植入装置的制作方法

植入装置
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年2月8日提交的美国申请序列第62/803,108号的优先权。在先申请的公开被认为是本技术的公开的一部分并且其全文以参见的方式纳入本技术中。


背景技术：
1.技术领域
3.本文涉及一种用于细胞治疗的植入装置以及嵌入人类纤维蛋白或其它聚合物支架之上或之中的其它治疗材料。例如，本文涉及用于将在纤维蛋白支架上生长的诱导多能干细胞
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视网膜色素上皮(ipsc
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rpe)单层递送到眼睛的视网膜下空间中的方法和装置。
4.2.背景信息
5.黄斑变性代表通常由视网膜色素上皮(rpe)功能障碍引起的一类疾病。由于rpe功能中涉及的蛋白质突变，会发生遗传性黄斑变性，包括卵黄样变(bestrophinopathies)。虽然遗传性黄斑变性很少见，但年龄相关的黄斑变性(amd)是第一世界中失明的主要原因。据估计，到2050年，amd将在美国占5百万例。
6.30年来，作为黄斑变性的治疗方法的rpe置换疗法一直是研究的主题。然而，用于移植的rpe的遗体和胎儿资源是有限的。多份报告显示，多能(ps)干细胞，即胚胎干细胞(esc)和诱导多能干细胞(ipsc)两者都分化为rpe系(sonoda等人，nat.protoc.(自然协议)，4:662
‑
673(2009)；johnson等人，ophthalmol.vis.sci.(眼科和视觉科学)，56:4619(2015)；brandl等人，neuromolecular med.(神经分子医学)，16:551
‑
564(2014)；idelson等人，cell stem cell.(干细胞)，5:396
‑
408(2009)，carr等人，mol.vis.(分子视觉),15:283
‑
295(2009))。es
‑
rpe和ips
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rpe均已显示出正常的rpe功能，包括表型细胞标志物的表达、光感受体外段的吞噬作用和色素沉着(singh等人，ophthalmol.vis.sci.,54:6767
‑
6778(2013))。


技术实现要素：

7.本文涉及一种用于递送工程构造的植入装置。例如，本文涉及用于将纤维蛋白支架的ipsc
‑
rpe单层递送到眼睛的视网膜下空间中的方法和装置。
8.本文涉及rpe移植。尽管rpe移植在体外取得了成功，但在向临床应用的转化过程中遇到了许多困难。最早的试验试图将rpe单细胞悬液递送至干性amd患者的视网膜下间隙(peyman等人，ophthalmic surg.(眼科手术)，22:102
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108(1991)；和schwartz等人，the lancet.(柳叶刀)，379:713
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720(2012))。这些研究显示安全有效性，因为没有报告不良反应(schwartz等人，the lancet.(柳叶刀)，379:713
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720(2012)；schwartz等人，the lancet.，385:509
‑
516(2015)；以及schwartz等人，ophthalmol.vis.sci.(眼科和视觉科学)，57:orsfc1
‑
9(2016))。然而，移植的特点是rpe附连和存活率低。如预期的那样，在视力方面没有检测到重大改善(schwartz等人，the lancet.，385:509
‑
516(2015))。
9.作为上皮细胞，细胞与细胞的接触参与rpe的存活和功能。随后的试验集中在用于移植的rpe单层的生长上。最近的研究利用rpe的胶原凝胶培养和使用胶原酶在移植前将单层分离为单个单元(kamao等人，(干细胞报告)，2：205
‑
218(2014)；以及sun等人，stem cells(干细胞)，33:1543
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1553(2015))。用该模型移植无支承的rpe单层的动物研究表明，移植后附连细胞活力有所改善。然而，所表现出的关切问题是无法通过外科手术保持平坦、无皱褶的单层。因此，细胞附连被视为偏离目标，并具有结块表征。该策略的首次人体试验已经完成(mandai等人，n eng j med.(新英格兰医学杂志)，376:1038
‑
1046(2017))，并且临床试验正在进行中。
10.已经检验了两种rpe移植方法。这些是单细胞悬液和单层。将rpe的单细胞悬浮液注射到视网膜下空间的人体研究结果表明，细胞存活率低且植入很少(algvere pv等人(1997)graefes arch clin exp ophthalmol(格拉夫临床和实验眼科档案)235(3)：149
‑
158，schwartz sd,.invest ophthalmol vis sci(眼科研究与视力学)57(5)：orsfc1
‑
9以及schwartz sd，et al.(2015)lancet 385(9967):509
‑
516)。使用rpe单层的研究已显示具有出色的细胞存活率的优势，并且甚至在早期人类临床试验中也证明了一些功效。然而，注射自由漂浮的单层rpe导致细胞起球、结块和可能的倒置(mandai m等人(2017)n engl j med(新英格兰医学杂志)376(11)：1038
‑
1046)。用于克服这个问题的解决方案是将rpe作为平坦单层递送的支架。对此应用了不同的方法。对人类的第一项研究使用了由聚对二甲苯或pet形成的永久性聚合物支架(da cruz l等人(2018).nat biotechnol(自然生物技术)36(4)：328
‑
337以及kashani ah等人(2018)sci transl med(科学转化医学)10(435))。用于在这些材料上递送rpe的器械通常是改良的镊子设计，或者是改良的金属或硅插管，其具有直接机械压力或液压以使植入物运动出装置。
11.随着外科手术的进步和支架材料和支架尺寸的变化，需要新的器械。较厚的支架无法折叠，因此排除使用类似镊子的插入器器械。在其它器械中，外科医生需要经由拇指轮或柱塞直接施加机械力可能会在植入物的放置期间导致不安全的精度损失。最后，使用液压力递送植入物的器械可能无法在流体喷射和压力方面(重要的安全问题)进行调节，并且无法切实可行地以安全的方式用于递送更密集、更重的植入物。本文涉及用于在支架上的或嵌入支架中或支架上的其它细胞或分子材料上的rpe单层的植入装置。例如，本文涉及用于将纤维蛋白支架的ipsc
‑
rpe单层递送到眼睛的视网膜下空间中的方法和装置。
12.在一方面，本公开涉及一种用于植入植入物的装置。该装置包括具有致动器的手柄组件以及在手柄组件的远端处的末端组件，该末端组件构造成容纳植入物。致动器构造成从末端组件弹出植入物。
13.在一些实施例中，致动器是气动致动器。在一些实施例中，气动致动器与玻璃体切除单元兼容。在一些实施例中，手柄组件接纳末端组件。在一些实施例中，末端组件可移除地联接于手柄组件的远端。在一些实施例中，末端组件经由螺纹可移除地联接于手柄组件的远端。在一些实施例中，末端组件是一次性的。在一些实施例中，末端组件预加载有植入物。在一些实施例中，末端组件包括构造成联接于手柄组件的末端毂部。在一些实施例中，末端毂部包括弹簧加载销。在一些实施例中，弹簧加载销与致动器连通，其中，弹簧加载销构造成在弹簧加载销致动时从末端组件弹出植入物。在一些实施例中，末端组件还包括末端壳体以及在末端毂部与末端壳体之间延伸的管。在一些实施例中，管容纳有在末端毂部
与末端壳体之间延伸的导丝。在一些实施例中，末端壳体包括联接于导丝的柱塞，其中，柱塞与致动器连通，其中，柱塞构造成在柱塞致动时从末端壳体弹出植入物。
14.在一些实施例中，管容纳有在毂部与末端壳体之间延伸的推杆。在一些实施例中，推杆具有大致扁平的椭圆形横截面。在一些实施例中，末端壳体是透明的。在一些实施例中，管是不锈钢。在一些实施例中，管限定有曲率半径。在一些实施例中，曲率半径为约3mm至约60mm。在一些实施例中，该管还包括密封件，其中，该密封件构造成阻止眼液进入末端毂部。在一些实施例中，植入物是药物递送植入物。在一些实施例中，植入物是基因治疗递送植入物。在一些实施例中，植入物是基于细胞的植入物。在一些实施例中，植入物是生物组织。在一些实施例中，植入物包括基质或支架，该基质或支架包括天然材料。在一些实施例中，植入物包括基质或支架，该基质或支架包括合成材料。在一些实施例中，植入物包括基质或支架，该基质或支架包括混合材料。在一些实施例中，植入物是rpe/纤维蛋白水凝胶植入物。
15.在一些实施例中，装置还包括装置保持件。装置保持件包括：半开口环，该半开口环包括从装置保持件的背表面延伸的第一径向臂和第二径向臂；限定有引导通道的第一侧壁和第二侧壁，该第一侧壁和第二侧壁从背表面延伸；以及一体地连接于背表面的第一保持件臂和第二保持件臂，该第一保持件臂和第二保持件臂限定有开口。开口和引导通道构造成接纳末端组件。
16.在另一方面，本公开涉及一种用于植入植入物的末端组件。末端组件包括具有致动器的毂部、构造成容纳植入物的末端壳体、以及在毂部与末端壳体之间延伸的管。致动器构造成从末端壳体弹出植入物。
17.在一些实施例中，致动器是弹簧加载销。在一些实施例中，弹簧加载销与气动致动器连通，其中，弹簧加载销构造成在弹簧加载销的致动时从末端壳体弹出植入物。在一些实施例中，管容纳在毂部的致动器与末端壳体之间延伸的导丝。在一些实施例中，末端壳体包括联接于导丝的柱塞，其中，柱塞与致动器连通，其中，柱塞构造成在柱塞致动时从末端壳体弹出植入物。在一些实施例中，末端壳体是透明的。在一些实施例中，管是不锈钢。
18.在一些实施例中，管限定有曲率半径。在一些实施例中，曲率半径为约3mm至约60mm。在一些实施例中，该管包括密封件，其中，该密封件构造成阻止眼液进入末端毂部。在一些实施例中，致动器是气动致动器。在一些实施例中，气动致动器与玻璃体切除单元兼容。在一些实施例中，末端毂部构造成可移除地联接于手柄组件。在一些实施例中，末端毂部包括螺纹以将末端毂部可移除地联接至手柄组件。在一些实施例中，末端组件是一次性的。在一些实施例中，末端组件预加载有植入物。在一些实施例中，植入物是药物递送植入物。在一些实施例中，植入物是基因治疗递送植入物。在一些实施例中，植入物是基于细胞的植入物。在一些实施例中，植入物是生物组织。在一些实施例中，植入物包括基质或支架，该基质或支架包括天然材料。在一些实施例中，植入物包括基质或支架，该基质或支架包括合成材料。在一些实施例中，植入物包括基质或支架，该基质或支架包括混合材料。在一些实施例中，植入物是rpe/纤维蛋白水凝胶植入物。
19.可实施本文件中描述的主题的特定实施例，以实现一个或多个以下优势。首先，本文描述的植入装置能够用一只手操作并经由脚踏开关提供致动。这种构造是有利的，因为不需要植入装置上的运动来引起致动。因此，由于在弹出期间没有发生手或手指运动至植
入装置，因此减少了植入错误。其次，植入装置的管的曲率与眼睛基本上相似，使得植入可以在正确的位置进行而不对巩膜施加压力。第三，致动器的流体隔室不与来自眼睛的流体接触。因此，手柄组件可以重复使用而降低了污染和不利影响的风险。此外，末端组件可以是一次性的。第四，末端组件可以预加载植入物，从而减少整个程序的时间。这减少了加载期间的操作错误和对植入物的潜在损坏。第五，末端组件的末端可以是透明的，使得可以确定植入物的极性并且能够以正确的极性定向来植入植入物，从而降低与不正确植入相关联的风险。它还允许在植入前筛选损坏的植入物。
20.如本文所用，术语“约”的使用是指接近所述量约10％、5％或1％的量，包括其中的增量。例如，“约”可以表示包括特定值和从低于该特定值的10％到高于该特定值的10％的范围的范围。
21.如本文所用，术语“管”的使用是指中空细长圆柱形结构。根据本文提供的一些实施例，如本文所用，术语“管”还可指具有大致扁平的椭圆形横截面的中空细长轴(例如，“递送轴”)。
22.除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同。尽管与本文所描述的类似或等同的方法和材料可用于实践本发明，但本文中描述的是合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用其全文纳入本文。若有抵触，以包括定义的本说明书为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
23.附图和以下说明进一步详细说明了本发明的一种或多种实施方式。本发明的其它特征、目的和优势将通过说明书、附图以及权利要求书得以清楚展现。
附图说明
24.图1是根据本文提供的一些实施例的用于将rpe单层/纤维蛋白植入物植入眼中的第一植入装置的示意图。
25.图2是根据本文提供的一些实施例的用于将rpe单层/纤维蛋白植入物植入眼中的第二植入装置的示意图。
26.图3是根据本文提供的一些实施例的图2的第二植入装置的剖视图。
27.图4是根据本文提供的一些实施例的图2的第二植入装置的第二剖视图。
28.图5是根据本文提供的一些实施例的图2的第二植入装置的末端组件的剖视图。
29.图6是根据本文提供的一些实施例的图5的末端组件的立体图。
30.图7是根据本文提供的一些实施例的图5的末端组件的末端的立体图。
31.图8是根据本文提供的一些实施例的图5的末端组件的末端的剖视图。
32.图9a是根据本文提供的一些实施例的附连于示例性植入装置的远侧部分的示例性插塞的立体图。
33.图9b是根据本文提供的一些实施例的图9a的示例性插塞的放大图。
34.图10a是根据本文提供的一些实施例的附连于示例性植入装置的远侧部分的另一种示例性插塞的立体图。
35.图10b是根据本文提供的一些实施例的图10a的示例性插塞的放大图。
36.图11a是根据本文提供的一些实施例的第三植入装置的立体图。
37.图11b是根据本文提供的一些实施例的图11a的第三植入装置的包含植入物的远侧部分的放大图。
38.图12a是根据本文提供的一些实施例的图11a的第三植入装置的分解图。
39.图12b是根据本文提供的一些实施例的递送轴的剖视图。
40.图13是根据本文提供的一些实施例的本文公开的任一植入装置的末端的远端的侧视图。
41.图14a是根据本文提供的一些实施例的示例性植入装置保持件的立体图。
42.图14b是根据本文提供的一些实施例的图14a的示例性一次性末端保持件的正视图。
43.图15a示出了根据本文提供的一些实施例的在图14a和14b的植入装置保持件内对接的图11a的第三植入装置。
44.图15b示出了根据本文提供的一些实施例的在图14a和14b的植入装置保持件内对接并且加载在容器内的图11a的第三植入装置。
45.图16是示出在离体猪眼中使用本公开的植入装置维持眼内压(iop)的数据的图。猪眼内的iop设置为30毫米汞柱(mmhg)。数据报告为平均值
±
标准偏差(n＝10)。“无插塞”表示没有附连的插塞的示例性植入装置。p1、p2、p3、t1、t2和t3是植入装置的各种示例原型。p1具有1.41毫米(mm)
×
2.59mm的外部尺寸；p2具有1.38mm
×
2.52mm的外部尺寸；p3具有1.44mm
×
2.57mm的外部尺寸；t1具有1.65mm
×
2.92mm的外部尺寸；t2具有1.37mm
×
2.52mm的外部尺寸；t3具有1.30mm
×
2.59mm的外部尺寸。
46.在整篇申请文件中，相似的附图标记代表对应的部分。
具体实施方式
47.本文描述了基于干细胞的植入装置。例如，本文涉及用于将纤维蛋白支架上的ipsc
‑
rpe细胞递送到眼睛的视网膜下空间中的方法和装置。
48.黄斑变性疾病代表多种疾病和病因，但通常源于视网膜色素上皮(rpe)功能障碍。由于rpe功能中涉及的蛋白质突变，会发生遗传性黄斑变性，包括卵黄样变。卵黄样变(例如，贝斯特氏病(best’s disease))由贝斯特1(best1)基因的突变引起，导致rpe功能障碍，最终导致光感受体死亡。
49.虽然遗传性黄斑变性很少见，但年龄相关的黄斑变性(amd)是第一世界的失明的主要原因。据估计，在2050年在美国将计有500万例。amd是直接影响rpe功能的更复杂的免疫和血管功能疾病。
50.作为黄斑变性的治疗方法的rpe置换疗法一直是近代历史上的热门焦点。干细胞技术的现代进步使胚胎干细胞(esc)和诱导多能干细胞(ipsc)成为有吸引力的移植候选。
51.下面描述的实施例包括植入装置，其特征在于设计成将基于细胞的植入物放置在眼睛内的致动器加载的手柄和末端组件。在一些实施例中，本文描述的植入装置的明显优点是它们能够用一只手操作(例如，经由脚踏开关提供致动)。这种构造是有利的，因为不需要植入装置上的运动来引起致动。因此，由于在弹出期间没有发生对植入装置的手或手指运动，因此减少了植入错误。在一些实施例中，本文描述的植入装置的附加优点是植入装置的管的曲率基本上类似于眼睛的曲率，使得植入可以在正确的位置进行而不对巩膜施加压
力。在一些实施例中，本文描述的植入装置的又一个优点是致动器的流体隔室不与来自眼睛的流体接触。因此，手柄组件可以重复使用而降低了污染和不利影响的风险。此外，末端组件可以是一次性的。在一些实施例中，本文描述的植入装置的另一个优点是末端组件可以预先加载有植入物，从而减少手术的总时间。这减少了加载期间的操作错误和对植入物的潜在损坏。在一些实施例中，本文描述的植入装置的附加优点是末端组件的末端可以由透明材料构成，使得可以确定植入物的极性并且能够以正确的极性定向来植入植入物，从而降低与不正确植入相关联的风险。末端组件的透明末端还可以允许在植入之前筛选出损坏的植入物。
52.总体地参照附图，装置可以用于将植入物放置在眼睛内。在一些情况下，植入物可以包括基于细胞的植入物。例如，该装置可以用于将视网膜色素上皮(rpe)单层置于眼睛的视网膜下空间内。rpe单层可以用可降解的支架支承。在其它示例中，植入物可以是无细胞植入物。
53.纤维蛋白水凝胶可以用作rpe移植的临时基质。纤维蛋白水凝胶可以是用于rpe的基底支承基材或顶部并置的基材。在一些情况下，rpe可以夹在两个纤维蛋白水凝胶之间：一个基底支承基材和一个顶部并置的基材。
54.本文提供的rpe单层/纤维蛋白植入物可以将rpe保持为平坦的、无皱褶的单层。在一些情况下，纤维蛋白构造可以在移植期间提供机械支承和保护，并且可以确保植入正确的rpe极性。在一些情况下，本文提供的rpe单层/纤维蛋白植入物可以减少潜在的慢性炎症，可以减少rpe/布鲁赫膜(bruch’s membrane)附着的障碍，并且可以保持脉络膜的扩散渗透性。
55.本文提供的纤维蛋白水凝胶可以用手术工具容易地操纵以精确定向和定位。在一些情况下，本文提供的纤维蛋白水凝胶可以是柔韧的，同时保持其原始形状和表面特性。在一些情况下，贴壁细胞不从本文提供的纤维蛋白水凝胶的表面脱离。
56.在一些情况下，本文提供的rpe/纤维蛋白水凝胶植入物可以在胶原凝胶上生产。在这种情况下，可以使用胶原酶(例如，约200u/ml至约1500u/ml的胶原酶)来收集rpe/纤维蛋白水凝胶植入物。胶原酶不干扰细胞间相互作用，并允许rpe单层从胶原凝胶上分离。在胶原酶处理后，rpe单层也仍然粘附于纤维蛋白水凝胶。在一些情况下，作为胶原酶的附加或作为胶原酶的替代，还可使用分散酶(例如，约0.5u/ml至约10u/ml的分散酶)。
57.本文提供的rpe/纤维蛋白水凝胶植入物可以用于治疗眼病，例如高度近视、血管样条纹和黄斑变性。归类为黄斑变性并且可以如本文所述治疗的一些疾病包括但不限于年龄相关的黄斑变性(amd)、中央地图样萎缩(central geographic atrophy)、卵黄样变、莱伯氏病先天性黑内障(leber’s congenital amaurosis)、脉络膜血症(choroideremia)、回旋形萎缩(gyrate atrophy)、索斯比氏黄斑营养不良(sorsby’s macular dystrophy)、线粒体遗传性糖尿病和耳聋(midd)、氯喹相关视网膜病变(chloroquine
‑
associated retinopathy)、莱文特氏症(malattia leventinese)、北卡罗来纳营养不良(north carolina dystrophy)、高鸟氨酸血症(hyperornithinemia)、中央浆液性脉络膜病变(central serous chorioretinopathy)、成年性黄斑中心凹营养不良症(adult
‑
onset foveomacular dystrophy)和斯塔加特病(stargardt’s disease)。
58.例如，哺乳动物(例如人类)可以准备进行眼科手术，并产生视网膜下脱离以暴露
受损的rpe区域。此时，可以使用植入装置将rpe/纤维蛋白水凝胶植入物递送到感兴趣的区域上。在一些情况下，可以使用插管来得到进入眼睛的通路。在一些情况下，可使用气相气泡将rpe/纤维蛋白水凝胶植入物推入到位。
59.用于将本文提供的rpe单层/纤维蛋白植入物植入眼中的植入装置可以是具有弹出机械控制部的柱塞式装置。在一些情况下，植入装置可以设计成提供各种尺寸的rpe单层/纤维蛋白植入物，并能够使用夹具式末端快速插入多个植入物。在一些情况下，本文提供的植入装置可具有液体贮存部以维持细胞和水凝胶的水合作用。在一些情况下，本文提供的植入装置可设计成用于单手操作和使用。
60.参照图1，用于将rpe单层/纤维蛋白植入物植入眼睛中的第一植入装置10可包括手柄部分12、基于压力的致动器14、管16和塑料末端18。
61.基于压力的致动器14可由液体气动驱动，其中由注射器施加压力。在一些情况下，可以使用注射泵或粘性流体注射系统(例如玻璃体切除系统)。
62.塑料末端18可包括柱塞并容纳rpe单层/纤维蛋白植入物。在一些情况下，塑料末端18可以是透明的。在一些情况下，塑料末端18可具有容纳尺寸为约1.5mm乘以约5mm乘以约0.2mm的植入物的几何形状。在一些情况下，塑料末端18仅需要用于植入植入物的小的巩膜切口。
63.在一些情况下，管16可以是金属管。管16可包括附连于塑料末端18的柱塞的导丝，使得压力从基于压力的致动器14传递至柱塞并导致植入物离开塑料末端18。在一些情况下，管16可以匹配与塑料末端18相同的宽度和高度尺寸。
64.参照图2
‑
4，用于将rpe单层/纤维蛋白植入物植入眼睛中的第二植入装置100可包括手柄组件110和末端组件150。手柄组件110可以限定有沿着手柄组件110的纵向轴线延伸的内腔112。在一些情况下，手柄组件110可以包括螺纹部分114。螺纹部分114可以沿着手柄组件110的远侧部分限定。在一些情况下，螺纹部分114被限定在内腔112中。在一些情况下，手柄组件110可以接纳末端组件150的一部分。在一些情况下，手柄组件110可以经由螺纹部分114与末端组件150联接。
65.手柄组件110可以包括内腔112内的气动致动器120。气动致动器120可以包括气动流体入口鲁尔接头122。在一些情况下，气动致动器120可以包括致动器活塞124。在一些情况下，气动致动器120能够使用流体压力来致动植入装置100并部署植入物。在一些情况下，气动致动器120可以与玻璃体切除单元兼容，以使外科医生使用用于免提致动的玻璃体切除单元的脚踏开关机构来部署植入物。在一些情况下，来自气动致动器120的液体不与末端组件150接触。在一些情况下，末端组件110可以重复使用。
66.在一些情况下，当处于未致动状态时，在致动器活塞124与末端组件150之间限定出间隙126。在一些情况下，间隙126可以是植入装置100的安全特征。例如，通过确保致动器活塞124在施加气压之前不与末端组件150接触，间隙126可确保在将末端组件150附连至手柄组件110时植入物不从末端组件150排出。因此，间隙126可以协助防止植入物过早弹出。
67.参照图5
‑
8，植入装置100的末端组件150可以包括毂部152、管160和末端170。毂部152可以容纳销154和弹簧156。在一些情况下，毂部152可以包括螺纹158。在一些情况下，毂部152可以是塑料的。在一些情况下，毂部152可以是透明的、透晰的、不透明的或实心的。
68.在一些情况下，末端组件150可以在末端170中预加载有植入物。在一些情况下，当
末端组件150预加载有植入物时，末端组件150和/或末端170可以装运在一个包含液体的容器中，以保持植入物细胞的活力并保护其不受损害。在一些情况下，液体可以是培养基。在一些情况下，末端组件150可以是一次性的。
69.销154可以由致动器活塞124致动。在一些情况下，致动器活塞124与销154接触以提供致动。弹簧156可以提供对销154的致动的阻力。在一些情况下，弹簧156的阻力协助确保在弹出植入物之前施加足够的压力。在一些情况下，一旦不再施加压力，弹簧156可以使销154运动回到中间位置。
70.螺纹158可以位于毂部152的外表面上。在一些情况下，螺纹158可以允许末端组件150联接于手柄组件110。在一些情况下，螺纹158可以与螺纹114互补。
71.在一些情况下，管160是金属的。例如，管160可以是不锈钢的。管160可以将导丝162从毂部52通至末端170。导丝162可以联接于销154的远端，使得销154的致动引起导丝162的致动。在一些情况下，管160可以具有曲率半径r。在一些情况下，曲率半径r为约3mm至约60mm。在一些情况下，曲率半径r可以基本上类似于眼睛的曲率半径，使得当植入植入物时，末端170可以平行于后洗眼杯的内表面运动。在一些情况下，曲率半径r可以协助实现正确的用于植入的位置，而不拉伤巩膜、脉络膜或视网膜或接触视网膜内表面。在一些情况下，管160可以包括密封件。在一些情况下，密封件可以协助防止眼液进入毂部152和/或手柄组件110。在一些情况下，密封件可以协助维持用于致动的流体与眼液之间的分离。在一些情况下，密封件可以防止压力相关的流体流入末端170并允许植入物从末端170出来。
72.末端170可以包括末端壳体172和柱塞176。末端壳体172可以限定有内部空间174。内部空间174可以接纳植入物。在一些情况下，植入物是rpe/纤维蛋白水凝胶。在一些情况下，植入物可以具有约1.0mm乘以约6.0mm乘以约0.05mm至约6.0mm乘以6.0mm乘以0.4mm的尺寸。在一些情况下，末端壳体172是透明的、透晰的或部分透晰的，使得可以看到内部空间174。在一些情况下，植入物具有极性。在一些情况下，在植入期间极性需要正确。在一些情况下，植入物顶部和底部之间的极性不同。在一些情况下，植入物的尺寸可以专用于末端壳体172的尺寸，使得末端壳体172的不同尺寸用于不同的植入物。
73.末端壳体172具有末端壳体长度lh。在一些情况下，末端壳体长度lh是末端壳体172的矩形部分的长度。在一些情况下，末端壳体长度lh可以为约5mm至约15mm。末端壳体172具有横穿过内部空间174的末端壳体植入物长度li。在一些情况下，末端壳体植入物长度li是末端壳体172的可以容纳植入物的矩形部分的长度。在一些情况下，末端壳体植入物长度li可以为约5mm至约8mm。如图8所示，末端壳体172具有末端壳体外宽度wo。在一些情况下，末端壳体外宽度wo是末端壳体172的矩形部分的宽度。在一些情况下，末端壳体外宽度wo可以为约0.5mm至约6.2mm。在一些情况下，末端壳体外宽度wo可以为约1.6mm至约2.9mm。末端壳体172具有末端壳体外高度ho。在一些情况下，末端壳体外高度ho是末端壳体172的矩形部分的高度。在一些情况下，末端壳体外高度ho可以为约0.05mm至约2mm。在一些情况下，末端壳体外高度ho可以为约0.3mm至约1.3mm。
74.末端壳体172具有末端壳体内宽度wi。在一些情况下，末端壳体内宽度wi是末端壳体172的矩形部分的内部空间174的宽度。在一些情况下，末端壳体内宽度wi可以为约0.5mm至约1.8mm。末端壳体172具有末端壳体内高度hi。在一些情况下，末端壳体内高度hi是末端壳体172的矩形部分的内部空间174的高度。在一些情况下，末端壳体内高度hi可以为约
0.1mm至约0.7mm。
75.在一些情况下，柱塞176可以是塑料的。柱塞176可以致动以弹出植入物。在一些情况下，柱塞176限定有孔178。在一些情况下，孔178附连于导丝162，使得导丝162的致动引起柱塞176的致动。在一些情况下，柱塞176可以是不锈钢弯丝。在一些情况下，柱塞176可以是导丝162的延伸部。在一些情况下，导丝可以是变成柱塞176的平坦塑料条。
76.当手柄组件110被致动(例如，经由气动致动器120)时，致动器活塞124向前运动并推到销154上，从而压缩弹簧156。随着销154运动，导丝162向前运动，将柱塞176向前推动，使得植入物从末端组件150中弹出。在一些情况下，一旦气压被消除，弹簧156就导致销154、导丝162和柱塞176返回到中间位置。
77.简要地参照图9a、9b、10a和10b，本公开的任何植入装置可以包括插塞。图9a、9b、10a和10b中呈现的两种不同的塞子设计可以帮助维持经历如本文所述的眼部植入程序的个体的正常或足够的眼内压(iop)。例如，通过插塞在眼部植入手术期间(例如，在巩膜切开术期间)进行的巩膜切口的宽度和管(例如，管160)的宽度的势差，本公开的塞子可以帮助维持适当的iop。在一些情况下，插塞可以是卡扣式附连件，其与本公开的植入装置的管对接。图9a、9b、10a和10b中呈现的两种不同的插塞设计可以构造成沿着管滑动，使得插塞可以调节地附连于管(例如，在用户将力施加到塞子上以使其沿着管滑动时)，并保持在位(例如，当插塞未被触动时)，同时仍然允许植入装置的末端(例如，末端170)在视网膜切开术期间正确排列。
78.图9a和9b示出了包括第一插塞180的示例性植入装置的远侧部分。本文公开的任何植入装置可以包括第一插塞180。在一些情况下，第一插塞180附连(例如，可逆附连或永久附连)于植入装置。在一些情况下，第一插塞180一体地安装于植入装置。在一些情况下，第一插塞180可以用聚合物细丝(例如，聚乳酸(pla)细丝)三维(3d)打印而成。然而，在其它情况下，第一插塞180可以通过本领域技术人员已知的其它方法制造。一旦被3d打印，第一插塞180的边缘可以被磨滑或抛光(例如，用诸如手术刀之类的锋利的物体)以产生平滑的表面和/或边缘。第一插塞180可以具有限定出狭槽182的矩形形状，狭槽182构造成接纳管184。在一些情况下，狭槽182的宽度远大于管(例如，管184)的外宽度，使得它在第一插塞180与管(例如，管184)之间提供卡扣配合接合。在一些情况下，插塞180包括管184可以从中穿过的通道。
79.图10a和10b示出了包括第二插塞186的示例性植入装置的远侧部分。本文公开的任何植入装置可以包括第二插塞186。在一些情况下，第二插塞186附连(例如，可逆附连或永久附连)于植入装置。在一些情况下，第二插塞186一体地安装于植入装置。在一些情况下，第二插塞186卡合到管184上。第二插塞186可以具有一体地附连于板192的主体190。在一些情况下，主体190具有渐缩形状，如图10b所示。在一些情况下，板192是具有第一表面194a和底表面194b的矩形板。在一些情况下，底表面194b可以在植入手术程序期间接触患者的眼表面。第二插塞192可以限定出通道188，该通道从板192的顶表面194a延伸穿过主体190的远端196。通道188可以构造成接纳管184。在一些情况下，通道188的直径比管(例如管184)的外径足够地宽，使得它能够使第二插塞186沿着管滑动(例如，当用户将力施加到插塞上以使其沿着管滑动时)并保持在位(例如，当插塞保持未触碰时)。
80.在一些情况下，第二插塞186可以经由3d打印产生“负”模具来制造。然而，在其它
情况下，“负”模具可以通过本领域技术人员已知的其它方法制造。用于3d打印“负”模具的示例材料包括但不限于pla、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲醛(pom)和环氧树脂。在一些情况下，第二插塞186由聚二甲基硅氧烷(pdms)组成。在一些情况下，为了制造由有机硅弹性体(例如，pdms)组成的第二插塞186，根据制造商的方案制备有机硅弹性体并在真空下脱气约30分钟。可以在3d打印的“负”模具内喷涂机硅脱模剂。接下来，“负”模具可以随后填充有机硅弹性体。一旦模具被填充，就可以穿过模具的中心插入23号针来创建通道188。接下来，第二插塞186(即在该阶段用硅树脂弹性体填充的模具)可以在约100℃下固化约2小时。一旦被冷却下来，第二插塞186就可以从模具中取出，并可以在主体190的一侧纵向切开缝隙，以使用户能够将第二插塞186可逆地附连至管。
81.一种植入装置在结构和功能上可以在几个方面与上面讨论的第一植入装置10和第二植入装置100基本上相似，但例如可以包括替代的递送机构，而不是管16和160以及导丝162。图11a和11b示出了第三植入装置200，该第三植入装置包括位于该装置的平坦末端204内的植入物202。第三植入装置200包括递送轴206，该递送轴具有平滑、无缝的宽度，其可以帮助在手术期间维持眼压并减少与眼压波动相关联的并发症。在一些情况下，植入物202可以具有约5毫米(mm)的长度lim。在一些情况下，植入物202可以具有范围从约1mm至约10mm的长度lim。在一些情况下，植入物202可以具有约1.5mm的宽度wim。在一些情况下，植入物202可以具有范围从约0.5mm至约6mm的宽度wim。在一些情况下，植入物202可以具有约0.2mm的厚度tim。在一些情况下，植入物202可以具有范围从约0.001mm至约1mm的厚度tim。
82.参照图12a，第三植入装置200包括递送轴206。在一些情况下，递送轴206经由挤出方法制造。在一些情况下，递送轴206经由注射模制或微模制制造。然而，在其它情况下，递送轴206可以通过本领域技术人员已知的其它方法制造。第三植入装置200还包括毂部208、销210、帽212、推杆214和弹簧216。在一些情况下，毂部208、销210和弹簧216在构造和功能上分别与上面讨论的毂部152、销154和弹簧156基本上相似。在该实施例中，递送轴206可以由尼龙材料构成。在一些情况下，递送轴206提供渐进的机械刚度和光学透明的空腔以使植入物可视化。类似于先前描述的实施例，销210、帽212和弹簧216是使植入物从植入装置的末端组件弹出的柱塞机构的部件。在该实施例中，推杆214是具有与递送轴206的曲率相匹配的曲率的平坦杆。递送轴206是中空轴，其具有大致扁平的椭圆形横截面并且成形为使得它构造成接纳推杆214。换言之，由递送轴206的内壁形成的空腔限定出足够大的容积以在其中容纳推杆214。递送轴206可以从毂部208延伸。在一些情况下，递送轴206可以是中空圆柱形轴。推杆214是具有大致扁平的椭圆形横截面的实心杆。在其它情况下，推杆214可以是圆柱形杆。推杆214可以从毂部208延伸至递送轴226的末端226。在一些情况下，推杆214可以从毂部208延伸至末端壳体172。
83.在一些情况下，推杆214由不锈钢材料构成。推杆的远侧末端部分218可以涂覆有疏水材料(例如，聚四氟乙烯(ptfe)、聚甲醛(pom))，以便一旦放置在患者的受压眼睛中就形成水密密封并防止递送轴206内的回流。此外，推杆214的远侧末端部分218可以涂覆有疏水材料，以防止植入物与推杆214的其余部分接触。
84.当第三植入装置200被致动(例如，经由气动致动器120)时，致动器活塞向前运动并在销210上推动，从而压缩弹簧216。随着销210运动，推杆214向前运动，将植入物向前推动，从而使植入物从平坦末端204弹出。在一些情况下，一旦气压被消除，弹簧216就导致销
210和推杆214返回到中间位置。
85.如图12b所示，递送轴206具有外宽度wo2。在一些情况下，递送轴的外宽度wo2可以是约2.5mm。在一些情况下，递送轴的外宽度wo2可以是约1.0mm至约7.0mm。递送轴206具有外高度ho2。在一些情况下，递送轴的外高度ho2可以是约1.5mm。在一些情况下，递送轴的外高度ho2可以是约0.1mm至约2.5mm。
86.递送轴206具有递送轴内宽度wi2。在一些情况下，递送轴内宽度wi2可以是约1.6mm。在一些情况下，递送轴内宽度wi2可以是约0.5mm至约6.1mm。递送轴206具有递送轴内高度hi2。在一些情况下，递送轴内高度hi2可以是约0.4mm。在一些情况下，递送轴内高度hi2可以是约0.005mm至约1.5mm。递送轴内宽度wi2和内高度hi2限定出空腔220。在一些情况下，空腔220构造成接纳推杆214。
87.图12a示出了递送轴206的曲率r2。类似于先前描述的实施例，递送轴206的曲率半径可以帮助在视网膜切开术期间对准植入物以正确插入。在一些情况下，递送轴206的曲率r2的半径可以在从约20mm至约50mm的范围内。
88.参照图13，本公开的植入装置可以具有斜端222。递送轴206的末端226可以具有斜端222。斜端222可以帮助引导植入装置的手术放置。相对于y轴(并且相对于空腔220)形成的斜角224在图13中示出。在一些情况下，斜角224可以是约 20
°
。在一些情况下，斜角224可以是约
‑
40
°
到约0
°
到约 40
°
。
89.在一些实施例中，植入物可以预先包装在一次性末端或递送轴内。图14a和14b示出了设计成保持包括植入物的一次性末端或递送轴的保持件228。图15a示出了由保持件228固定的第三植入装置200。图15b示出了在存储容器240内的由保持件228固定的第三植入装置200。
90.在一些情况下，植入物需要具有足够体积的细胞培养基，以必要地维持配置在植入物上和/或内的细胞的活力和/或增加植入物的保质期。在一些情况下，足够的细胞培养基体积在约1毫升(ml)至约50ml的范围内。在一些情况下，植入装置的末端和/或管或递送轴存储在存储容器中。在一些情况下，存储容器是符合良好生产规范(gmp)的容器。在一些实施例中，存储容器保持与植入物的生物相容性以及与自动处理系统的兼容性。在一些情况下，存储容器是离心管。在一些情况下，存储容器是50ml离心管。在一些情况下，存储容器是光学透明的、生物相容的，并且可以很容易地与自动处理系统兼容。
91.保持件228可以经由3d打印方法、注射模制或技术人员已知的其它方法制造。如图14a所示，保持件228包括背表面242、支承环230、引导通道232和开口234。支承环230可以是分别包括第一径向臂236a和第二径向臂236b的半开口环。第一径向臂236a和第二径向臂236b可以从保持件228的背表面242延伸。支承环230可以设计成具有一定范围的柔韧性，使得当力施加到第一径向臂236a和第二径向臂236b的外表面上时(例如，当用户朝向引导通道232径向向内挤压第一径向臂236a和第二径向臂236b中的一个或两个时)第一径向臂236a和第二径向臂236b可径向向内挠曲。在一些情况下，支承环230的外径可以略大于存储容器236(例如，50ml离心管)的直径。因此，在一些情况下，需要压缩以将保持件228放置在存储容器236内，从而产生更紧密的保持并减少滑动的可能性。在一些情况下，第一径向臂236a和第二径向臂236b可以向内挠曲以将保持件228放置在存储容器236内。
92.参照图14a，保持件228可以包括限定出引导通道232的第一侧壁244a和第二侧壁
244b。第一侧壁244a和第二侧壁244b可以从背表面242延伸。引导通道232可以支承递送轴206，其一体地连接于第三植入装置200的末端226，以便防止其旋转和/或运动。
93.保持件228可以包括第一保持件臂238a和第二保持件臂238b，它们可以一体地连接于背表面242。第一保持件臂238a和第二保持件臂238b限定出开口234。开口234可以构造成接纳植入装置的毂部。开口234可以设计成具有一定范围的柔韧性，使得例如当力施加到第一保持件臂238a和第二保持件臂238b的内表面上时，第一保持件臂238a和第二保持件臂238b可分别径向向外挠曲。在一些情况下，植入装置300可以卡入开口234中(例如，通过将植入装置300插入第一保持件臂238a与第二保持件臂238b之间)。在一些情况下，第一保持件臂238a和第二保持件臂238b支承植入装置300及其容积内容物的重量。在一些情况下，一旦卡入，第一保持件臂238a和第二保持件臂238b就防止末端运动。在一些情况下，植入装置300可以卡入开口234中，使得可从上方达到毂部208上的螺纹。该张力可以足以允许将手柄110拧入毂部208中而无需接触植入装置300或从存储容器240内部移除保持件228。
94.在使用时，植入装置200的毂部208可以通过将毂部208挤压在第一保持件臂238a与第二保持件臂238b之间并挤压到开口234中而卡到保持件228中。接下来，递送轴206和末端226可以放置在引导通道232内。最后，通过挤压第一径向臂236a和第二径向臂236b以暂时减小支承环230的直径而使得该暂时直径略小于存储容器240的直径，可以将支承植入装置200的保持件228放置在存储容器240内。在释放第一径向臂236a和第二径向臂236b时，支承环230的直径恢复到其正常尺寸(即，略大于存储容器240的直径)并且保持件228在存储容器240中保持就位。保持器228可以与本文公开的任何植入装置一起使用。
95.在一些情况下，用户执行上述步骤。在一些情况下，将对末端进行预先消毒，加载植入物，然后放入存储容器中，而无需接触一次性末端的任何部分。在一些实施例中，这种预消毒系统与gmp无菌技术兼容。例如，保持件可以对接于加载托盘，该加载托盘允许对植入物的免提加载。在一些情况下，可以根据需要用镊子保持保持件或使保持件运动。在一些情况下，可以将保持件放置到加载托盘上，使得递送轴与加载通道对齐。加载通道的尺寸可以与递送轴的宽度对准。递送轴的边缘可以与凸起的壁架对准，其中壁架的高度可以与递送轴壁厚相似。植入物可以预先放置在通道内的这个壁架中，并且可以用抹刀、镊子或其它工具无缝地滑动到或吸入递送轴中。
96.在一些示例中，本公开的植入装置可以用于将植入物(例如，组织植入物、组织移植物、医疗装置植入物、组织工程植入物、软组织、硬组织或任何组合)放置在眼睛、眼眶或身体其它部位的各种空间中。在一些示例中，植入物可以是药物递送植入物、基因治疗递送植入物、基于细胞的植入物、生物组织或其任何组合。
97.在一些示例中，本公开的植入装置可以用于将基于纤维蛋白水凝胶的植入物(例如，组织植入物)放置在眼睛、眼眶或身体其它部位的各种空间中。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将设计好的植入物(例如，组织植入物)放置在眼睛、眼眶或身体其它部位的各种空间中。在一些情况下，设计好的植入物(例如，组织植入物)可以包括天然材料、合成材料、混合材料(例如，一种或多种天然和/或合成材料的组合)或其任何组合。在一些实施例中，植入物(例如，组织植入物)可以是包括本文公开的任何植入物材料的支架。在一些实施例中，植入物(例如，组织植入物)可以是包括本文公开的任何植入物材料的基质。在一些情况下，天然材料可以包括但不限于藻酸盐、胶原蛋白、明胶、层粘连蛋白、纤维蛋白、
脱细胞基质、重组肽、合成肽、蛋白质或其任何组合。在一些情况下，合成材料可以包括但不限于聚乙二醇(peg)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸
‑
乙醇酸(plga)、聚己内酯(pcl)、聚二甲基硅氧烷(pdms)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚对二甲苯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯、聚四氟乙烯(ptfe)、聚甲醛(pom)或其任意组合。
98.在一些实施例中，植入物可以包括药剂。药剂的非限制性实例包括病毒、基因递送载体、纳米颗粒、微粒、治疗剂、细胞、外来体、细胞的一部分、生长因子、蛋白质、肽、药物制剂、防腐剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、麻醉剂、崩解剂、控释剂、抗真菌剂、抗雄激素剂或其任何组合。
99.在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将自体切除的组织放置在眼睛、眼眶或身体其它部位的各种空间中。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将rpe放置在视网膜下空间中。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将光感受体放置在视网膜下空间中。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于神经视网膜组织的放置。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将组织放置在玻璃体、视网膜下间隙、脉络膜上间隙、前房、巩膜管、前囊、角膜表面、结膜、腱下、眶周间隙或其任何组合中。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将细胞递送、细胞介导的营养因子递送、药物递送、基因治疗递送或其任何组合递送至玻璃体、视网膜下间隙、脉络膜上间隙、前房、巩膜管、前囊、角膜表面、结膜、腱下、眶周间隙或其任何组合。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将组织放置在皮下空间、膀胱或其它水合的软组织中。在一些情况下，本公开的植入装置可以用于将细胞递送、细胞介导的营养因子递送、药物递送、基因治疗递送或其任何组合递送至皮下空间、膀胱或其它水合的软组织。
100.示例
101.本发明在以下示例中进一步描述，这些示例不限制权利要求书中描述的本发明的范围。
102.示例1
–
用于具有基底纤维蛋白支承的视网膜色素上皮单层方案
103.将30mg/ml纤维蛋白原和100u/ml凝血酶的混合溶液涂镀以形成凝胶。例如，将约20
‑
80mg/ml纤维蛋白原与约10
‑
600u/ml凝血酶混合。对板进行回转以确保混合溶液的均匀分布。使用模具将凝胶压缩至所期望的厚度。例如，所需的厚度范围在大约50微米(μm)到1mm之间。将混合物铺在组织培养聚苯乙烯(tcps)上。替代地，该混合物也可以铺在聚碳酸酯和/或纤维素酯上。替代地，可以使用模具预先形成平坦的纤维蛋白凝胶片并将其安装到细胞培养插入物上。将混合物喷涂到tcps表面上。
104.在一些实施例中，凝胶表面可以用的1:5稀释液涂覆。在一些示例中，的稀释比可以在约1：1
‑
1：50之间的范围内。在一些示例中，凝胶表面可以用geltrex、laminin 521、laminin 511或其组合涂覆。在其它示例中，不需要涂覆凝胶表面。
105.细胞以约0.5
×
106个细胞/平方厘米(cm2)的浓度铺设。在一些实施例中，细胞可以在约0.1
×
106至约2.0
×
106个细胞/cm2的细胞浓度下进行铺设。
106.用含有约50个单位(u)/ml的抑肽酶的细胞培养液培养细胞约2周。在一些实施例中，细胞培养基可以包括浓度范围为约20至约150u/ml的抑肽酶。在一些示例中，细胞可以
培养约1周至约10周的时间段。
107.通过从支承件上剥离纤维蛋白来调用纤维蛋白
‑
rpe。在一些示例中，纤溶酶原被加载到基础纤维蛋白凝胶中。接下来，在纤溶酶原溶液中培育纤维蛋白
‑
rpe。纤溶酶原溶液的范围为约0.001
‑
40u/ml(例如，1
‑
40u/ml)。培育纤维蛋白
‑
rpe约2
‑
6小时。
108.在其它示例中，添加顶端凝胶以提供额外的支承。简而言之，约80μl的混合溶液包括约50mg/ml的纤维蛋白原、约2u/ml的血浆蛋白原和约100u/ml的凝血酶，以约80μl/秒的总流速，约0.8bar，在约10cm的高度处喷洒约1秒。在一些例子中，可以喷洒大约30
‑
200μl的混合溶液。在一些示例中，可以将约30
‑
70mg/ml的纤维蛋白原添加到混合溶液中。在一些示例中，可以将约0.1
‑
4.0u/ml的纤溶酶原添加到混合溶液中。在一些示例中，可以将约10
‑
600u/ml的凝血酶添加到混合溶液中。在一些示例中，混合溶液可以约30
‑
400μl/秒的流速喷射。在一些示例中，混合溶液可以在约0.6
‑
1.2bar的压力下喷射。在一些示例中，可以喷射混合溶液以涂覆约5
‑
15厘米(cm)的总高度。。
109.允许纤维蛋白原在约37℃的温度下凝胶化1小时。在一些示例中，纤维蛋白原可以被允许凝胶化约30分钟至约2小时。
110.纤维蛋白
‑
rpe植入物被转移至平坦表面，并冲压出多个植入物。植入物被加载到本公开的示例性植入装置中。眼睛已准备好进行手术。使用本公开的示例性植入装置将植入物插入到视网膜下空间中。激光跟随。在视网膜下空间内平铺多个植入物。闭上眼睛。
111.24小时后，在玻璃体内给药约100μl的4,000u/ml组织纤溶酶原激活剂。在一些示例中，可以在手术后约3
‑
72小时给予组织纤溶酶原激活剂的玻璃体内注射。在一些示例中，组织纤溶酶原激活剂的玻璃体内注射可以具有约50
‑
200μl的体积。在一些示例中，组织纤溶酶原激活剂的玻璃体内注射可以具有约100
‑
35,000u/ml的浓度。
112.该医疗方案产生了具有基底纤维蛋白支承的rpe单层。
113.示例2：尸体猪眼的眼内压测量
114.该医疗方案代表了在需要巩膜切开术的眼部技术期间评估眼内压(iop)维持情况的方法。开发该方法以评估带或不带插塞的各种装置在装置使用期间维持iop的能力。
115.iop测量实验是用十只尸体猪眼进行的。新鲜去核的猪眼由荷美尔研究所(hormel institute)(奥斯汀，明尼苏达州)提供，实验安排在组织获取后6小时内。在常规手术设置下准备眼睛。四个25号套管针(爱尔康(alcon))放置在距角膜缘3.5mm处。第四个端口用于25号吊灯照明(alcon)。为了实现可视化，执行平部晶状体切除术。使用手术系统执行核心玻璃体切除术。zeiss opmi 150显微镜(蔡司(zeiss)，德国)与oculus双目间接眼科显微镜广角视觉系统(biom系统；oculus，fl usa)一起使用，以可视化视网膜和玻璃体。使用多至0.5ml的曲安奈德(40mg/ml，alcon)对后玻璃体进行染色，然后进行后玻璃体脱离，直到确认视网膜表面上没有残留的玻璃体。还在巩膜切开术部位附近执行玻璃体切除术以限制开口的阻碍。玻璃体切割器用于在猪视网膜中央区域附近产生视网膜脱离和1.6mm视网膜切开部。执行3.6mm宽的巩膜切开术，以允许各种装置进入眼内空间。
116.为了进行实时眼压测量，用进入睫状体平坦部的25号针(碧迪公司(becton dickinson)，富兰克林湖，新泽西州)将后房插入至眼睛中央。在记录测量值之前，用肉眼确认插管的末端是倾斜的。套管连接于dtxplus压力传感器(merit medical，新加坡)，并在插
入眼睛之前校准到相当于0mmhg的水位高度。使用梅约诊所工程部(mayo clinic division of engineering)创建的定制dac转换器硬件和软件对传感器信号进行转换和记录。(参见，例如，roy chowdhury u、holman bh、fautsch mp.a novel rat model to study the role of intracranial pressure modulation on optic neuropathies(一种研究颅内压调节对视神经病变作用的新型大鼠模型)。plos one 2013；8：e82151。)在眼睛中使用之前，使用不同高度的水柱校准测量值。
117.在程序期间中的关键事件中记录iop测量值：巩膜切开术前的背景iop、3.6mm巩膜切口、插入初始装置末端、完全插入装置以与视网膜切开术对齐以及移除插入装置。用没有iop稳定器而具有pla插塞(例如，第一插塞180)和pdms插塞(例如，第二插塞186)的本公开的示例性植入装置(例如，具有末端组件150的示例性植入装置)重复该程序。还用第三植入装置200的各种原型重复该程序。在将单个8
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0薇乔(vicryl)缝线置于巩膜切口中间后进行最终眼压测量。图16中所示的iop值是根据每个阶段期间的连续十秒记录计算的，并从n＝10取平均值。包括猪眼的设置的合规性被认为落在每组的标准偏差内。
118.尽管本说明书包含许多具体实施方式的细节，但这些细节不应被解释为对任何发明或所可能要求的内容的范围的限制，而是作为对可能是特定发明的特定实施例的特征的具体描述。本说明书中在各单独的实施例的上下文中描述的某些特征还可在单个实施例中组合地实施。相反地，在单个实施例的上下文中描述的各种特征还可在多个实施例中单独地或以任何合适的子组合实施。此外，虽然本文中可能将特征描述成以特定的组合作用且甚至最初要求如此，但来自所要求的组合的一个或多个特征可在某些情形中从组合中被消除，且所要求的组合可涉及子组合或子组合的变化。
119.类似地，尽管在附图中以特定的次序描述操作，但这不应被理解为需要这些操作以所示的特定次序或以依次的顺序被执行或所有所示操作都要被执行，以获得期望的结果。在某些情况中，多任务和并行加工可能是有利的。此外，本文中所描述实施例中各种系统模块和部件的分离不应被理解为在所有实施例中都需要这种分离，应理解的是，所描述的程序部件和系统可总地被一起集成在单个产品中或被封装到多个产品中。
120.已描述了主题的特定实施例。其它实施例在权利要求的范围内。例如，权利要求中所记载的动作可以不同次序被执行而仍获得期望的结果。例如，附图中所描述的过程不一定需要所示的特定次序或顺序以获得期望的结果。在某些实施方式中，多任务和并行加工可能是有利的。
121.其他实施方式
122.在一方面，本公开涉及一种来自于植入植入物的装置。该装置可以包括手柄组件以及位于手柄组件远端的末端组件，该手柄组件包括致动器，其中末端组件容纳植入物。致动器构造成从末端组件弹出植入物。在一些情况下，致动器是气动致动器。在一些情况下，气动致动器与玻璃体切除单元兼容。在一些情况下，手柄组件接纳末端组件。在一些情况下，末端组件可移除地联接于手柄组件的远端。在一些情况下，末端组件经由螺纹可移除地联接于手柄组件的远端。在一些情况下，末端组件是一次性的。在一些情况下，末端组件预加载有植入物。在一些情况下，末端组件包括联接于手柄组件的末端毂部。在一些情况下，末端毂部包括弹簧加载销。在一些情况下，弹簧加载销与致动器连通，并且弹簧加载销构造成在弹簧加载销的致动时从末端组件弹出植入物。在一些情况下，末端组件包括末端壳体
以及在末端毂部与末端壳体之间延伸的管。在一些情况下，管容纳在末端毂部与末端壳体之间延伸的导丝。在一些情况下，末端壳体包括联接于导丝的柱塞，其中柱塞与致动器连通，并且柱塞构造成在柱塞致动时从末端壳体弹出植入物。在一些情况下，末端壳体是透明的。在一些情况下，管是不锈钢的。在一些情况下，管限定有曲率半径。在一些情况下，曲率半径为约3mm至约60mm。在一些情况下，该管包括密封件，并且该密封件构造成阻止眼液进入末端毂部。在一些情况下，植入物是rpe/纤维蛋白水凝胶植入物。
123.在另一方面，本公开涉及一种用于植入植入物的末端组件。末端组件包括具有致动器的毂部、构造成容纳植入物的末端壳体、以及在毂部与末端壳体之间延伸的管。致动器构造成从末端壳体弹出植入物。在一些情况下，致动器是弹簧加载销。在一些情况下，弹簧加载销与气动致动器连通，并且弹簧加载销构造成在弹簧加载销的致动时从末端壳体弹出植入物。在一些情况下，管容纳在毂部的致动器与末端壳体之间延伸的导丝。在一些情况下，末端壳体包括联接于导丝的柱塞。在一些情况下，柱塞与致动器连通，并且柱塞构造成在柱塞致动时从末端壳体弹出植入物。在一些情况下，末端壳体是透明的。在一些情况下，管是不锈钢的。在一些情况下，管限定有曲率半径。在一些情况下，曲率半径为约3mm至约60mm。在一些情况下，管包括密封件，该密封件阻止眼液进入末端毂部。在一些情况下，致动器是气动致动器。在一些情况下，气动致动器与玻璃体切除单元兼容。在一些情况下，末端毂部可移除地联接于手柄组件。在一些情况下，末端毂部包括螺纹以将末端毂部可移除地联接至手柄组件。在一些情况下，末端组件是一次性的。在一些情况下，末端组件预加载有植入物。在一些情况下，植入物是rpe/纤维蛋白水凝胶植入物。
124.应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。