氟利色林的氘化形式和衍生物1.相关申请2.本技术要求于2018年12月21日递交的美国临时申请62/784,056号的权益。该申请的全部教导通过引用并入本文。
背景技术：
：：3.许多现有药物的吸收、分布、代谢和/或排泄(adme)特性较差，这阻碍了它们的更广泛使用或限制了它们在某些适应症中的使用。adme特性差也是候选药物在临床试验中失败的一个主要原因。虽然在某些情况下可以采用制剂技术和前药策略来改善某些adme特性，但这些方法通常无法解决许多药物和候选药物存在的潜在adme问题。一个这样的问题是快速代谢，其导致许多药物从身体中过快清除，否则这些药物本可对治疗疾病非常有效。快速药物清除的可能解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物浓度。然而，这引入了许多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性差，副作用随着剂量的增加而变得更加严重，以及治疗成本增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不良的有毒或反应性代谢物。4.影响许多药物的另一个adme限制是有毒或生物反应性代谢物的形成。因此，一些接受该药物的患者可能会出现毒性，或者此类药物的安全剂量可能受到限制，以致于患者接受的活性剂量不足。在某些情况下，修改给药间隔或配制方法可以帮助减少临床不良反应，但此类不良代谢物的形成通常是化合物代谢所固有的。5.在某些选定的情况下，代谢抑制剂将与清除过快的药物共同施用。用于治疗hiv感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。fda建议这些药物与利托那韦(ritonavir)共同给药，利托那韦是细胞色素p450酶3a4(cyp3a4)的抑制剂，该酶通常负责药物的代谢(参见kempf,d.j.等,antimicrobialagentsandchemotherapy,1997,41(3):654‑60)。然而，利托那韦会导致不良反应，并增加已经必须联合使用不同药物的hiv患者的药物负担。类似地，cyp2d6抑制剂奎尼丁已添加到右美沙芬中，目的是在治疗假性延髓情绪时减少右美沙芬的快速cyp2d6代谢。然而，奎尼丁具有不需要的副作用，这极大地限制了其在潜在联合治疗中的应用(参见wang,l.等,clinicalpharmacologyandtherapeutics,1994,56(6pt1):659‑67；和fda奎尼丁标签，见www.accessdata.fda.gov)。6.一般来说，将药物与细胞色素p450抑制剂联合使用并不是降低药物清除率的令人满意的策略。cyp酶活性的抑制会影响由该酶代谢的其他药物的代谢和清除。cyp抑制会导致其他药物在体内蓄积达到毒性水平。7.改善药物代谢特性的一个潜在有吸引力的策略是氘改性。在这种方法中，人们试图通过用氘原子替换一个或多个氢原子来减缓cyp介导的药物代谢或减少不良代谢物的形成。氘是一种安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选定的情况下，氘赋予的增加的键强度可以对药物的adme特性产生积极影响，从而创造提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状与氢基本相同，因此与仅含氢的原始化学实体相比，用氘替换氢预计不会影响药物的生化效力和选择性。8.在过去的35年中，已经报道了极少数已批准药物的氘替代对代谢率的影响(参见例如blake,mi等,jpharmsci,1975,64:367‑91；foster,ab,advdrugres1985,14:1‑40(“foster”)；kushner,dj等,canjphysiolpharmacol1999,79‑88；fisher,mb等,curropindrugdiscovdevel,2006,9:101‑09(“fisher”))。结果是多变且不可预测的。对于某些化合物，氘化会导致体内代谢清除率降低。对于其他化合物，新陈代谢则没有变化。还有一些化合物显示代谢清除率增加。氘效应的可变性也导致专家质疑或驳回氘改性作为抑制不良代谢的可行药物设计策略(参见foster第35页和fisher第101页)。技术实现要素：9.本发明涉及氟利色林的氘化形式和衍生物(包括前药)，及其药学上可接受的盐。在一个方面，本发明提供了一种结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，[0010][0011]其中r1和r2独立地选自‑ch3、‑ch2d、‑chd2和‑cd3；x为‑oh或‑f；并且y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11各自独立地选自氢和氘；[0012]条件是y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘；条件是当y1a、y1b、y2a和y2b各自为氘时，则y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘；并且条件是当y3a、y3b、y4a和y4b各自为氘时，则y1a、y1b、y2a、y2b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0013]本发明还提供了一种包含本发明的化合物的组合物，包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本发明还提供了此类化合物、盐和组合物在治疗疾病和病状的方法中的用途，所述疾病和病状通过施用氟利色林或主要作用由5‑羟色胺2a(5‑ht2a)受体反向激动或拮抗介导的其他药物而得到有益治疗。一些示例性实施方式包括一种治疗或预防选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用本发明的药学上可接受的化合物、盐或组合物的步骤。具体实施方式[0014]氟利色林，也称为(r)‑( )‑α‑(2,3‑二甲氧基苯基)‑1‑[2‑(4‑氟苯基)乙基]‑4‑哌啶甲醇，是一种高选择性的5‑ht2a受体拮抗剂。其广泛用于科学研究以探寻5‑ht2a受体的功能。[0015]氟利色林正在临床试验中作为潜在的抗精神病药、抗抑郁药和失眠症的治疗方法进行研究，并且在涉及阻断nmda谷氨酸能通道受体的动物模型中也很活跃，这种作用已知类似于人类精神分裂症的一些行为症状。depaulist,curropininvestigdrugs.2001jan；2(1):123‑32。[0016]尽管氟利色林具有有益的活性，但仍然需要新的化合物来治疗上述疾病和病状。[0017]定义[0018]术语“治疗”是指减少、抑制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病(例如本文描述的疾病)的发展或进展，减轻疾病的严重性或改善与疾病相关的症状。[0019]“疾病”是指任何损害或干扰细胞、组织或器官正常功能的病状或障碍。[0020]如本文所用的，术语“受试者”包括人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物的非限制性实例包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猫、猴、猿、猪、牛、羊、马等。[0021]术语“烷基”是指单价饱和烃基。ca‑cb烷基是具有a至b个碳原子的烷基。例如，c1‑c6烷基是具有1至6个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基可以是直链或支链的。在一些实施方式中，烷基可以是伯、仲或叔烷基。烷基的非限制性实例包括甲基；乙基；丙基，包括正丙基和异丙基；丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，包括例如正戊基、异戊基和新戊基；和己基，包括例如正己基和2‑甲基戊基。伯烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。仲烷基的非限制性实例包括异丙基、仲丁基和2‑甲基戊基。叔烷基的非限制性实例包括叔丁基。[0022]术语“烯基”是指单价不饱和烃基，其中不饱和度由双键表示。c2‑c6烯基是具有2至6个碳原子的烯基。烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括ch2＝ch‑(乙烯基)、ch2＝c(ch3)‑、ch2＝ch‑ch2‑(烯丙基)、ch3‑ch＝ch‑ch2‑(巴豆基)、ch3‑ch＝c(ch3)‑和ch3‑ch＝ch‑ch(ch3)‑ch2‑。在可能存在双键立体异构的情况下，烯基的立体化学结构可以是(e)、(z)或其混合物。[0023]术语“炔基”是指单价不饱和烃基，其中不饱和度由三键表示。c2‑c6炔基是具有2至6个碳原子的炔基。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括hc≡c‑、ch3‑c≡c‑、ch3‑c≡c‑ch2‑、ch3‑c≡c‑ch2‑ch2‑和ch3‑c≡c‑ch(ch3)‑ch2‑。[0024]本文描述的化合物可以peg化。“peg化”化合物是指具有至少一个与其共价键合的聚(乙二醇)链的化合物。例如，下述的结构式(ii)的r3可以是聚(乙二醇)(peg)基团。通常，聚(乙二醇)可具有多个(例如n个)重复单元(例如‑o(ch2ch2o)nh，其中n为5至350)。聚乙二醇不限于任何特定数量的重复单元n或任何特定的分子量，只要所得peg化化合物(例如本文描述的结构式(ii)的化合物)适合作为前药即可。例如，peg基团的分子量可达25kda。例如，peg基团可以是低分子量peg(即≤12kda)，例如分子量为300da至12kda、1kda至12kda、3kda至12kda或3kda至8kda。在另一个实例中，peg基团可以是高分子量peg(即＞12kda)，例如分子量为12kda至25kda或18kda至22kda。[0025]“氨基酸酯”是指那些将羧酸基转化为酯的氨基酸衍生物。例如，氨基酸酯包括缬氨酸酯、亮氨酸酯、异亮氨酸酯、α‑叔丁基甘氨酸酯和二甲基甘氨酸酯等。[0026]合适的氨基酸包括但不限于组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、蛋氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、缬氨酸(val)、精氨酸(arg)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(gln)、甘氨酸(gly)、脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、酪氨酸(tyr)、丙氨酸(ala)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)和硒代半胱氨酸(sec)。[0027]将会认识到合成化合物中天然同位素丰度会发生一些变化，这取决于合成中使用的化学材料的来源。因此，氟利色林的制剂将固有地包含少量的氘化同位素体。尽管有这种变化，但与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢和碳同位素的浓度很小且无关紧要。参见例如wada,e.等,seikagaku,1994,66:15；gannes,lz等,compbiochemphysiolmolintegrphysiol,1998,119:725。[0028]在本发明的化合物中，任何未具体指定为特定同位素的原子均意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置被理解为在其天然同位素组成中具有氢。然而，在指定的某些实施方式中，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的氢。在指定的一些实施方式中，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置引入了≤20％的氘、≤10％的氘、≤5％的氘、≤4％的氘、≤3％的氘、≤2％的氘或≤1％的氘。另外，除非另有说明，当一个位置被具体指定为“d”或“氘”时，可理解该位置的氘的丰度至少是氘的天然丰度(其为0.015％)的3340倍(即引入至少50.1％的氘)。[0029]如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。[0030]在其他实施方式中，本发明的化合物的每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处引入52.5％的氘)、至少4000(引入60％的氘)、至少4500(引入67.5％的氘)、至少5000(75％的氘)、至少5500(引入82.5％的氘)、至少6000(引入90％的氘)、至少6333.3(引入95％的氘)、至少6466.7(引入97％的氘)、至少6600(引入99％的氘)或至少6633.3(引入99.5％的氘)。[0031]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少52.5％的氘。[0032]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少60％的氘。[0033]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少67.5％的氘。[0034]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少75％的氘。[0035]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少82.5％的氘。[0036]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少90％的氘。[0037]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少95％的氘。[0038]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少97.5％的氘。[0039]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少99％的氘。[0040]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少99.5％的氘。[0041]术语“同位素体”是指化学结构与本发明的物质仅在其同位素组成上不同的分子。[0042]当提及本发明的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，不同之处在于分子的组成原子之间可能存在同位素变化。因此，本领域技术人员将清楚，由特定化学结构表示的化合物将包含在化学结构中指定为氘的每个位置处具有氘的分子，并且还可能包含在该结构中的一个或多个指定的氘位置处具有氢原子的同位素体。本发明化合物中的此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中引入氘的效率。在某些实施方式中，此类同位素体的相对量总体上将小于化合物的49.9％。在其他实施方式中，此类同位素体的相对量总体上将小于化合物的47.5％，小于化合物的40％，小于化合物的32.5％，小于化合物的25％，小于化合物的17.5％，小于化合物的10％，小于化合物的5％，小于化合物的3％，小于化合物的1％或小于化合物的0.5％。[0043]本发明还提供了本发明化合物的盐(例如药学上可接受的盐)。除非另有说明，甚至没有明确说明，在本文所述的任意实施方式或其方面，可以用本文所述的化合物的盐(例如药学上可接受的盐)替代本文所述的化合物(例如结构式(i)、(ii)的化合物)。[0044]本发明化合物的盐是在酸和化合物的碱性基团(例如氨基官能团)之间或者碱和化合物的酸性基团(例如羧基官能团)之间形成的。根据一个实施方式，化合物是药学上可接受的酸加成盐。在一个实施方式中，酸加成盐可以是氘化的酸加成盐。[0045]如本文所用的术语“药学上可接受的”是指组分在合理的医学判断范围内适用于与人类和其他哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激和过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者后能够直接或间接提供本发明的化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是在施用于接受者后从盐中释放时无毒的盐的离子部分。[0046]通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔‑1,4‑二酸酯、己炔‑l,6‑二酸酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β‑羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘‑1‑磺酸盐、萘‑2‑磺酸盐、扁桃酸盐和其他的盐。在一个实施方式中，药学上可接受的酸加成盐包括与诸如盐酸和氢溴酸等矿物酸形成的酸加成盐，尤其是与诸如马来酸等有机酸形成的酸加成盐。在一个实施方式中，通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括上面列出和r2中的至少一个包含氘；并且[0062]条件是当y3a、y3b、y4a和y4b各自为氘时，则y1a、y1b、y2a、y2b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0063]在其他实施方式中，本发明提供了一种结构式(i)的化合物，其中：r1和r2独立地选自‑ch3、‑ch2d、‑chd2和‑cd3；x为‑oh或‑f；并且y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11各自独立地选自氢和氘；条件是y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0064]在其他实施方式中，本发明提供了一种结构式(ii)的化合物(即结构式(i)的化合物的前药)或其药学上可接受的盐，[0065][0066]其中：[0067]r1和r2独立地选自‑ch3、‑ch2d、‑chd2和‑cd3；[0068]r3是‑c(o)‑c1‑21烷基(例如c(o)‑c1‑6烷基、‑c(o)‑c5‑19烷基、‑c(o)‑c9‑17烷基或‑c(o)‑c15烷基(即棕榈酰基))、‑c(o)‑c2‑8烯基、c(o)‑c2‑8炔基、聚乙二醇(peg)或氨基酸，其中氨基酸通过其羧酸基团附接至与r3基团所键合的氧，从而形成氨基酸酯；并且[0069]y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11各自独立地选自氢和氘；[0070]条件是y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。在结构式(ii)的化合物的该实施方式的一个方面，进一步条件是当y1a、y1b、y2a和y2b各自为氘时，则y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘；并且[0071]条件是当y3a、y3b、y4a和y4b各自为氘时，则y1a、y1b、y2a、y2b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0072]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的某些实施方式中，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3。在该实施方式的一个方面，当存在x时，其为‑oh。在该实施方式的另一方面或该实施方式的任意前述方面，y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。在该实施方式的另一方面或该实施方式的任意前述方面，y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y1a和y1b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y4a和y4b相同。[0073]在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；并且y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。[0074]在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0075]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y1a和y1b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0076]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y1a和y1b相同。在该实施方式的又一方面，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0077]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0078]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0079]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0080]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0081]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0082]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0083]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表1(下述)中所述的化合物中的任一种，其中当存在x时，其为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；并且y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0084]表1：结构式(i)的示例性实施方式[0085][0086][0087]在一些实施方式中，化合物选自表1(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0088]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表2(下述)中所述的化合物中的任一种，其中当存在x时，其为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；并且y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0089]表2：结构式(i)的示例性实施方式[0090][0091][0092]在一些实施方式中，化合物选自表2(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0093]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表3(下述)中所述的化合物中的任一种，其中x为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；并且y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0094]表3：结构式(i)的示例性实施方式[0095][0096][0097][0098][0099][0100]在一些实施方式中，化合物选自表3(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0101]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表4(下述)中所述的化合物中的任一种，其中x为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；并且y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0102]表4[0103]化合物#r1r2y1a/y1by2a/y2by3a/y3by4a/y4by5y6100ch3ch3hhhhhd107ch3ch3dhhhhh155cd3cd3dhhhhh115ch3cd3hhhhhh131cd3ch3hhhhhh147cd3cd3hhhhhh148cd3cd3hhhhhd151cd3cd3hdhhhh159cd3cd3ddhhhh203ch3ch3hhdddh215ch3ch3hddddh347cd3cd3hhdddh359cd3cd3hddddh383cd3cd3dddddh[0104]在一些实施方式中，化合物选自表4(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0105]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y1a或y1b是氘时，在指定为氘的各y1a或y1b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0106]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y2a或y2b是氘时，在指定为氘的各y2a或y2b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0107]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y3a或y3b是氘时，在指定为氘的各y3a或y3b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0108]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y4a或y4b是氘时，在指定为氘的各y4a或y4b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0109]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y5是氘时，在指定为氘的各y5处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0110]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y6是氘时，在指定为氘的各y6处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0111]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y7是氘时，在指定为氘的各y7处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0112]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y8是氘时，在指定为氘的各y8处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0113]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y9是氘时，在指定为氘的各y9处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0114]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y10是氘时，在指定为氘的各y10处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0115]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y11是氘时，在指定为氘的各y11处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0116]在本发明的化合物的一些实施方式中，当r1是‑ch2d、‑chd2或‑cd3时，在r1的每个指定的氘处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0117]在本发明的化合物的一些实施方式中，当r2是‑ch2d、‑chd2或‑cd3时，在r2的每个指定的氘处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0118]在另一组实施方式中，本文所述的任意实施方式中的任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0119]在本发明的化合物的一些实施方式中，在每个指定的氘原子处引入的氘为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0120]在本发明的化合物的一些实施方式中，y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11中的至少一个是氢，r1是‑ch3、‑ch2d或‑chd2，或者r2是‑ch3、‑ch2d或‑chd2。[0121]通过参考本文公开的示例性合成和实施例，具有普通技能的合成化学工作者可以容易地实现结构式(i)的化合物的合成。类似于用于制备结构式(i)的化合物及其中间体的那些程序的相关程序公开于以下文献中：例如，美国专利公布2005/0,261,341号；huck,l.等,org.lett.,2017,19,3747‑3750；reddy,b.p.等,wo2017017630a1；winkler,m.等,adv.synth.cat.,2007,8 9,1475‑1480；barker,o.等,wo2012035023a1；ratton,s.等,ep0037353a1；huet,l.等,synlett,2012,23,1230‑1234；senaweera,s.等,chem.comm.,2017,53,7545‑7548；shaik,s.等,eur.j.med.chem.,2017,126,36‑51；mahtab,r.等,j.chem.pharm.sci.,2014,7,34‑38；sakamuri,s.等,bioorg.med.chem.lett.,2001,11,495‑500。[0122]此类方法可以利用相应的氘化的和可选的其他含同位素的试剂和/或中间体来合成本文描述的化合物，或调用本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构的标准合成方案来进行。[0123][1]示例性合成[0124]方案1中描述了一种合成结构式(i)的化合物的简便方法。[0125]方案1.[0126][0127]laux等人在美国专利公布2005/0261341号中描述了氟利色林(7a)的合成，其首先通过用甲氧基甲胺和cdi(羰基二咪唑)处理而将羧酸1转化为相应的weinreb酰胺2。2与由芳基溴3生成的grignard试剂反应，然后得到酮4。这是laux等人描述的路线的改型，以便允许制备在r1、r2、y7、y8和y9位置处具有不对称氘化模式的氟利色林类似物。下面显示的是一个全质子(all‑protio)实例，其描述了如huck,l.等,org.lett.,2017,19,3747‑3750中所述的提出的芳基grignard和weinreb酰胺之间的反应。[0128][0129]去除boc保护基，然后与烷基溴9(由伯醇8一步制备)反应生成酮6，其在手性催化剂((r)‑甲基‑cbs)存在下使用硼烷‑二甲硫醚通过不对称还原转化为氟利色林。[0130]中间体6的最终交换过程可用于(利用k2co3/d2o或dcl)在最终不对称还原之前在y5位置获得高水平的％d。作为另选，如果在此阶段需要高水平的％h，则将中间体6置于k2co3/h2o或hcl中，可用于完全去富集位置y5。[0131]如上所示，获取方案1中呈现的氘化类似物需要以下合成中间体和试剂：1、3、8和bd3·sme2。虽然试剂bd3·sme2购自cambridgeisotopelaboratories，但获取中间体1、3和8的氘化类似物需要从市售的氘化前体和试剂中单独合成制备，如下述方案2‑4中所示。[0132]下述方案2a中示出了羧酸1(1a,y3a＝y3b＝y4a＝y4b＝y5＝h)的全质子类似物的合成。根据reddy等在wo2017/017630a1中描述的程序，该程序中的第一步涉及通过用硼氢化钠(nabh4)处理来还原酮10a(购自sigmaaldrich)。然后将所得醇11a通过winkler等,adv.synth.cat.,2007,8 9,1475‑1480中报道的两步程序转化为腈12a。然后按照barker等在wo2012/035023a1中描述的结构相似化合物的水解程序，通过用氢氧化钾水溶液处理将腈12a水解成羧酸1a。用硼氘化钠(nabd4(99％d)，购自cambridgeisotopelaboratories)替换方案2a中的硼氢化钠，从而提供1b(y3a＝y3b＝y4a＝y4b＝h,y5＝d)(方案2b)。[0133]剩余的类似物(1c‑1h)可以以类似的方式从适当标记的市售原料(10b(99％d)，获自cdnisotopes；10c(95‑98％d)，获自apichemical；和10d(98％d)，获自combiphos)开始制备，如下述方案2c‑2h中所描述。[0134]使用适当氘化的试剂可使得在结构式(i)的化合物(例如化合物7)或本文的任何适当中间体的y3a、y3b、y4a、y4b和y5位置处引入氘，例如在任何y3a、y3b、y4a、y4b和y5处引入约90％、约95％、约97％、约98％或约99％的氘。[0135]方案2.中间体1a‑1h的合成[0136][0137][0138][0139]虽然芳基溴3(3a,y7＝y8＝y9＝h；r1＝r2＝ch3)的全质子类似物购自alfaaesar，但其按照文献程序的制备在方案3a中示出。如ratton,s.等在欧洲专利0037353a1号中所描述，该程序中的第一步涉及邻苯二酚(13a,购自alfaaesar)与甲醇在乙酸钠和乙酸的存在下反应以形成一甲醚14a。如huet,l.等,synlett,2012,23,1230‑1234中所述，所得苯酚随后可以通过两步法(包括溴化，然后用甲基碘进行烷基化)转化为3a。[0140]剩余的类似物(3b‑3h)可按照方案3a中所示的一般路线制备，从邻苯二酚(13a)或d4‑邻苯二酚(13b(96％d)，购自aldrich)开始酌情用d4‑甲醇(99.8％d，购自aldrich)替代甲醇和/或用d3‑甲基碘(99.5％d，购自aldrich)替代甲基碘(方案3b‑3h)。[0141]使用适当氘化的试剂可使得在结构式(i)的化合物(例如化合物7)或本文的任何适当中间体的y7、y8、y9、r1和r2位置处引入氘，例如在任何y7、y8、y9、r1和r2处引入约90％、约95％、约97％、约98％或约99％的氘。[0142]方案3.中间体3a‑3h的合成[0143][0144][0145]虽然伯醇8(8a,y1a＝y1b＝y2a＝y2b＝y10＝y11＝h)的全质子类似物购自aldrich，但其按照文献程序的制备在方案4a中示出。按照senaweera等,chem.comm.,2017,53,7545‑7548中描述的方法，该程序中的第一步涉及用氢化铝锂还原4‑氟苯甲酸(16a，购自aldrich)以得到苄醇17a。随后用三溴化磷处理，如shaik等,eur.j.med.chem.,2017,126,36‑51中所述，从而提供烷基溴18a，其随后通过mahtab等,j.chem.pharm.sci.,2014,7,34‑38中报道的两步程序转化为羧酸19a。最后，根据sakamuri等,bioorg.med.chem.lett.,2001,11,495‑500的程序，用硼烷还原羧酸19a来获得伯醇8a。[0146]剩余的类似物(8b‑8h)可按照方案4a中所示的一般路线制备，从4‑氟苯甲酸(16a)或d4‑4‑氟苯甲酸(16b(99％d)，购自cdnisotopes)开始酌情用liald4(98％d,购自cambridgeisotopelaboratories)替代lialh4和/或用bd3(98％d,购自cambridgeisotopelaboratories)替代bh3(方案8b‑8h)。[0147]使用适当氘化的试剂可使得在式i的化合物(例如化合物7)或本文的任何适当中间体的y1a、y1b、y2a、y2b、y10和y11位置处引入氘，例如在任何y1a、y1b、y2a、y2b、y10和y11处引入约90％、约95％、约97％、约98％或约99％的氘。[0148]方案4.中间体8a‑8h的合成[0149][0150][0151][0152]提出的d27‑氟利色林(7h)的合成在下述方案5中作为使用本文所述的氘化中间体的代表性实例进行描述。[0153]方案5.d27‑氟利色林(7h)的代表性合成[0154]synthesis,3rded.,johnwileyandsons(1999)；fieser,l.等,fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1994)；和paquette,l编著,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)及其后续版本。[0159]本发明所设想的取代基和变量的组合只是那些导致形成稳定化合物的组合。[0160]组合物[0161]本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的结构式(i)(例如第一或第二实施方式或者前述任意实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在与制剂的其他成分相容的意义上，载体是“可接受的”，并且在药学上可接受的载体的情况下，其在药物中的使用量对其接受者是无害的。[0162]可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯‑聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。[0163]如果需要，本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度可以通过本领域公知的方法提高。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“orallipid‑basedformulations:enhancingthebioavailabilityofpoorlywater‑solubledrugs(drugsandthepharmaceuticalsciences),”davidj.hauss编著,informahealthcare,2007；和“roleoflipidexcipientsinmodifyingoralandparenteraldrugdelivery:basicprinciplesandbiologicalexamples,”kishorm.wasan编著,wiley‑interscience,2006。[0164]另一种提高生物利用度的已知方法是使用本发明化合物的无定形形式可选地与泊洛沙姆(例如lutroltm和pluronictm(basfcorporation))或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物配制。参见美国专利7,014,866；以及美国专利公布20060094744和20060079502。[0165]本发明的药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方式中，本文式的化合物经皮施用(例如，使用经皮贴片或离子电渗技术)。其他制剂可以方便地提供为单位剂型，例如片剂、持续释放型胶囊和在脂质体中，并可以通过药学领域中公知的任何方法制备。参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,lippincottwilliams&wilkins,baltimore,md(第20版，2000)。[0166]此类制备方法包括使待施用的分子与构成一种或多种辅助成分的成分(例如载体)结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如有必要，使产物成形来制备组合物。[0167]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含结构式(i)(例如本文描述的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物。[0168]在控释的药物组合物的一个方面，控释的药物组合物还包含释放控制剂和可选的药学上可接受的赋形剂。[0169]释放控制剂可选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂或其混合物。[0170]亲水性释放控制剂选自但不限于：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖及其衍生物、卡波姆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇或其混合物。[0171]疏水性释放控制剂选自但不限于：聚乙酸乙烯酯分散体、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、蜡例如蜂蜡、棕榈蜡、石蜡、微晶蜡和地蜡；脂肪醇例如鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、鲸蜡醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯例如单硬脂酸甘油酯；甘油单油酸酯、乙酰化甘油单酯、三硬脂精、三棕榈精、鲸蜡酯蜡、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或氢化植物油。[0172]释放控制剂的量可以为组合物的约5重量％至约95重量％，更通常为组合物的约25重量％至约75重量％，更优选为组合物的约35重量％至约65重量％。[0173]药学上可接受的赋形剂包括但不限于：本领域技术人员已知的稀释剂、粘合剂、增溶剂、溶解促进剂、成孔剂、渗透剂、气体形成剂、润滑剂和助流剂。[0174]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含：结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物；释放控制剂，其选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂及其混合物；以及可选的药学上可接受的赋形剂。[0175]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含：结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物；释放控制剂，其选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂及其混合物；以及可选的药学上可接受的赋形剂，其中所述亲水性释放控制剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖及其衍生物、卡波姆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇及其混合物。[0176]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含：结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物；释放控制剂，其选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂及其混合物；以及可选的药学上可接受的赋形剂，其中所述疏水性释放控制剂选自聚乙酸乙烯酯分散体、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、蜡例如蜂蜡、棕榈蜡、石蜡、微晶蜡和地蜡；脂肪醇例如鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、鲸蜡醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯例如单硬脂酸甘油酯；甘油单油酸酯、乙酰化甘油单酯、三硬脂精、三棕榈精、鲸蜡酯蜡、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和氢化植物油。[0177]2013年6月6日公布的美国专利申请公布2013/0143897号描述了包含布南色林的控释的药物组合物。在描述的组合物中，布南色林可被结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物替代以形成本发明的化合物的控释的药物组合物。[0178]在某些实施方式中，该化合物口服施用。适合于口服施用的本发明组合物可以提供为离散的单位例如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂(sachet)或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬液；水包油型液体乳剂；油包水型液体乳剂；填充在脂质体中；或作为大丸剂(bolus)等。软明胶胶囊可以用于包含此类悬液，其可以有利地提高化合物的吸收速率。[0179]在口服使用的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂例如硬脂酸镁也是通常添加的。对于以胶囊形式口服施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。[0180]适合于口服施用的组合物包括：在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含成分的糖锭剂；和在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂。[0181]适合于肠胃外施用的组合物包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌悬液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。制剂可以提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在即将使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。[0182]此类注射溶液可以是无菌可注射水性或油性悬液的形式。这种悬液可以根据本领域已知的技术，利用合适的分散或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如作为在1,3‑丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。对此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂。[0183]本发明的药物组合物可以以供直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放出活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[0184]本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂
技术领域：
：公知的技术制备，并可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或该
技术领域：
：已知的其他增溶或分散剂制备成盐水溶液。参见，例如，rabinowitzjd和zaffaroniac，美国专利6,803,031，转让给alexzamoleculardeliverycorporation。[0185]当所需的治疗涉及局部应用易达到的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用尤其有用。对于皮肤的局部应用来说，药物组合物应用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适的油膏配制。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林(liquidpetroleum)、白凡士林(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧乙烯‑聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为另选，该药物组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳霜配制。合适的载体包括但不限于：矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2‑辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部应用于下部肠道。本发明还包括局部经皮贴片和离子电渗施用。[0186]本治疗剂的应用可以是局部的，以便在感兴趣的部位施用。可以使用各种技术在感兴趣的部位提供本组合物，例如注射、使用导管、套管针、喷射物(projectile)、普卢兰尼克凝胶、支架、持续药物释放聚合物或提供内部进入的其他装置。[0187]因此，根据又一个实施方式，本发明的化合物可被引入用于涂覆可植入医疗装置例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管的组合物中。合适的涂层和经涂覆的可植入装置的一般制备是本领域已知的并在美国专利6,099,562；5,886,026和5,304,121中例示说明。涂层通常是生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯‑乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可以可选地进一步由氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的外涂层覆盖，以赋予组合物控制释放特性。如本文所使用的那些术语，用于侵入性装置的涂层应包括在药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的定义内。[0188]根据另一个实施方式，本发明提供了一种涂覆可植入医疗装置的方法，其包括使所述装置与上面描述的涂层组合物接触的步骤。本领域技术人员显而易见的是装置的涂覆将在植入哺乳动物中之前进行。[0189]根据另一个实施方式，本发明提供了一种浸渍可植入药物释放装置的方法，其包括使所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括但不限于可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、不可降解的可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物晶片(wafer)。[0190]根据另一个实施方式，本发明提供了一种涂覆有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入医疗装置，使得所述化合物具有治疗活性。[0191]根据另一个实施方式，本发明提供了一种浸渍有或含有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入药物释放装置，使得所述化合物从所述装置中释放并且具有治疗活性。[0192]当器官或组织因从受试者身上移除而可接近时，可将这种器官或组织浸浴在含有本发明组合物的介质中，本发明的组合物可以被涂在器官上或本发明的组合物可以以任何其他方便的方式应用。[0193]在另一个实施方式中，本发明的组合物还包含一种或多种其他治疗剂。其他治疗剂可以选自已知当与具有和氟利色林相同的作用机制的化合物一起施用时具有或显示有利性质的任何化合物或治疗剂。此类药剂包括显示为可与氟利色林联合使用的那些药剂，包括但不限于依他普仑。[0194]优选地，其他治疗剂是可用于治疗选自以下的疾病或病状的药剂：精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症和注意缺陷多动障碍。[0195]在一个实施方式中，其他治疗剂是依他普仑。[0196]在另一个实施方式中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种任何上述其他治疗剂的分开的剂型，其中该化合物与其他治疗剂彼此相关联。如本文所用的术语“彼此相关联”是指分开的剂型包装在一起或者以其他方式彼此附着从而容易理解该分开的剂型意图一起出售和施用(在彼此相隔少于24小时之内，相继或同时)。[0197]在本发明的药物组合物中，本发明化合物以有效量存在。如本文所用的术语“有效量”是指当以适当的给药方案施用时足以治疗目标疾病的量。[0198]术语“有需要的受试者”是指受试者具有或被诊断有选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症和注意缺陷多动障碍的疾病或病状，或处于持续或发展此类疾病或障碍的风险。[0199]用于动物和人类的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)描述于freireich等,cancerchemother.rep,1966,50:219中。身体表面积可根据受试者的身高和体重大致确定。参见，例如，scientifictables,geigypharmaceuticals,ardsley,n.y.,1970,537。[0200]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.4mg至4mg，0.2mg至10mg，或0.02mg至20mg。在优选的实施方式中，有效量为2mg。[0201]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.4mg/天至4mg/天，0.2mg/天至10mg/天，或0.02mg/天至20mg/天。在优选的实施方式中，有效量为2mg/天。[0202]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.008mg/kg至0.08mg/kg，0.004mg/kg至0.2mg/kg，0.0004mg/kg至0.4mg/kg。在优选的实施方式中，有效量为0.04mg/kg。[0203]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.008mg/kg/天至0.08mg/kg/天，0.004mg/kg/天至0.2mg/kg/天，0.0004mg/kg/天至0.4mg/kg/天。在优选的实施方式中，有效量为0.04mg/kg/天。[0204]有效量可以每天、每隔一天、每周或每两周施用一次或两次。在优选的实施方式中，有效量每天施用一次。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量也会变化，这取决于所治疗的疾病、疾病的严重程度、施用的途径、受试者的性别、年龄和总体健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗处理方法共用(例如使用其他试剂)的可能性以及主治医生的判断。例如，选择有效剂量的指导可通过参考氟利色林的处方信息来确定。[0205]对于包含一种或多种其他治疗剂的药物组合物，其他治疗剂的有效量为通常用于仅使用该药剂的单一疗法方案的剂量的约20％至100％。优选地，有效量为正常单一疗法剂量的约70％至100％。这些其他治疗剂的正常单一疗法剂量是本领域公知的。参见，例如wells等编著,pharmacotherapyhandbook,第二版,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000,deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000)，该参考文献分别通过引用整体并入本文。[0206]以上提及的一些其他治疗剂可与本发明的化合物协同作用。当这种情况发生时，将允许其他治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量相对于单一疗法所需的剂量降低。这具有使其他治疗剂或本发明化合物的毒性副作用最小化、协同提高功效、改善施用或使用的方便性和/或降低化合物制备或制剂的总费用的优点。[0207]治疗方法[0208]在其他实施方式中，本发明提供了一种拮抗或反向激动细胞中5‑羟色胺5‑ht2a受体活性的方法，其包括使细胞与一种或多种结构式(i)(例如任意实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方式中，细胞在体外接触。在一些实施方式中，细胞在体内接触。在一些实施方式中，细胞离体接触。[0209]在某些实施方式中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗由结构式(i)的化合物有益治疗的疾病的方法，其包括对受试者施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的组合物(包括本文所述的药物组合物和控释的药物组合物)的步骤。在某些实施方式中，受试者是需要此类治疗的患者。在某些实施方式中，受试者是人。[0210]在其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防选自精神病、慢性精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的药物组合物，其包括结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。[0211]在其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的用途的结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。[0212]在其他实施方式中，本发明提供了结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的药物中的用途。[0213]适用于本文所公开的治疗方法的疾病是本领域公知的，并且包括但不限于：精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症和注意缺陷多动障碍。[0214]需要此类治疗的受试者的鉴别可通过受试者或健康护理专业人员的判断进行，且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过检验或诊断方法测量)。[0215]在另一个实施方式中，任何上述治疗方法包括向有需要的受试者共同施用一种或多种其他治疗剂的另一步骤。其他治疗剂可以选自已知可用于与氟利色林共同施用的任何其他治疗剂。其他治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病状。本发明方法中可采用的其他治疗剂的实例是上述的用于包含本发明的化合物和其他治疗剂的联合组合物(combinationcomposition)中的那些。[0216]特别地，本发明的联合疗法包括向有需要的受试者共同施用结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂来治疗下述病状(特定的其他治疗剂显示于该适应症后面的括号内)：抑郁症(依他普仑)。[0217]如本文所用的术语“共同施用”是指其他治疗剂可与本发明化合物一起作为单一剂型(例如含有本发明化合物和上面描述的其他治疗剂的本发明组合物)的一部分或作为分开的多个剂型施用。作为另选，其他药剂可在施用本发明化合物之前、相继或之后施用。在这种联合疗法治疗中，本发明化合物和其他治疗剂都通过常规方法施用。向受试者施用含有本发明化合物和其他治疗剂的本发明组合物并不排除在治疗过程中的另一时间向所述受试者单独施用相同的治疗剂、任何其他的其他治疗剂或任何本发明化合物。[0218]这些其他治疗剂的有效量是本领域技术人员所公知的，且给药指导可在本文中提及的专利和公开的专利申请以及wells等编著,pharmacotherapyhandbook,第2版,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000,deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000)和其他医学文章中找到。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围完全在本领域技术人员的能力范围内。[0219]在本发明的一个实施方式中，当向受试者施用其他治疗剂时，本发明化合物的有效量小于其在不施用其他治疗剂时的有效量。在另一个实施方式中，其他治疗剂的有效量小于其在不施用本发明化合物时的有效量。以此方式，可使与高剂量的任何一种药剂相关的不希望的副作用最小化。其他潜在优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对本领域技术人员而言将是显而易见的。[0220]在又一方面，本发明提供了结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种上述其他治疗剂一起在制备作为单一组合物或分开的剂型用于在受试者中治疗如上所述的疾病、障碍或症状的药物中的用途。本发明的另一方面是一种结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗本文描述的疾病、障碍或症状。[0221]实施例[0222]实施例1.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物147)。[0223]方案6.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物147)。[0224][0225]步骤1.1,2‑二(甲氧基‑d3)苯(21b)。在室温下向1,2‑二羟基苯(20a)(30g,272.5mmol)的无水dmso(250ml)溶液中加入koh(61.2g,1090mmol)，然后加入甲基碘‑d3(42.4ml,681.1mmol,sigmaaldrich,>99.5％原子d)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(800ml)稀释，并用ch2cl2(4×600ml)萃取。将合并的有机层用水(3×1l)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物干燥(真空炉)，从而得到黄色油状物的21b(36.4g,92％)。[0226]步骤2.4‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(4b)。在0℃向21b(18g,125mmol)的thf(230ml)溶液中缓慢加入2.5m正丁基锂的己烷(50ml,125mmol)溶液。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再冷却至0℃。将2a(34.0g,125mmol)的thf(400ml)溶液预冷却至0℃，并缓慢加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液(400ml)淬灭反应混合物。分离层，用etoac(3×600ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水(1×600ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩成黄色油状物。分三批通过色谱法(interchim自动色谱系统，sorbtech330g硅胶柱，用5‑20％etoac的己烷梯度洗脱)纯化粗物质，从而得到澄清油状物的4b(26.6g,60％)。[0227]步骤3.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(哌啶‑4‑基)甲酮(5b)。将4b(26.6g,75mmol)和三氟乙酸(172ml,2240mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到澄清油状物。将et2o(800ml)加入混合物中，得到白色沉淀，将其过滤，从而得到白色固体的5b(26.5g,95％)。[0228]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲酮(6b)。在室温下向5b(5.0g,14.2mmol)的无水dmf(66ml)溶液中加入碳酸氢钠(3.0g,35.5mmol)，然后加入9a(2.88g,14.2mmol)。将反应混合物在90℃加热3小时，然后在减压下浓缩。将残余物用etoac(100ml)稀释，然后用水(3×100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层在减压下浓缩，残余物通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage60g硅胶柱，用0‑5％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化，从而得到棕色油状物的6b(2.96g,55％)。[0229]步骤5.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(7b)。在0℃向6b(0.80g,2.12mmol)的meoh(30ml)溶液中加入硼氢化钠(0.24g,6.37mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.16g,4.24mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离层，用etoac(2×50ml)萃取有机层。将合并的有机层在减压下浓缩，并通过色谱法(interchim自动色谱系统，interchim25ghp硅胶柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化，从而得到白色固体的外消旋7b(0.51g,64％)。[0230]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物147)。通过手性sfc(chiralpakad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速65ml/min；波长220nm)纯化7b(0.44g)，从而得到澄清油状物(220mg)的早期洗脱(r)对映体。[0231]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物147(212mg,96％)。[0232]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.26‑1.53(m,3h),1.68(td,j＝3.9,7.8,11.6hz,1h),1.81‑2.02(m,2h),2.04‑2.11(m,1h),2.39(brs,1h),2.46‑2.58(m,2h),2.70‑2.82(m,2h),2.92(brd,j＝12.0hz,1h),3.07(brd,j＝11.2hz,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.81‑7.00(m,4h),7.01‑7.07(m,1h),7.13(t,j＝6.1hz,2h)。lcms(方法：sorbtechc18aq,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.7分钟；99.3％的纯度；(ei‑ms):m/z＝380.2([m h] )。[0233]手性hplc(chiralpakig柱,150mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.8ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.1分钟，(s)异构体：5.3分钟；99.9％ee。[0234]旋光度[α]d20(2.14g/100mlmeoh)＝ 19.1°。[0235]实施例2.合成(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(2‑甲氧基‑3‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物115)。[0236]方案7.制备(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(2‑甲氧基‑3‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物115)。[0237][0238]步骤1.2‑((1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(羟基)甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)酚(30b)。在0℃向6b(2.5g,7mmol)的无水thf(100ml)溶液中加入1.0m三仲丁基硼氢化锂的thf(27ml,27mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并用水(150ml)淬灭。分离层，用et2o(2×150ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％0.3m氨/meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物，从而得到白色固体的30b(0.8g,33％)。[0239]步骤2.(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑(甲氧基‑d3)‑2‑甲氧基苯基)‑甲醇(7c)。在室温下向30b(680mg,1.9mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入碳酸铯(1.2g,3.8mmol)。在室温下分四份在4小时内加入4‑甲基苯磺酸甲酯(321mg,1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过硅藻土(10g)过滤，用ch2cl2(2×50ml)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage55gkp‑nh柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物。如上所述再纯化所得物质，从而得到澄清油状物的外消旋7c(458mg,65％)。[0240]手性分离(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(2‑甲氧基‑3‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物115)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7c(0.45g)，从而得到澄清油状物(230mg)的早期洗脱(r)对映体。将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物115(184mg)。[0241]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.24‑1.33(m,1h),1.33‑1.43(m,1h),1.44‑1.54(m,1h),1.68(tdt,j＝3.9,7.8,11.6hz,1h),1.91(dt,j＝2.8,11.5hz,1h),1.99(dt,j＝2.4,11.6hz,1h),2.05‑2.11(m,1h),2.37(brs,1h),2.49‑2.56(m,2h),2.73‑2.81(m,2h),2.93(brd,j＝10.9hz,1h),3.07(brd,j＝11.2hz,1h),3.87(s,3h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.84(dd,j＝1.5,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),6.91‑6.98(m,2h),7.02‑7.08(m,1h),7.10‑7.16(m,2h)。[0242]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；98.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝377.2([m h] )。[0243]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：1.0ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.8分钟，(s)异构体：5.8分钟；98.9％ee。[0244]实施例3.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(化合物148)。[0245]方案8.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(化合物148)。[0246][0247]步骤1.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(7d)。在0℃向6b(1.90g,5.04mmol)的meod(70ml,aldrich,99.5原子％d)溶液中加入硼氘化钠(0.64g,15.12mmol,cil,99％d4)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离层，用etoac(2×50ml)萃取水层。将合并的有机层在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的7d(2.4g,定量)。[0248]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(化合物148)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速65ml/min；波长220nm)纯化7d(830mg)，从而得到澄清油状物(398mg)的早期洗脱(r)对映体。[0249]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物148(286mg)。[0250]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21‑1.32(m,1h),1.32‑1.42(m,1h),1.43‑1.52(m,1h),1.57(s,4h),1.67(tt,j＝3.8,7.8,11.6hz,1h),1.89(dt,j＝2.9,11.5hz,1h),1.97(dt,j＝2.4,11.7hz,1h),2.08(brd,j＝13.1hz,1h),2.31(brs,1h),2.49‑2.54(m,2h),2.73‑2.78(m,2h),2.92(brd,j＝10.8hz,1h),3.07(brd,j＝11.5hz,1h),3.81‑3.85(m,1h),4.60‑4.65(m,1h),6.84(dd,j＝1.4,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.13(dd,j＝5.5,8.5hz,2h)。[0251]lcms(方法：sorbtechc18aq柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.6％的纯度；(ei‑ms):m/z＝381.3([m h] )。[0252]手性hplc(chiralpakig柱,150mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.8ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.1分钟，(s)异构体：5.3分钟；99.7％ee。[0253]实施例4.合成(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物131)[0254]方案9.制备(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物131)。[0255][0256]步骤1.4‑(2,3‑二甲氧基苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(4a)。在0℃向21a(2.7g,19.5mmol)的无水thf(30ml)溶液中加入2.5m正丁基锂的己烷(7.8ml,19.5mmol)溶液。将反应混合物加热至室温2小时，然后再冷却至0℃。在0℃缓慢加入预冷却至0℃的2a(5.3g,19.5mmol)的无水thf(50ml)溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。用饱和nh4cl溶液(100ml)淬灭反应混合物。分离层，用etoac(3×120ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，sorbtech220g硅胶柱，用5‑20％etoac的己烷梯度洗脱)纯化残余物，从而得到澄清油状物的4a(4.05g,60％)。[0257]步骤2.(2,3‑二甲氧基苯基)(哌啶‑4‑基)甲酮三氟乙酸盐(5a)。在0℃向4a(6.7g,19mmol)中加入三氟乙酸(44ml,576mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，从而得到澄清油状物。加入et2o(100ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤固体并用et2o(50ml)洗涤，从而得到白色固体的5a(5.9g,90％)。[0258]步骤3.(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲酮(6a)。在室温下向5a(5.9g,17mmol)的dmf(80ml)溶液中加入nahco3(3.6g,43mmol)和9a(3.5g,17mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物吸附到硅藻土(25g)上，然后通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化，从而得到暗棕色油状物的6a(4.3g,68％)。[0259]步骤4.2‑((1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(羟基)甲基)‑6‑甲氧基酚(30a)。在0℃向6a(4.3g,12mmol)的无水thf(200ml)溶液中加入1.0m三仲丁基硼氢化锂的thf(46ml,46mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并用水(150ml)稀释。分离层，用et2o(2×150ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％0.3m氨/meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物，从而得到黄色固体的30a(2.9g,70％)。[0260]步骤5.(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)‑甲醇(7e)。在室温下向30a(310mg,0.86mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入碳酸铯(564mg,1.7mmol)。将d3‑4‑甲基苯磺酸甲酯(151mg,0.8mmol,cdn,99.5原子％d)在室温下分四等份在4小时内加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土(10g)过滤，用ch2cl2(2×50ml)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage110gkp‑nh柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物，从而得到澄清油状物的7e(0.2g,62％)。[0261]手性分离(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物131)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7e(390mg)，从而得到澄清油状物(180mg)的早期洗脱(r)对映体。[0262]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物131(148mg,82％回收)。[0263]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.24‑1.33(m,1h),1.34‑1.43(m,1h),1.44‑1.54(m,1h),1.68(tdt,j＝3.9,7.8,11.6hz,1h),1.79(brs,1h),1.90(dt,j＝2.9,11.4hz,1h),1.98(dt,j＝2.4,11.7hz,1h),2.08(quint,j＝2.8,13.1hz,1h),2.37(brs,1h),2.48‑2.56(m,2h),2.71‑2.81(m,2h),2.93(brd,j＝11.1hz,1h),3.07(brd,j＝11.4hz,1h),3.87(s,3h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.84(dd,j＝1.5,8.2hz,1h),6.89(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),6.91‑6.98(m,2h),7.01‑7.07(m,1h),7.10‑7.17(m,2h)。[0264]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝377.2([m h] )。[0265]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：1.0ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.8分钟，(s)异构体：5.8分钟；99.9％ee。[0266]实施例5.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物151)[0267]方案10.制备1‑(2‑溴乙基‑2,2‑d2)‑4‑氟苯(9b)[0268][0269]步骤1.2‑(4‑氟苯基)乙‑1,1‑d2‑1‑醇(8b)。将19a(5.0g,32.45mmol)溶于meod(8ml,cambridgeisotope,99.8原子％d)中并在减压下浓缩，然后重复两次。将残余物溶于无水thf(20ml)中，并在0℃加入氘化铝锂(1.36g,32.45mmol,bocsciences,98原子％d)的无水thf(50ml)悬液中。将反应混合物加热至室温，搅拌1小时，然后在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用水(1.5ml)、15％氢氧化钠溶液(2ml)以及随后的水(3ml)淬灭。将混合物通过硅藻土垫(20g)过滤，滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，redisep80g硅胶柱，用0‑25％丙酮的己烷梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到黄色油状物的8b(4.0g,87％)。[0270]步骤2.1‑(2‑溴乙基‑2,2‑d2)‑4‑氟苯(9b)。在0℃向8b(1.74g,12.26mmol)的ch2cl2(25ml)溶液中加入四溴化碳(5.08g,15.32mmol)，然后加入三苯基膦(4.82g,18.39mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用二乙醚(100ml)和己烷(40ml)稀释，搅拌40分钟，从而形成白色沉淀。将悬液通过硅藻土垫(20g)过滤，从而得到澄清滤液，将其在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％etoac的己烷梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到澄清油状物的9b(1.57g,63％)。[0271]方案11.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物151)。[0272][0273]步骤3.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)‑甲酮(6c)。在室温下向5b(1.5g,4.24mmol)的无水dmf(21ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.89g,10.61mmol)，然后加入9b(0.87g,4.24mmol)的无水dmf(1ml)溶液。将反应混合物在90℃加热3小时，然后在减压下浓缩。加入水(30ml)，并用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机层用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，sorbtech80g硅胶柱，用0‑5％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到黄色油状物的6c(0.58g,36％)。[0274]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)‑甲醇(7f)。在0℃将硼氢化钠(0.173g,4.59mmol)一次性加入6c(0.58g,1.53mmol)的meoh(20ml)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(20ml)和etoac(30ml)之间分配。分离层，用etoac(2×30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到白色固体的7f(0.46g,80％)。[0275]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物151)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7f(437mg)，从而得到澄清油状物(230mg)的早期洗脱(r)对映体。[0276]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物151(220mg)。[0277]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.22‑1.34(m,2h),1.38(s,1h),1.48(d,j＝24.5hz,1h),1.68(d,j＝8.0hz,1h),1.89(d,j＝20.3hz,1h),1.98(d,j＝23.3hz,1h),2.08(d,j＝18.5hz,1h),2.31(s,1h),2.74(s,2h),2.92(d,j＝11.6hz,1h),3.06(d,j＝11.9hz,1h),4.59‑4.67(m,1h),6.84(d,j＝9.5hz,1h),6.89(d,j＝8.9hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.16(m,2h)。[0278]lcms(方法：sorbtechc18aq柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；98.6％的纯度；(ei‑ms):m/z＝382.2([m h] )。[0279]手性hplc(chiralpakig柱,150mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：10.9分钟，(s)异构体：14.2分钟；99.7％ee。[0280]实施例6.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物159)[0281]方案12.制备1‑(2‑溴乙基‑1,1,2,2‑d4)‑4‑氟苯(9c)[0282][0283]步骤1.2‑(4‑氟苯基)乙酸甲酯‑d2(20b)。在室温下将新制备的2.11m甲醇钠的meod溶液(2.82ml,5.9mmol)加入20a(10g,59.5mmol)的meod(100ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩，从而得到白色半固体。在室温下加入另外的meod(110ml)和新制备的2.11m甲醇钠的meod溶液(2.82ml,5.9mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将此过程重复总共4个循环。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到20b(11.50g,定量产率)。[0284]步骤2.2‑(4‑氟苯基)乙‑1,1,2,2‑d4‑1‑醇(8c)。在0℃将20b(10g,58.7mmol)的无水thf(50ml)悬液缓慢加入氘化铝锂(3.69g,88.0mmol,bocsciences,98原子％d)的无水thf(100ml)悬液中。将反应混合物加热至室温，搅拌1小时，然后在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水(3ml)、15％naoh溶液(4ml)以及随后的水(6ml)淬灭。当混合物在淬灭过程中变得非常粘稠时，根据需要添加thf。然后将混合物通过硅藻土垫(20g)过滤，滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage350g硅胶柱，用0‑25％丙酮的己烷梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到澄清油状物的8c(7.06g,83％)。[0285]步骤3.1‑(2‑溴乙基‑1,1,2,2‑d4)‑4‑氟苯(9c)。在0℃向8c(8.33g,58.0mmol)的ch2cl2(140ml)溶液中加入四溴化碳(23.95g,72.0mmol)，然后加入三苯基膦(22.73g,86.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩成黄色油状物。将油状物用et2o(400ml)稀释，并搅拌40分钟，从而得到白色悬液。将悬液通过硅藻土垫(20g)过滤，从而得到澄清滤液，将其在减压下浓缩。加入己烷(300ml)，并将混合物搅拌15分钟，从而得到更多的白色沉淀。将沉淀通过细孔漏斗过滤，滤液在减压下浓缩。通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage350g硅胶柱，用0‑25％etoac的己烷梯度洗脱)纯化残余物，从而得到澄清油状物的9c(7.7g,64％)。[0286]方案13.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物159)[0287][0288]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲酮(6d)。在室温下向5b(1.2g,3.35mmol)的dmf(15ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.71g,8.4mmol)，然后加入9c(0.70g,3.35mmol,1当量)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(35ml)稀释并用etoac(3×35ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50ml)和水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage50g硅胶柱，用0‑5％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到黄色油状物的6d(0.86g,68％)。[0289]步骤5.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(7g)。在0℃将硼氢化钠(0.26g,6.80mmol,3当量)一次性加入6d(0.86g,2.27mmol,1当量)的meoh(30ml)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌38小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(30ml)和etoac(30ml)之间分配。分离层，用etoac(2×30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到白色固体的7g(0.77g,89％)。[0290]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物159)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速65ml/min；波长220nm)纯化7g(700mg)，从而得到澄清油状物(385mg)的早期洗脱(r)对映体。[0291]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物159(270mg)。[0292]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21‑1.42(m,2h),1.42‑1.55(m,1h),1.68(dtd,j＝4.0,7.8,11.6hz)(s,2h),1.91(brt,j＝11.0hz,1h),1.99(brt,j＝11.4hz,1h),2.08(d,j＝2.7,13.1hz,1h),2.35(brs,1h),2.93(d,j＝10.9hz,1h),3.07(d,j＝10.8hz,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.84(dd,j＝1.6,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.4,7.8hz,1h),6.91‑6.98(m,2h),7.02‑7.07(m,1h),7.10‑7.17(m,2h)。[0293]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝384.3([m h] )。[0294]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.9分钟，(s)异构体：21.5分钟；99.7％ee。[0295]实施例7.合成(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物203)[0296]方案14.制备4‑(甲氧基(甲基)氨基甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(2b)。[0297][0298]步骤1.1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑羧‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9酸(1h)。将meod(12ml,sigmaaldrich,99.5原子％d)加入哌啶‑4‑羧‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9酸(3g,cdnisotope,98.6原子％d)中。将混合物在减压下浓缩。将此过程重复两次以上。然后在室温下向哌啶‑4‑羧‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9酸(3g,22.0mmol)的无水ch2cl2(30ml)溶液中加入三乙胺(6.6g,65.0mmol)，然后加入boc酸酐(5.7g,26mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将thf(40ml)加入残余物中，并将混合物用1n氯化氘(aq.)(30ml,sigma,≥99原子％d)酸化。将混合物搅拌15分钟，然后加入etoac(70ml)。分离层，用etoac(2×70ml)萃取水层。将有机层合并，并用氧化氘(1×70ml)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，在减压下浓缩并且干燥(真空炉)，从而得到1h(4.81g,93％)。[0299]步骤2.4‑(甲氧基(甲基)氨基甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(2b)。在室温下将三乙胺(3.1ml,22.0mmol)加入固体n,o‑二甲基羟胺盐酸盐(2.14g,22.0mmol)中，并将混合物搅拌1小时，从而得到油状物的游离碱n,o‑二甲基羟胺。在0℃向1h(4.81g,20.16mmol)的无水乙腈(60ml)溶液中加入dbu(3.38g,22.0mmol)，然后加入丙烷膦酸酐(propanephosphonicacidanhydride)(1.07g,64.5mmol)。搅拌15分钟后，在0℃将游离碱n,o‑二甲基羟胺加入上述反应混合物中，并在此温度下搅拌3小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将etoac(400ml)加入残余物中，并将混合物用25％柠檬酸(aq.)(2×200ml)和饱和碳酸氢钠(2×200ml)洗涤。将有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的2b(3.31g,58％)。[0300]方案15.制备(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物203)。[0301][0302]步骤1.4‑(2,3‑二甲氧基苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(4c)。在0℃将2.5m正丁基锂的己烷(1.95ml,4.86mmol)溶液滴加到21a(0.64g,4.6mmol,1当量)的无水thf(11ml)溶液中。加入后，将混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再冷却至0℃。将预冷却的(0℃)2b(1.30g,4.6mmol)的无水thf(9ml)溶液缓慢加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。在0℃将另一份21a(0.64g,4.6mmol)的无水thf(11ml)用2.5mn‑buli的己烷(1.95ml,4.86mmol)处理，然后在0℃加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用氧化氘(25ml,cil,99.9原子％d)中的饱和nd4cl溶液淬灭，并搅拌15分钟。分离层，用et2o(3×30ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(50ml)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的粗4c(2.9g)。将粗物质通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用10‑15％etoac的己烷梯度洗脱)以及随后的反相色谱法(biotage自动色谱系统，teledyne100gc18柱，用0‑85％乙腈的水洗脱)纯化，从而得到22％的α质子掺入到丙酮中的4c(0.51g,31％)。在室温下将碳酸钾(0.3g,2.15mmol)加入所得4c(0.51g,1.43mmol)在氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)和无水thf(50ml)的1:1混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物用氧化氘(20ml,cil,99.9原子％d)中的饱和盐水稀释，然后用ch2cl2(150ml)萃取。用ch2cl2(50ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(20ml)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到4c(0.51g)。[0303]步骤2.(2,3‑二甲氧基苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲酮三氟乙酸盐(5c)。在0℃将三氟乙酸‑d(7.54g,66.11mmol,sigmaaldrich,99.5原子％d)加入4c(0.79g,2.20mmol)中。将反应混合物加热至室温，并搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到黄色油状物。加入et2o(150ml)，并将混合物搅拌10分钟，从而得到白色沉淀。过滤固体，从而得到白色固体的5c(0.66g,85％)。[0304]步骤3.(2,3‑二甲氧基苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(30b)。在0℃将硼氢化钠(0.28g,7.45mmol)一次性加入5c(0.66g,1.86mmol)的meod(35ml,sigmaaldrich,99.5原子％d)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后使残余物在饱和碳酸氢钠的氧化氘(60ml,cil,99.9原子％d)和10％meoh的ch2cl2(100ml)之间分配。分离层，用10％meoh的ch2cl2(2×100ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到30b(0.17g)。将上述所得的合并的水层在减压下浓缩，并将残余物用ch2cl2(3×100ml)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，从而得到全部30b(0.40g,83％)。[0305]步骤4.(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7j)。在室温下向30b(0.2g,0.77mmol)的无水dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.13g,1.54mmol)，然后加入9a(0.15g,0.77mmol)的无水dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的7j(0.26g,88％)，其静置后固化。[0306]手性分离(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物203)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7j(260mg)，从而得到澄清油状物(130mg)的早期洗脱(r)对映体。[0307]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物203(86mg)。[0308]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.35(bs,1h),2.49‑2.55(m,2h),2.72‑2.83(m,2h),3.87(s,6h),4.63(s,1h),6.85(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.6hz,1h),6.96(m,2h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.17(m,2h)。[0309]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝383.3([m h] )。[0310]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.6分钟，(s)异构体：21.2分钟；99.9％ee。[0311]实施例8.合成(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物215)[0312]方案16.制备(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物215)。[0313][0314]步骤1.(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7i)。在室温下向30b(0.21g,0.80mmol)的dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠(0.13g,1.6mmol)，然后加入9b(0.16g,0.80mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的粗7i(0.26g,87％产率)，其静置后固化。[0315]手性分离(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物215)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7i(266mg)，从而得到澄清油状物(134mg)的早期洗脱(r)对映体。[0316]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物215(105mg)。[0317]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.29(brs,1h),2.74(s,2h),3.87(s,6h),4.63(s,1h),6.85(dd,j＝1.5,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.2,7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.18(m,2h)。[0318]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝385.3([m h] )。[0319]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.8分钟，(s)异构体：21.3分钟；99.2％ee。[0320]实施例9.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物347)[0321]方案17.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物347)。[0322][0323]步骤1.4‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(4d)。在0℃将2.5m正丁基锂的己烷(2.89ml,7.23mmol)溶液滴加到21b(0.99g,6.90mmol)的无水thf(16ml)溶液中。加入后，将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再冷却至0℃。将预冷却的(0℃)2b(1.94g,6.90mmol)的thf(14ml)溶液缓慢加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温，然后搅拌过夜。在0℃将另一份21b(0.99g,6.9mmol)的无水thf(16ml)用2.5mn‑buli的己烷(2.89ml,7.23mmol)处理，然后在0℃加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氧化氘(35ml,cil,99.9原子％d)中的饱和氯化铵溶液淬灭，并搅拌15分钟。分离层，用etoac(3×100ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(60ml,cil,99.9原子％d)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的粗4d(3.9g)。将粗物质通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用10‑15％etoac的己烷梯度洗脱)纯化，然后通过反相色谱法(biotage自动色谱系统，teledyne100gc18柱，用0‑85％乙腈的水梯度洗脱)再纯化，从而得到19％的α质子掺入到酮基中的4d(1.16g,46％产率)。[0324]在室温下将碳酸钾(0.66g,4.77mmol)加入由此所得的4d(1.16g,3.18mmol)在氧化氘(100ml,cil,99.9原子％d)和无水thf(100ml)的1:1混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物在饱和盐水的氧化氘(60ml,cil,99.9原子％d)和ch2cl2(300ml)之间分配。分离层，用ch2cl2(200ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(100ml,cil,99.9原子％d)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的4d(1.18g)。[0325]步骤2.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲酮三氟乙酸盐(5d)。在0℃将三氟乙酸‑d(10.88g,95.5mmol,sigmaaldrich,99.5原子％d)加入4d(1.16g,3.2mmol)中。将反应混合物加热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到黄色油状物。将et2o(100ml)加入残余物中。将混合物搅拌10分钟，得到重白色沉淀。过滤固体，从而得到白色固体的5d(1.17g,定量产率)。[0326]步骤3.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(30c)。在0℃将硼氢化钠(0.49g,12.9mmol)一次性加入5d(1.17g,3.22mmol)的meod(60ml,sigmaaldrich,99.5原子％d)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，使残余物在饱和碳酸氢钠的氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)溶液和ch2cl2(100ml)之间分配。分离层，用ch2cl2(2×100ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到30c(0.26g)。将合并的水层在减压下浓缩，并将残余物用ch2cl2(3×100ml)萃取。将合并的有机提取物在减压下浓缩，从而得到30c(0.74g,87％)。[0327]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7k)。在室温下向30c(0.24g,0.90mmol)的dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.15g,1.8mmol)，然后加入9a(0.18g,0.90mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的粗7k(0.31g,88％)，其在静置后成为固体。[0328]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物347)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7k(290mg)，从而得到澄清油状物的早期洗脱(r)对映体(154mg)。[0329]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物347(102mg)。[0330]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.32(brs,1h),2.51(d,j＝16.5hz,2h),2.75(d,j＝16.5hz,2h),4.63(s,1h),6.84(d,j＝6.9hz,1h),6.89(d,j＝7.5hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.18(m,2h)。[0331]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝389.3([m h] )。[0332]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.9分钟，(s)异构体：21.4分钟；99.3％ee。[0333]实施例10.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物359)[0334]方案18.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物359)。[0335][0336]步骤1.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7m)。在室温下向30c(0.24g,0.90mmol)的dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.15g,1.8mmol)，然后加入9b(0.19g,0.90mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的7m(0.30g,83％)，其静置后固化。[0337]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物359)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7m(289mg)，从而得到澄清油状物(148mg)的早期洗脱(r)对映体。将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物359(113mg)。[0338]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.32(brs,1h),2.74(s,2h),4.63(s,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.13(d,j＝13.9hz,2h)。[0339]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝391.3([m h] )。[0340]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.8分钟，(s)异构体：21.4分钟；99.2％ee。[0341]实施例11.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物383)[0342]方案19.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物383)[0343][0344]步骤1.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7n)。向30c(0.27g,1.0mmol)的dmf(7ml)溶液中加入nahco3(0.17g,2.0mmol)，然后加入9c(0.21g,1.0mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的7n(0.35g,90％)，其静置后固化。[0345]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物383)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7n(350mg)，从而得到澄清油状物(150mg)的早期洗脱(r)对映体。[0346]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物359(142mg)。[0347]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.32(s,1h),4.63(s,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.8hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.13(d,j＝14.1hz,2h)。[0348]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝393.3([m h] )。[0349]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.8分钟，(s)异构体：21.4分钟；99.3％ee。[0350]实施例12.评价人肝脏微粒体中的代谢稳定性[0351]微粒体分析：人肝脏微粒体(20mg/ml)获自xenotech,llc(lenexa,ks)。还原型β‑烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)、氯化镁(mgcl2)和二甲亚砜(dmso)购自sigma‑aldrich。[0352]代谢稳定性的测定：在dmso中制备结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的受试化合物或其药学上可接受的盐的7.5mm储备溶液。将7.5mm储备溶液在乙腈(acn)中稀释至12.5‑50μm。将20mg/ml人肝脏微粒体在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，含有3mmmgcl2)中稀释至0.625mg/ml。将稀释的微粒体以一式三份添加到96‑孔深孔聚丙烯板的孔中。将12.5‑50μm受试化合物的10μl等分试样添加到微粒体中，并将混合物预热10分钟。通过添加预热的nadph溶液来引发反应。最终的反应体积为0.5ml，并且在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，3mmmgcl2)中包含4.0mg/ml人肝脏微粒体、0.25μm受试化合物以及2mmnadph。将反应混合物在37℃下温育，并在0、5、10、20和30分钟时移取50μl等分试样，添加到含有50μl冰冷acn(乙腈)和内标的浅孔96‑孔板中以停止反应。将板在4℃下储存20分钟，之后将100μl水添加到板的孔中，然后离心以沉淀析出的蛋白质。将上清液转移至另一个96‑孔板中，并使用appliedbio‑systemsapi4000质谱仪通过lc‑ms/ms来分析残留的母体量。对式i的化合物的非氘化对应物以及阳性对照7‑乙氧基香豆素(1μm)遵循同样的程序。一式三份进行测试。[0353]数据分析：由母体剩余％(ln)对温育时间关系的线性回归的斜率计算受试化合物的体外t1/2。[0354]体外t1/2＝0.693/k[0355]k＝‑[母体剩余％(ln)对温育时间的线性回归的斜率][0356]利用下述公式计算表观固有清除率：[0357]clint(ml/min/kg)＝(0.693/体外t1/2)(温育体积/微粒体的mg)(45mg微粒体/肝脏的克数)(20gm肝脏/kgb.w.)[0358]用微软excel软件进行数据分析。结果在下表5和6中示出。[0359]表5[0360][0361][0362]表6[0363][0364]在这些实验中，半衰期增加等于或超过15％的值被认为存在显著差异。如果表观固有清除率(氘化的化合物/氟利色林)>1.15或<0.85，则认为存在显著差异。[0365]结果表明，与未氘化的氟利色林相比，氘化的化合物147、115、148、131、151、159、359和383显示出人肝脏微粒体中的半衰期(t1/2)显著增加，而氘化的化合物203、215和347则没有。[0366]实施例13.评价cyp3a4supersomes中的代谢稳定性[0367]材料和方法：[0368]材料:cyp3a4supersomestm获自corninggentest。还原型β‑烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)、氯化镁(mgcl2)和二甲亚砜(dmso)购自sigma‑aldrich。d‑克唑替尼化合物则由concertpharmaceuticals提供。[0369]代谢稳定性的测定：在dmso中制备受试化合物的10mm储备溶液。将7.5mm储备溶液在乙腈(acn)中稀释至12.75μm。将cyp3a4supersomes在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，含有3mmmgcl2)中稀释至50pmol/ml。将稀释的supersomes以一式三份添加到96‑孔深孔聚丙烯板的孔中。将10μl的12.75μm受试化合物加入supersomes中，并将混合物预热10分钟。通过添加预热的nadph溶液来引发反应。最终的反应体积为0.5ml，并且在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，3mmmgcl2)中包含50pmol/mlcyp3a4supersomes、0.25μm受试化合物以及2mmnadph。将反应混合物在37℃下温育，并在0、5、10、20和30分钟时移取50μl等分试样，添加到含有50μl冰冷acn和内标的浅孔96‑孔板中以停止反应。将板在4℃下储存20分钟，之后将100μl水添加到板的孔中，然后离心以沉淀析出的蛋白质。将上清液转移至另一个96‑孔板中，并使用appliedbio‑systemsapi4000质谱仪通过lc‑ms/ms来分析残留的母体量。[0370]数据分析：由母体剩余％(ln)对温育时间关系的线性回归的斜率计算受试化合物的体外t1/2。[0371]体外t1/2＝0.693/k[0372]k＝‑[母体剩余％(ln)对温育时间的线性回归的斜率][0373]用微软excel软件进行数据分析。结果在下表7和8中示出。[0374]表7[0375][0376]表8[0377][0378]在这些实验中，半衰期增加等于或超过15％的值被认为存在显著差异。结果表明，与未氘化的氟利色林相比，氘化的化合物147、115、148、131、151、159、347、359和383显示出cyp3a4supersomes中的半衰期(t1/2)显著增加，而氘化的化合物203和215则没有。[0379]本文引用的所有专利、公开申请和参考文献的相关教导通过引用整体并入。[0380]无需进一步描述，据信本领域普通技术人员可以使用前述描述和说明性实施例来制备和利用本发明的化合物并实施所要求保护的方法。应当理解，前述讨论和实施例仅呈现了某些优选实施方式的详细描述。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改和等效形式将是显而易见的。当前第1页12当前第1页12
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：：3.许多现有药物的吸收、分布、代谢和/或排泄(adme)特性较差，这阻碍了它们的更广泛使用或限制了它们在某些适应症中的使用。adme特性差也是候选药物在临床试验中失败的一个主要原因。虽然在某些情况下可以采用制剂技术和前药策略来改善某些adme特性，但这些方法通常无法解决许多药物和候选药物存在的潜在adme问题。一个这样的问题是快速代谢，其导致许多药物从身体中过快清除，否则这些药物本可对治疗疾病非常有效。快速药物清除的可能解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物浓度。然而，这引入了许多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性差，副作用随着剂量的增加而变得更加严重，以及治疗成本增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不良的有毒或反应性代谢物。4.影响许多药物的另一个adme限制是有毒或生物反应性代谢物的形成。因此，一些接受该药物的患者可能会出现毒性，或者此类药物的安全剂量可能受到限制，以致于患者接受的活性剂量不足。在某些情况下，修改给药间隔或配制方法可以帮助减少临床不良反应，但此类不良代谢物的形成通常是化合物代谢所固有的。5.在某些选定的情况下，代谢抑制剂将与清除过快的药物共同施用。用于治疗hiv感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。fda建议这些药物与利托那韦(ritonavir)共同给药，利托那韦是细胞色素p450酶3a4(cyp3a4)的抑制剂，该酶通常负责药物的代谢(参见kempf,d.j.等,antimicrobialagentsandchemotherapy,1997,41(3):654‑60)。然而，利托那韦会导致不良反应，并增加已经必须联合使用不同药物的hiv患者的药物负担。类似地，cyp2d6抑制剂奎尼丁已添加到右美沙芬中，目的是在治疗假性延髓情绪时减少右美沙芬的快速cyp2d6代谢。然而，奎尼丁具有不需要的副作用，这极大地限制了其在潜在联合治疗中的应用(参见wang,l.等,clinicalpharmacologyandtherapeutics,1994,56(6pt1):659‑67；和fda奎尼丁标签，见www.accessdata.fda.gov)。6.一般来说，将药物与细胞色素p450抑制剂联合使用并不是降低药物清除率的令人满意的策略。cyp酶活性的抑制会影响由该酶代谢的其他药物的代谢和清除。cyp抑制会导致其他药物在体内蓄积达到毒性水平。7.改善药物代谢特性的一个潜在有吸引力的策略是氘改性。在这种方法中，人们试图通过用氘原子替换一个或多个氢原子来减缓cyp介导的药物代谢或减少不良代谢物的形成。氘是一种安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选定的情况下，氘赋予的增加的键强度可以对药物的adme特性产生积极影响，从而创造提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状与氢基本相同，因此与仅含氢的原始化学实体相比，用氘替换氢预计不会影响药物的生化效力和选择性。8.在过去的35年中，已经报道了极少数已批准药物的氘替代对代谢率的影响(参见例如blake,mi等,jpharmsci,1975,64:367‑91；foster,ab,advdrugres1985,14:1‑40(“foster”)；kushner,dj等,canjphysiolpharmacol1999,79‑88；fisher,mb等,curropindrugdiscovdevel,2006,9:101‑09(“fisher”))。结果是多变且不可预测的。对于某些化合物，氘化会导致体内代谢清除率降低。对于其他化合物，新陈代谢则没有变化。还有一些化合物显示代谢清除率增加。氘效应的可变性也导致专家质疑或驳回氘改性作为抑制不良代谢的可行药物设计策略(参见foster第35页和fisher第101页)。技术实现要素：9.本发明涉及氟利色林的氘化形式和衍生物(包括前药)，及其药学上可接受的盐。在一个方面，本发明提供了一种结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，[0010][0011]其中r1和r2独立地选自‑ch3、‑ch2d、‑chd2和‑cd3；x为‑oh或‑f；并且y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11各自独立地选自氢和氘；[0012]条件是y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘；条件是当y1a、y1b、y2a和y2b各自为氘时，则y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘；并且条件是当y3a、y3b、y4a和y4b各自为氘时，则y1a、y1b、y2a、y2b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0013]本发明还提供了一种包含本发明的化合物的组合物，包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本发明还提供了此类化合物、盐和组合物在治疗疾病和病状的方法中的用途，所述疾病和病状通过施用氟利色林或主要作用由5‑羟色胺2a(5‑ht2a)受体反向激动或拮抗介导的其他药物而得到有益治疗。一些示例性实施方式包括一种治疗或预防选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用本发明的药学上可接受的化合物、盐或组合物的步骤。具体实施方式[0014]氟利色林，也称为(r)‑( )‑α‑(2,3‑二甲氧基苯基)‑1‑[2‑(4‑氟苯基)乙基]‑4‑哌啶甲醇，是一种高选择性的5‑ht2a受体拮抗剂。其广泛用于科学研究以探寻5‑ht2a受体的功能。[0015]氟利色林正在临床试验中作为潜在的抗精神病药、抗抑郁药和失眠症的治疗方法进行研究，并且在涉及阻断nmda谷氨酸能通道受体的动物模型中也很活跃，这种作用已知类似于人类精神分裂症的一些行为症状。depaulist,curropininvestigdrugs.2001jan；2(1):123‑32。[0016]尽管氟利色林具有有益的活性，但仍然需要新的化合物来治疗上述疾病和病状。[0017]定义[0018]术语“治疗”是指减少、抑制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病(例如本文描述的疾病)的发展或进展，减轻疾病的严重性或改善与疾病相关的症状。[0019]“疾病”是指任何损害或干扰细胞、组织或器官正常功能的病状或障碍。[0020]如本文所用的，术语“受试者”包括人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物的非限制性实例包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猫、猴、猿、猪、牛、羊、马等。[0021]术语“烷基”是指单价饱和烃基。ca‑cb烷基是具有a至b个碳原子的烷基。例如，c1‑c6烷基是具有1至6个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基可以是直链或支链的。在一些实施方式中，烷基可以是伯、仲或叔烷基。烷基的非限制性实例包括甲基；乙基；丙基，包括正丙基和异丙基；丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，包括例如正戊基、异戊基和新戊基；和己基，包括例如正己基和2‑甲基戊基。伯烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。仲烷基的非限制性实例包括异丙基、仲丁基和2‑甲基戊基。叔烷基的非限制性实例包括叔丁基。[0022]术语“烯基”是指单价不饱和烃基，其中不饱和度由双键表示。c2‑c6烯基是具有2至6个碳原子的烯基。烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括ch2＝ch‑(乙烯基)、ch2＝c(ch3)‑、ch2＝ch‑ch2‑(烯丙基)、ch3‑ch＝ch‑ch2‑(巴豆基)、ch3‑ch＝c(ch3)‑和ch3‑ch＝ch‑ch(ch3)‑ch2‑。在可能存在双键立体异构的情况下，烯基的立体化学结构可以是(e)、(z)或其混合物。[0023]术语“炔基”是指单价不饱和烃基，其中不饱和度由三键表示。c2‑c6炔基是具有2至6个碳原子的炔基。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括hc≡c‑、ch3‑c≡c‑、ch3‑c≡c‑ch2‑、ch3‑c≡c‑ch2‑ch2‑和ch3‑c≡c‑ch(ch3)‑ch2‑。[0024]本文描述的化合物可以peg化。“peg化”化合物是指具有至少一个与其共价键合的聚(乙二醇)链的化合物。例如，下述的结构式(ii)的r3可以是聚(乙二醇)(peg)基团。通常，聚(乙二醇)可具有多个(例如n个)重复单元(例如‑o(ch2ch2o)nh，其中n为5至350)。聚乙二醇不限于任何特定数量的重复单元n或任何特定的分子量，只要所得peg化化合物(例如本文描述的结构式(ii)的化合物)适合作为前药即可。例如，peg基团的分子量可达25kda。例如，peg基团可以是低分子量peg(即≤12kda)，例如分子量为300da至12kda、1kda至12kda、3kda至12kda或3kda至8kda。在另一个实例中，peg基团可以是高分子量peg(即＞12kda)，例如分子量为12kda至25kda或18kda至22kda。[0025]“氨基酸酯”是指那些将羧酸基转化为酯的氨基酸衍生物。例如，氨基酸酯包括缬氨酸酯、亮氨酸酯、异亮氨酸酯、α‑叔丁基甘氨酸酯和二甲基甘氨酸酯等。[0026]合适的氨基酸包括但不限于组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、蛋氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、缬氨酸(val)、精氨酸(arg)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(gln)、甘氨酸(gly)、脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、酪氨酸(tyr)、丙氨酸(ala)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)和硒代半胱氨酸(sec)。[0027]将会认识到合成化合物中天然同位素丰度会发生一些变化，这取决于合成中使用的化学材料的来源。因此，氟利色林的制剂将固有地包含少量的氘化同位素体。尽管有这种变化，但与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢和碳同位素的浓度很小且无关紧要。参见例如wada,e.等,seikagaku,1994,66:15；gannes,lz等,compbiochemphysiolmolintegrphysiol,1998,119:725。[0028]在本发明的化合物中，任何未具体指定为特定同位素的原子均意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置被理解为在其天然同位素组成中具有氢。然而，在指定的某些实施方式中，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的氢。在指定的一些实施方式中，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置引入了≤20％的氘、≤10％的氘、≤5％的氘、≤4％的氘、≤3％的氘、≤2％的氘或≤1％的氘。另外，除非另有说明，当一个位置被具体指定为“d”或“氘”时，可理解该位置的氘的丰度至少是氘的天然丰度(其为0.015％)的3340倍(即引入至少50.1％的氘)。[0029]如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。[0030]在其他实施方式中，本发明的化合物的每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处引入52.5％的氘)、至少4000(引入60％的氘)、至少4500(引入67.5％的氘)、至少5000(75％的氘)、至少5500(引入82.5％的氘)、至少6000(引入90％的氘)、至少6333.3(引入95％的氘)、至少6466.7(引入97％的氘)、至少6600(引入99％的氘)或至少6633.3(引入99.5％的氘)。[0031]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少52.5％的氘。[0032]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少60％的氘。[0033]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少67.5％的氘。[0034]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少75％的氘。[0035]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少82.5％的氘。[0036]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少90％的氘。[0037]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少95％的氘。[0038]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少97.5％的氘。[0039]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少99％的氘。[0040]在一些实施方式中，在本发明的化合物中，每个指定的氘原子引入了至少99.5％的氘。[0041]术语“同位素体”是指化学结构与本发明的物质仅在其同位素组成上不同的分子。[0042]当提及本发明的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，不同之处在于分子的组成原子之间可能存在同位素变化。因此，本领域技术人员将清楚，由特定化学结构表示的化合物将包含在化学结构中指定为氘的每个位置处具有氘的分子，并且还可能包含在该结构中的一个或多个指定的氘位置处具有氢原子的同位素体。本发明化合物中的此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中引入氘的效率。在某些实施方式中，此类同位素体的相对量总体上将小于化合物的49.9％。在其他实施方式中，此类同位素体的相对量总体上将小于化合物的47.5％，小于化合物的40％，小于化合物的32.5％，小于化合物的25％，小于化合物的17.5％，小于化合物的10％，小于化合物的5％，小于化合物的3％，小于化合物的1％或小于化合物的0.5％。[0043]本发明还提供了本发明化合物的盐(例如药学上可接受的盐)。除非另有说明，甚至没有明确说明，在本文所述的任意实施方式或其方面，可以用本文所述的化合物的盐(例如药学上可接受的盐)替代本文所述的化合物(例如结构式(i)、(ii)的化合物)。[0044]本发明化合物的盐是在酸和化合物的碱性基团(例如氨基官能团)之间或者碱和化合物的酸性基团(例如羧基官能团)之间形成的。根据一个实施方式，化合物是药学上可接受的酸加成盐。在一个实施方式中，酸加成盐可以是氘化的酸加成盐。[0045]如本文所用的术语“药学上可接受的”是指组分在合理的医学判断范围内适用于与人类和其他哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激和过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者后能够直接或间接提供本发明的化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是在施用于接受者后从盐中释放时无毒的盐的离子部分。[0046]通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔‑1,4‑二酸酯、己炔‑l,6‑二酸酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β‑羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘‑1‑磺酸盐、萘‑2‑磺酸盐、扁桃酸盐和其他的盐。在一个实施方式中，药学上可接受的酸加成盐包括与诸如盐酸和氢溴酸等矿物酸形成的酸加成盐，尤其是与诸如马来酸等有机酸形成的酸加成盐。在一个实施方式中，通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括上面列出和r2中的至少一个包含氘；并且[0062]条件是当y3a、y3b、y4a和y4b各自为氘时，则y1a、y1b、y2a、y2b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0063]在其他实施方式中，本发明提供了一种结构式(i)的化合物，其中：r1和r2独立地选自‑ch3、‑ch2d、‑chd2和‑cd3；x为‑oh或‑f；并且y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11各自独立地选自氢和氘；条件是y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0064]在其他实施方式中，本发明提供了一种结构式(ii)的化合物(即结构式(i)的化合物的前药)或其药学上可接受的盐，[0065][0066]其中：[0067]r1和r2独立地选自‑ch3、‑ch2d、‑chd2和‑cd3；[0068]r3是‑c(o)‑c1‑21烷基(例如c(o)‑c1‑6烷基、‑c(o)‑c5‑19烷基、‑c(o)‑c9‑17烷基或‑c(o)‑c15烷基(即棕榈酰基))、‑c(o)‑c2‑8烯基、c(o)‑c2‑8炔基、聚乙二醇(peg)或氨基酸，其中氨基酸通过其羧酸基团附接至与r3基团所键合的氧，从而形成氨基酸酯；并且[0069]y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11各自独立地选自氢和氘；[0070]条件是y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。在结构式(ii)的化合物的该实施方式的一个方面，进一步条件是当y1a、y1b、y2a和y2b各自为氘时，则y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘；并且[0071]条件是当y3a、y3b、y4a和y4b各自为氘时，则y1a、y1b、y2a、y2b、y5、y6、y7、y8、y9、y10、y11、r1和r2中的至少一个包含氘。[0072]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的某些实施方式中，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3。在该实施方式的一个方面，当存在x时，其为‑oh。在该实施方式的另一方面或该实施方式的任意前述方面，y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。在该实施方式的另一方面或该实施方式的任意前述方面，y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y1a和y1b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y4a和y4b相同。[0073]在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；并且y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。[0074]在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0075]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y1a和y1b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0076]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y1a和y1b相同。在该实施方式的又一方面，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0077]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y2a和y2b相同。在该实施方式的又一方面，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0078]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0079]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a、y1b、y2a和y2b相同；并且y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0080]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，r1和r2独立地选自‑ch3和‑cd3；当存在x时，其为‑oh；y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢；y1a和y1b相同；并且y2a、y2b、y3a和y3b相同。在该实施方式的又一方面，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面或该实施方式的任意前述方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0081]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，y2a和y2b为氘。在该实施方式的又一方面，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0082]在结构式(i)的化合物或结构式(ii)的化合物的另一个实施方式中，任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0083]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表1(下述)中所述的化合物中的任一种，其中当存在x时，其为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；并且y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0084]表1：结构式(i)的示例性实施方式[0085][0086][0087]在一些实施方式中，化合物选自表1(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0088]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表2(下述)中所述的化合物中的任一种，其中当存在x时，其为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；并且y4a、y4b、y5、y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0089]表2：结构式(i)的示例性实施方式[0090][0091][0092]在一些实施方式中，化合物选自表2(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0093]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表3(下述)中所述的化合物中的任一种，其中x为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；并且y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0094]表3：结构式(i)的示例性实施方式[0095][0096][0097][0098][0099][0100]在一些实施方式中，化合物选自表3(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0101]在一些实施方式中，结构式(i)或结构式(ii)的化合物选自表4(下述)中所述的化合物中的任一种，其中x为‑oh；y1a和y1b相同；y2a和y2b相同；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；并且y7、y8、y9、y10和y11各自为氢：[0102]表4[0103]化合物#r1r2y1a/y1by2a/y2by3a/y3by4a/y4by5y6100ch3ch3hhhhhd107ch3ch3dhhhhh155cd3cd3dhhhhh115ch3cd3hhhhhh131cd3ch3hhhhhh147cd3cd3hhhhhh148cd3cd3hhhhhd151cd3cd3hdhhhh159cd3cd3ddhhhh203ch3ch3hhdddh215ch3ch3hddddh347cd3cd3hhdddh359cd3cd3hddddh383cd3cd3dddddh[0104]在一些实施方式中，化合物选自表4(上述)中所述的化合物中的任一种，其中任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0105]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y1a或y1b是氘时，在指定为氘的各y1a或y1b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0106]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y2a或y2b是氘时，在指定为氘的各y2a或y2b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0107]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y3a或y3b是氘时，在指定为氘的各y3a或y3b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0108]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y4a或y4b是氘时，在指定为氘的各y4a或y4b处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0109]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y5是氘时，在指定为氘的各y5处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0110]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y6是氘时，在指定为氘的各y6处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0111]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y7是氘时，在指定为氘的各y7处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0112]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y8是氘时，在指定为氘的各y8处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0113]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y9是氘时，在指定为氘的各y9处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0114]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y10是氘时，在指定为氘的各y10处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0115]在本发明的化合物的一些实施方式中，当y11是氘时，在指定为氘的各y11处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0116]在本发明的化合物的一些实施方式中，当r1是‑ch2d、‑chd2或‑cd3时，在r1的每个指定的氘处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0117]在本发明的化合物的一些实施方式中，当r2是‑ch2d、‑chd2或‑cd3时，在r2的每个指定的氘处引入的氘的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0118]在另一组实施方式中，本文所述的任意实施方式中的任何未指定为氘的原子都以其天然同位素丰度存在。[0119]在本发明的化合物的一些实施方式中，在每个指定的氘原子处引入的氘为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。[0120]在本发明的化合物的一些实施方式中，y1a、y1b、y2a、y2b、y3a、y3b、y4a、y4b、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11中的至少一个是氢，r1是‑ch3、‑ch2d或‑chd2，或者r2是‑ch3、‑ch2d或‑chd2。[0121]通过参考本文公开的示例性合成和实施例，具有普通技能的合成化学工作者可以容易地实现结构式(i)的化合物的合成。类似于用于制备结构式(i)的化合物及其中间体的那些程序的相关程序公开于以下文献中：例如，美国专利公布2005/0,261,341号；huck,l.等,org.lett.,2017,19,3747‑3750；reddy,b.p.等,wo2017017630a1；winkler,m.等,adv.synth.cat.,2007,8 9,1475‑1480；barker,o.等,wo2012035023a1；ratton,s.等,ep0037353a1；huet,l.等,synlett,2012,23,1230‑1234；senaweera,s.等,chem.comm.,2017,53,7545‑7548；shaik,s.等,eur.j.med.chem.,2017,126,36‑51；mahtab,r.等,j.chem.pharm.sci.,2014,7,34‑38；sakamuri,s.等,bioorg.med.chem.lett.,2001,11,495‑500。[0122]此类方法可以利用相应的氘化的和可选的其他含同位素的试剂和/或中间体来合成本文描述的化合物，或调用本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构的标准合成方案来进行。[0123][1]示例性合成[0124]方案1中描述了一种合成结构式(i)的化合物的简便方法。[0125]方案1.[0126][0127]laux等人在美国专利公布2005/0261341号中描述了氟利色林(7a)的合成，其首先通过用甲氧基甲胺和cdi(羰基二咪唑)处理而将羧酸1转化为相应的weinreb酰胺2。2与由芳基溴3生成的grignard试剂反应，然后得到酮4。这是laux等人描述的路线的改型，以便允许制备在r1、r2、y7、y8和y9位置处具有不对称氘化模式的氟利色林类似物。下面显示的是一个全质子(all‑protio)实例，其描述了如huck,l.等,org.lett.,2017,19,3747‑3750中所述的提出的芳基grignard和weinreb酰胺之间的反应。[0128][0129]去除boc保护基，然后与烷基溴9(由伯醇8一步制备)反应生成酮6，其在手性催化剂((r)‑甲基‑cbs)存在下使用硼烷‑二甲硫醚通过不对称还原转化为氟利色林。[0130]中间体6的最终交换过程可用于(利用k2co3/d2o或dcl)在最终不对称还原之前在y5位置获得高水平的％d。作为另选，如果在此阶段需要高水平的％h，则将中间体6置于k2co3/h2o或hcl中，可用于完全去富集位置y5。[0131]如上所示，获取方案1中呈现的氘化类似物需要以下合成中间体和试剂：1、3、8和bd3·sme2。虽然试剂bd3·sme2购自cambridgeisotopelaboratories，但获取中间体1、3和8的氘化类似物需要从市售的氘化前体和试剂中单独合成制备，如下述方案2‑4中所示。[0132]下述方案2a中示出了羧酸1(1a,y3a＝y3b＝y4a＝y4b＝y5＝h)的全质子类似物的合成。根据reddy等在wo2017/017630a1中描述的程序，该程序中的第一步涉及通过用硼氢化钠(nabh4)处理来还原酮10a(购自sigmaaldrich)。然后将所得醇11a通过winkler等,adv.synth.cat.,2007,8 9,1475‑1480中报道的两步程序转化为腈12a。然后按照barker等在wo2012/035023a1中描述的结构相似化合物的水解程序，通过用氢氧化钾水溶液处理将腈12a水解成羧酸1a。用硼氘化钠(nabd4(99％d)，购自cambridgeisotopelaboratories)替换方案2a中的硼氢化钠，从而提供1b(y3a＝y3b＝y4a＝y4b＝h,y5＝d)(方案2b)。[0133]剩余的类似物(1c‑1h)可以以类似的方式从适当标记的市售原料(10b(99％d)，获自cdnisotopes；10c(95‑98％d)，获自apichemical；和10d(98％d)，获自combiphos)开始制备，如下述方案2c‑2h中所描述。[0134]使用适当氘化的试剂可使得在结构式(i)的化合物(例如化合物7)或本文的任何适当中间体的y3a、y3b、y4a、y4b和y5位置处引入氘，例如在任何y3a、y3b、y4a、y4b和y5处引入约90％、约95％、约97％、约98％或约99％的氘。[0135]方案2.中间体1a‑1h的合成[0136][0137][0138][0139]虽然芳基溴3(3a,y7＝y8＝y9＝h；r1＝r2＝ch3)的全质子类似物购自alfaaesar，但其按照文献程序的制备在方案3a中示出。如ratton,s.等在欧洲专利0037353a1号中所描述，该程序中的第一步涉及邻苯二酚(13a,购自alfaaesar)与甲醇在乙酸钠和乙酸的存在下反应以形成一甲醚14a。如huet,l.等,synlett,2012,23,1230‑1234中所述，所得苯酚随后可以通过两步法(包括溴化，然后用甲基碘进行烷基化)转化为3a。[0140]剩余的类似物(3b‑3h)可按照方案3a中所示的一般路线制备，从邻苯二酚(13a)或d4‑邻苯二酚(13b(96％d)，购自aldrich)开始酌情用d4‑甲醇(99.8％d，购自aldrich)替代甲醇和/或用d3‑甲基碘(99.5％d，购自aldrich)替代甲基碘(方案3b‑3h)。[0141]使用适当氘化的试剂可使得在结构式(i)的化合物(例如化合物7)或本文的任何适当中间体的y7、y8、y9、r1和r2位置处引入氘，例如在任何y7、y8、y9、r1和r2处引入约90％、约95％、约97％、约98％或约99％的氘。[0142]方案3.中间体3a‑3h的合成[0143][0144][0145]虽然伯醇8(8a,y1a＝y1b＝y2a＝y2b＝y10＝y11＝h)的全质子类似物购自aldrich，但其按照文献程序的制备在方案4a中示出。按照senaweera等,chem.comm.,2017,53,7545‑7548中描述的方法，该程序中的第一步涉及用氢化铝锂还原4‑氟苯甲酸(16a，购自aldrich)以得到苄醇17a。随后用三溴化磷处理，如shaik等,eur.j.med.chem.,2017,126,36‑51中所述，从而提供烷基溴18a，其随后通过mahtab等,j.chem.pharm.sci.,2014,7,34‑38中报道的两步程序转化为羧酸19a。最后，根据sakamuri等,bioorg.med.chem.lett.,2001,11,495‑500的程序，用硼烷还原羧酸19a来获得伯醇8a。[0146]剩余的类似物(8b‑8h)可按照方案4a中所示的一般路线制备，从4‑氟苯甲酸(16a)或d4‑4‑氟苯甲酸(16b(99％d)，购自cdnisotopes)开始酌情用liald4(98％d,购自cambridgeisotopelaboratories)替代lialh4和/或用bd3(98％d,购自cambridgeisotopelaboratories)替代bh3(方案8b‑8h)。[0147]使用适当氘化的试剂可使得在式i的化合物(例如化合物7)或本文的任何适当中间体的y1a、y1b、y2a、y2b、y10和y11位置处引入氘，例如在任何y1a、y1b、y2a、y2b、y10和y11处引入约90％、约95％、约97％、约98％或约99％的氘。[0148]方案4.中间体8a‑8h的合成[0149][0150][0151][0152]提出的d27‑氟利色林(7h)的合成在下述方案5中作为使用本文所述的氘化中间体的代表性实例进行描述。[0153]方案5.d27‑氟利色林(7h)的代表性合成[0154]synthesis,3rded.,johnwileyandsons(1999)；fieser,l.等,fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1994)；和paquette,l编著,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)及其后续版本。[0159]本发明所设想的取代基和变量的组合只是那些导致形成稳定化合物的组合。[0160]组合物[0161]本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的结构式(i)(例如第一或第二实施方式或者前述任意实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在与制剂的其他成分相容的意义上，载体是“可接受的”，并且在药学上可接受的载体的情况下，其在药物中的使用量对其接受者是无害的。[0162]可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯‑聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。[0163]如果需要，本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度可以通过本领域公知的方法提高。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“orallipid‑basedformulations:enhancingthebioavailabilityofpoorlywater‑solubledrugs(drugsandthepharmaceuticalsciences),”davidj.hauss编著,informahealthcare,2007；和“roleoflipidexcipientsinmodifyingoralandparenteraldrugdelivery:basicprinciplesandbiologicalexamples,”kishorm.wasan编著,wiley‑interscience,2006。[0164]另一种提高生物利用度的已知方法是使用本发明化合物的无定形形式可选地与泊洛沙姆(例如lutroltm和pluronictm(basfcorporation))或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物配制。参见美国专利7,014,866；以及美国专利公布20060094744和20060079502。[0165]本发明的药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方式中，本文式的化合物经皮施用(例如，使用经皮贴片或离子电渗技术)。其他制剂可以方便地提供为单位剂型，例如片剂、持续释放型胶囊和在脂质体中，并可以通过药学领域中公知的任何方法制备。参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,lippincottwilliams&wilkins,baltimore,md(第20版，2000)。[0166]此类制备方法包括使待施用的分子与构成一种或多种辅助成分的成分(例如载体)结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如有必要，使产物成形来制备组合物。[0167]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含结构式(i)(例如本文描述的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物。[0168]在控释的药物组合物的一个方面，控释的药物组合物还包含释放控制剂和可选的药学上可接受的赋形剂。[0169]释放控制剂可选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂或其混合物。[0170]亲水性释放控制剂选自但不限于：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖及其衍生物、卡波姆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇或其混合物。[0171]疏水性释放控制剂选自但不限于：聚乙酸乙烯酯分散体、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、蜡例如蜂蜡、棕榈蜡、石蜡、微晶蜡和地蜡；脂肪醇例如鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、鲸蜡醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯例如单硬脂酸甘油酯；甘油单油酸酯、乙酰化甘油单酯、三硬脂精、三棕榈精、鲸蜡酯蜡、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或氢化植物油。[0172]释放控制剂的量可以为组合物的约5重量％至约95重量％，更通常为组合物的约25重量％至约75重量％，更优选为组合物的约35重量％至约65重量％。[0173]药学上可接受的赋形剂包括但不限于：本领域技术人员已知的稀释剂、粘合剂、增溶剂、溶解促进剂、成孔剂、渗透剂、气体形成剂、润滑剂和助流剂。[0174]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含：结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物；释放控制剂，其选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂及其混合物；以及可选的药学上可接受的赋形剂。[0175]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含：结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物；释放控制剂，其选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂及其混合物；以及可选的药学上可接受的赋形剂，其中所述亲水性释放控制剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖及其衍生物、卡波姆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇及其混合物。[0176]另一个实施方式是控释的药物组合物，其包含：结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物；释放控制剂，其选自亲水性释放控制剂、疏水性释放控制剂及其混合物；以及可选的药学上可接受的赋形剂，其中所述疏水性释放控制剂选自聚乙酸乙烯酯分散体、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、蜡例如蜂蜡、棕榈蜡、石蜡、微晶蜡和地蜡；脂肪醇例如鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、鲸蜡醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯例如单硬脂酸甘油酯；甘油单油酸酯、乙酰化甘油单酯、三硬脂精、三棕榈精、鲸蜡酯蜡、棕榈硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和氢化植物油。[0177]2013年6月6日公布的美国专利申请公布2013/0143897号描述了包含布南色林的控释的药物组合物。在描述的组合物中，布南色林可被结构式(i)(或结构式(i)的化合物的任意实施方式或该实施方式的方面)的化合物替代以形成本发明的化合物的控释的药物组合物。[0178]在某些实施方式中，该化合物口服施用。适合于口服施用的本发明组合物可以提供为离散的单位例如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂(sachet)或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬液；水包油型液体乳剂；油包水型液体乳剂；填充在脂质体中；或作为大丸剂(bolus)等。软明胶胶囊可以用于包含此类悬液，其可以有利地提高化合物的吸收速率。[0179]在口服使用的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂例如硬脂酸镁也是通常添加的。对于以胶囊形式口服施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。[0180]适合于口服施用的组合物包括：在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含成分的糖锭剂；和在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂。[0181]适合于肠胃外施用的组合物包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌悬液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。制剂可以提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在即将使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。[0182]此类注射溶液可以是无菌可注射水性或油性悬液的形式。这种悬液可以根据本领域已知的技术，利用合适的分散或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如作为在1,3‑丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。对此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂。[0183]本发明的药物组合物可以以供直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放出活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[0184]本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂
技术领域：
：公知的技术制备，并可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或该
技术领域：
：已知的其他增溶或分散剂制备成盐水溶液。参见，例如，rabinowitzjd和zaffaroniac，美国专利6,803,031，转让给alexzamoleculardeliverycorporation。[0185]当所需的治疗涉及局部应用易达到的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用尤其有用。对于皮肤的局部应用来说，药物组合物应用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适的油膏配制。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林(liquidpetroleum)、白凡士林(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧乙烯‑聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为另选，该药物组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳霜配制。合适的载体包括但不限于：矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2‑辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部应用于下部肠道。本发明还包括局部经皮贴片和离子电渗施用。[0186]本治疗剂的应用可以是局部的，以便在感兴趣的部位施用。可以使用各种技术在感兴趣的部位提供本组合物，例如注射、使用导管、套管针、喷射物(projectile)、普卢兰尼克凝胶、支架、持续药物释放聚合物或提供内部进入的其他装置。[0187]因此，根据又一个实施方式，本发明的化合物可被引入用于涂覆可植入医疗装置例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管的组合物中。合适的涂层和经涂覆的可植入装置的一般制备是本领域已知的并在美国专利6,099,562；5,886,026和5,304,121中例示说明。涂层通常是生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯‑乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可以可选地进一步由氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的外涂层覆盖，以赋予组合物控制释放特性。如本文所使用的那些术语，用于侵入性装置的涂层应包括在药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的定义内。[0188]根据另一个实施方式，本发明提供了一种涂覆可植入医疗装置的方法，其包括使所述装置与上面描述的涂层组合物接触的步骤。本领域技术人员显而易见的是装置的涂覆将在植入哺乳动物中之前进行。[0189]根据另一个实施方式，本发明提供了一种浸渍可植入药物释放装置的方法，其包括使所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括但不限于可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、不可降解的可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物晶片(wafer)。[0190]根据另一个实施方式，本发明提供了一种涂覆有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入医疗装置，使得所述化合物具有治疗活性。[0191]根据另一个实施方式，本发明提供了一种浸渍有或含有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入药物释放装置，使得所述化合物从所述装置中释放并且具有治疗活性。[0192]当器官或组织因从受试者身上移除而可接近时，可将这种器官或组织浸浴在含有本发明组合物的介质中，本发明的组合物可以被涂在器官上或本发明的组合物可以以任何其他方便的方式应用。[0193]在另一个实施方式中，本发明的组合物还包含一种或多种其他治疗剂。其他治疗剂可以选自已知当与具有和氟利色林相同的作用机制的化合物一起施用时具有或显示有利性质的任何化合物或治疗剂。此类药剂包括显示为可与氟利色林联合使用的那些药剂，包括但不限于依他普仑。[0194]优选地，其他治疗剂是可用于治疗选自以下的疾病或病状的药剂：精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症和注意缺陷多动障碍。[0195]在一个实施方式中，其他治疗剂是依他普仑。[0196]在另一个实施方式中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种任何上述其他治疗剂的分开的剂型，其中该化合物与其他治疗剂彼此相关联。如本文所用的术语“彼此相关联”是指分开的剂型包装在一起或者以其他方式彼此附着从而容易理解该分开的剂型意图一起出售和施用(在彼此相隔少于24小时之内，相继或同时)。[0197]在本发明的药物组合物中，本发明化合物以有效量存在。如本文所用的术语“有效量”是指当以适当的给药方案施用时足以治疗目标疾病的量。[0198]术语“有需要的受试者”是指受试者具有或被诊断有选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症和注意缺陷多动障碍的疾病或病状，或处于持续或发展此类疾病或障碍的风险。[0199]用于动物和人类的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)描述于freireich等,cancerchemother.rep,1966,50:219中。身体表面积可根据受试者的身高和体重大致确定。参见，例如，scientifictables,geigypharmaceuticals,ardsley,n.y.,1970,537。[0200]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.4mg至4mg，0.2mg至10mg，或0.02mg至20mg。在优选的实施方式中，有效量为2mg。[0201]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.4mg/天至4mg/天，0.2mg/天至10mg/天，或0.02mg/天至20mg/天。在优选的实施方式中，有效量为2mg/天。[0202]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.008mg/kg至0.08mg/kg，0.004mg/kg至0.2mg/kg，0.0004mg/kg至0.4mg/kg。在优选的实施方式中，有效量为0.04mg/kg。[0203]在一个实施方式中，本发明化合物的有效量可以为0.008mg/kg/天至0.08mg/kg/天，0.004mg/kg/天至0.2mg/kg/天，0.0004mg/kg/天至0.4mg/kg/天。在优选的实施方式中，有效量为0.04mg/kg/天。[0204]有效量可以每天、每隔一天、每周或每两周施用一次或两次。在优选的实施方式中，有效量每天施用一次。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量也会变化，这取决于所治疗的疾病、疾病的严重程度、施用的途径、受试者的性别、年龄和总体健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗处理方法共用(例如使用其他试剂)的可能性以及主治医生的判断。例如，选择有效剂量的指导可通过参考氟利色林的处方信息来确定。[0205]对于包含一种或多种其他治疗剂的药物组合物，其他治疗剂的有效量为通常用于仅使用该药剂的单一疗法方案的剂量的约20％至100％。优选地，有效量为正常单一疗法剂量的约70％至100％。这些其他治疗剂的正常单一疗法剂量是本领域公知的。参见，例如wells等编著,pharmacotherapyhandbook,第二版,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000,deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000)，该参考文献分别通过引用整体并入本文。[0206]以上提及的一些其他治疗剂可与本发明的化合物协同作用。当这种情况发生时，将允许其他治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量相对于单一疗法所需的剂量降低。这具有使其他治疗剂或本发明化合物的毒性副作用最小化、协同提高功效、改善施用或使用的方便性和/或降低化合物制备或制剂的总费用的优点。[0207]治疗方法[0208]在其他实施方式中，本发明提供了一种拮抗或反向激动细胞中5‑羟色胺5‑ht2a受体活性的方法，其包括使细胞与一种或多种结构式(i)(例如任意实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方式中，细胞在体外接触。在一些实施方式中，细胞在体内接触。在一些实施方式中，细胞离体接触。[0209]在某些实施方式中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗由结构式(i)的化合物有益治疗的疾病的方法，其包括对受试者施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的组合物(包括本文所述的药物组合物和控释的药物组合物)的步骤。在某些实施方式中，受试者是需要此类治疗的患者。在某些实施方式中，受试者是人。[0210]在其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防选自精神病、慢性精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的药物组合物，其包括结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。[0211]在其他实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的用途的结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。[0212]在其他实施方式中，本发明提供了结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防选自精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍及其任意组合的疾病或病状的药物中的用途。[0213]适用于本文所公开的治疗方法的疾病是本领域公知的，并且包括但不限于：精神病、精神分裂症(包括慢性精神分裂症)、分裂情感障碍、帕金森氏病(包括帕金森氏病精神病)、路易体痴呆、睡眠障碍(包括失眠症)、躁动、情绪障碍(包括抑郁症)、血栓栓塞障碍、自闭症和注意缺陷多动障碍。[0214]需要此类治疗的受试者的鉴别可通过受试者或健康护理专业人员的判断进行，且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过检验或诊断方法测量)。[0215]在另一个实施方式中，任何上述治疗方法包括向有需要的受试者共同施用一种或多种其他治疗剂的另一步骤。其他治疗剂可以选自已知可用于与氟利色林共同施用的任何其他治疗剂。其他治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病状。本发明方法中可采用的其他治疗剂的实例是上述的用于包含本发明的化合物和其他治疗剂的联合组合物(combinationcomposition)中的那些。[0216]特别地，本发明的联合疗法包括向有需要的受试者共同施用结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂来治疗下述病状(特定的其他治疗剂显示于该适应症后面的括号内)：抑郁症(依他普仑)。[0217]如本文所用的术语“共同施用”是指其他治疗剂可与本发明化合物一起作为单一剂型(例如含有本发明化合物和上面描述的其他治疗剂的本发明组合物)的一部分或作为分开的多个剂型施用。作为另选，其他药剂可在施用本发明化合物之前、相继或之后施用。在这种联合疗法治疗中，本发明化合物和其他治疗剂都通过常规方法施用。向受试者施用含有本发明化合物和其他治疗剂的本发明组合物并不排除在治疗过程中的另一时间向所述受试者单独施用相同的治疗剂、任何其他的其他治疗剂或任何本发明化合物。[0218]这些其他治疗剂的有效量是本领域技术人员所公知的，且给药指导可在本文中提及的专利和公开的专利申请以及wells等编著,pharmacotherapyhandbook,第2版,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000,deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000)和其他医学文章中找到。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围完全在本领域技术人员的能力范围内。[0219]在本发明的一个实施方式中，当向受试者施用其他治疗剂时，本发明化合物的有效量小于其在不施用其他治疗剂时的有效量。在另一个实施方式中，其他治疗剂的有效量小于其在不施用本发明化合物时的有效量。以此方式，可使与高剂量的任何一种药剂相关的不希望的副作用最小化。其他潜在优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对本领域技术人员而言将是显而易见的。[0220]在又一方面，本发明提供了结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种上述其他治疗剂一起在制备作为单一组合物或分开的剂型用于在受试者中治疗如上所述的疾病、障碍或症状的药物中的用途。本发明的另一方面是一种结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中治疗本文描述的疾病、障碍或症状。[0221]实施例[0222]实施例1.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物147)。[0223]方案6.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物147)。[0224][0225]步骤1.1,2‑二(甲氧基‑d3)苯(21b)。在室温下向1,2‑二羟基苯(20a)(30g,272.5mmol)的无水dmso(250ml)溶液中加入koh(61.2g,1090mmol)，然后加入甲基碘‑d3(42.4ml,681.1mmol,sigmaaldrich,>99.5％原子d)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(800ml)稀释，并用ch2cl2(4×600ml)萃取。将合并的有机层用水(3×1l)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物干燥(真空炉)，从而得到黄色油状物的21b(36.4g,92％)。[0226]步骤2.4‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(4b)。在0℃向21b(18g,125mmol)的thf(230ml)溶液中缓慢加入2.5m正丁基锂的己烷(50ml,125mmol)溶液。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再冷却至0℃。将2a(34.0g,125mmol)的thf(400ml)溶液预冷却至0℃，并缓慢加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液(400ml)淬灭反应混合物。分离层，用etoac(3×600ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水(1×600ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩成黄色油状物。分三批通过色谱法(interchim自动色谱系统，sorbtech330g硅胶柱，用5‑20％etoac的己烷梯度洗脱)纯化粗物质，从而得到澄清油状物的4b(26.6g,60％)。[0227]步骤3.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(哌啶‑4‑基)甲酮(5b)。将4b(26.6g,75mmol)和三氟乙酸(172ml,2240mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到澄清油状物。将et2o(800ml)加入混合物中，得到白色沉淀，将其过滤，从而得到白色固体的5b(26.5g,95％)。[0228]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲酮(6b)。在室温下向5b(5.0g,14.2mmol)的无水dmf(66ml)溶液中加入碳酸氢钠(3.0g,35.5mmol)，然后加入9a(2.88g,14.2mmol)。将反应混合物在90℃加热3小时，然后在减压下浓缩。将残余物用etoac(100ml)稀释，然后用水(3×100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层在减压下浓缩，残余物通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage60g硅胶柱，用0‑5％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化，从而得到棕色油状物的6b(2.96g,55％)。[0229]步骤5.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(7b)。在0℃向6b(0.80g,2.12mmol)的meoh(30ml)溶液中加入硼氢化钠(0.24g,6.37mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.16g,4.24mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离层，用etoac(2×50ml)萃取有机层。将合并的有机层在减压下浓缩，并通过色谱法(interchim自动色谱系统，interchim25ghp硅胶柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化，从而得到白色固体的外消旋7b(0.51g,64％)。[0230]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物147)。通过手性sfc(chiralpakad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速65ml/min；波长220nm)纯化7b(0.44g)，从而得到澄清油状物(220mg)的早期洗脱(r)对映体。[0231]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物147(212mg,96％)。[0232]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.26‑1.53(m,3h),1.68(td,j＝3.9,7.8,11.6hz,1h),1.81‑2.02(m,2h),2.04‑2.11(m,1h),2.39(brs,1h),2.46‑2.58(m,2h),2.70‑2.82(m,2h),2.92(brd,j＝12.0hz,1h),3.07(brd,j＝11.2hz,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.81‑7.00(m,4h),7.01‑7.07(m,1h),7.13(t,j＝6.1hz,2h)。lcms(方法：sorbtechc18aq,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.7分钟；99.3％的纯度；(ei‑ms):m/z＝380.2([m h] )。[0233]手性hplc(chiralpakig柱,150mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.8ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.1分钟，(s)异构体：5.3分钟；99.9％ee。[0234]旋光度[α]d20(2.14g/100mlmeoh)＝ 19.1°。[0235]实施例2.合成(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(2‑甲氧基‑3‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物115)。[0236]方案7.制备(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(2‑甲氧基‑3‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物115)。[0237][0238]步骤1.2‑((1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(羟基)甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)酚(30b)。在0℃向6b(2.5g,7mmol)的无水thf(100ml)溶液中加入1.0m三仲丁基硼氢化锂的thf(27ml,27mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并用水(150ml)淬灭。分离层，用et2o(2×150ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％0.3m氨/meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物，从而得到白色固体的30b(0.8g,33％)。[0239]步骤2.(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑(甲氧基‑d3)‑2‑甲氧基苯基)‑甲醇(7c)。在室温下向30b(680mg,1.9mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入碳酸铯(1.2g,3.8mmol)。在室温下分四份在4小时内加入4‑甲基苯磺酸甲酯(321mg,1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过硅藻土(10g)过滤，用ch2cl2(2×50ml)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage55gkp‑nh柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物。如上所述再纯化所得物质，从而得到澄清油状物的外消旋7c(458mg,65％)。[0240]手性分离(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(2‑甲氧基‑3‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物115)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7c(0.45g)，从而得到澄清油状物(230mg)的早期洗脱(r)对映体。将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物115(184mg)。[0241]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.24‑1.33(m,1h),1.33‑1.43(m,1h),1.44‑1.54(m,1h),1.68(tdt,j＝3.9,7.8,11.6hz,1h),1.91(dt,j＝2.8,11.5hz,1h),1.99(dt,j＝2.4,11.6hz,1h),2.05‑2.11(m,1h),2.37(brs,1h),2.49‑2.56(m,2h),2.73‑2.81(m,2h),2.93(brd,j＝10.9hz,1h),3.07(brd,j＝11.2hz,1h),3.87(s,3h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.84(dd,j＝1.5,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),6.91‑6.98(m,2h),7.02‑7.08(m,1h),7.10‑7.16(m,2h)。[0242]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；98.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝377.2([m h] )。[0243]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：1.0ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.8分钟，(s)异构体：5.8分钟；98.9％ee。[0244]实施例3.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(化合物148)。[0245]方案8.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(化合物148)。[0246][0247]步骤1.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(7d)。在0℃向6b(1.90g,5.04mmol)的meod(70ml,aldrich,99.5原子％d)溶液中加入硼氘化钠(0.64g,15.12mmol,cil,99％d4)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离层，用etoac(2×50ml)萃取水层。将合并的有机层在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的7d(2.4g,定量)。[0248]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲‑d‑醇(化合物148)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速65ml/min；波长220nm)纯化7d(830mg)，从而得到澄清油状物(398mg)的早期洗脱(r)对映体。[0249]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物148(286mg)。[0250]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21‑1.32(m,1h),1.32‑1.42(m,1h),1.43‑1.52(m,1h),1.57(s,4h),1.67(tt,j＝3.8,7.8,11.6hz,1h),1.89(dt,j＝2.9,11.5hz,1h),1.97(dt,j＝2.4,11.7hz,1h),2.08(brd,j＝13.1hz,1h),2.31(brs,1h),2.49‑2.54(m,2h),2.73‑2.78(m,2h),2.92(brd,j＝10.8hz,1h),3.07(brd,j＝11.5hz,1h),3.81‑3.85(m,1h),4.60‑4.65(m,1h),6.84(dd,j＝1.4,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.13(dd,j＝5.5,8.5hz,2h)。[0251]lcms(方法：sorbtechc18aq柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.6％的纯度；(ei‑ms):m/z＝381.3([m h] )。[0252]手性hplc(chiralpakig柱,150mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.8ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.1分钟，(s)异构体：5.3分钟；99.7％ee。[0253]实施例4.合成(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物131)[0254]方案9.制备(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物131)。[0255][0256]步骤1.4‑(2,3‑二甲氧基苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(4a)。在0℃向21a(2.7g,19.5mmol)的无水thf(30ml)溶液中加入2.5m正丁基锂的己烷(7.8ml,19.5mmol)溶液。将反应混合物加热至室温2小时，然后再冷却至0℃。在0℃缓慢加入预冷却至0℃的2a(5.3g,19.5mmol)的无水thf(50ml)溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。用饱和nh4cl溶液(100ml)淬灭反应混合物。分离层，用etoac(3×120ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，sorbtech220g硅胶柱，用5‑20％etoac的己烷梯度洗脱)纯化残余物，从而得到澄清油状物的4a(4.05g,60％)。[0257]步骤2.(2,3‑二甲氧基苯基)(哌啶‑4‑基)甲酮三氟乙酸盐(5a)。在0℃向4a(6.7g,19mmol)中加入三氟乙酸(44ml,576mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，从而得到澄清油状物。加入et2o(100ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤固体并用et2o(50ml)洗涤，从而得到白色固体的5a(5.9g,90％)。[0258]步骤3.(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)甲酮(6a)。在室温下向5a(5.9g,17mmol)的dmf(80ml)溶液中加入nahco3(3.6g,43mmol)和9a(3.5g,17mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物吸附到硅藻土(25g)上，然后通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化，从而得到暗棕色油状物的6a(4.3g,68％)。[0259]步骤4.2‑((1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(羟基)甲基)‑6‑甲氧基酚(30a)。在0℃向6a(4.3g,12mmol)的无水thf(200ml)溶液中加入1.0m三仲丁基硼氢化锂的thf(46ml,46mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并用水(150ml)稀释。分离层，用et2o(2×150ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％0.3m氨/meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物，从而得到黄色固体的30a(2.9g,70％)。[0260]步骤5.(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)‑甲醇(7e)。在室温下向30a(310mg,0.86mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入碳酸铯(564mg,1.7mmol)。将d3‑4‑甲基苯磺酸甲酯(151mg,0.8mmol,cdn,99.5原子％d)在室温下分四等份在4小时内加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土(10g)过滤，用ch2cl2(2×50ml)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage110gkp‑nh柱，用0‑10％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化残余物，从而得到澄清油状物的7e(0.2g,62％)。[0261]手性分离(r)‑(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基)(3‑甲氧基‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)甲醇(化合物131)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7e(390mg)，从而得到澄清油状物(180mg)的早期洗脱(r)对映体。[0262]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物131(148mg,82％回收)。[0263]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.24‑1.33(m,1h),1.34‑1.43(m,1h),1.44‑1.54(m,1h),1.68(tdt,j＝3.9,7.8,11.6hz,1h),1.79(brs,1h),1.90(dt,j＝2.9,11.4hz,1h),1.98(dt,j＝2.4,11.7hz,1h),2.08(quint,j＝2.8,13.1hz,1h),2.37(brs,1h),2.48‑2.56(m,2h),2.71‑2.81(m,2h),2.93(brd,j＝11.1hz,1h),3.07(brd,j＝11.4hz,1h),3.87(s,3h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.84(dd,j＝1.5,8.2hz,1h),6.89(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),6.91‑6.98(m,2h),7.01‑7.07(m,1h),7.10‑7.17(m,2h)。[0264]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝377.2([m h] )。[0265]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：1.0ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：4.8分钟，(s)异构体：5.8分钟；99.9％ee。[0266]实施例5.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物151)[0267]方案10.制备1‑(2‑溴乙基‑2,2‑d2)‑4‑氟苯(9b)[0268][0269]步骤1.2‑(4‑氟苯基)乙‑1,1‑d2‑1‑醇(8b)。将19a(5.0g,32.45mmol)溶于meod(8ml,cambridgeisotope,99.8原子％d)中并在减压下浓缩，然后重复两次。将残余物溶于无水thf(20ml)中，并在0℃加入氘化铝锂(1.36g,32.45mmol,bocsciences,98原子％d)的无水thf(50ml)悬液中。将反应混合物加热至室温，搅拌1小时，然后在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用水(1.5ml)、15％氢氧化钠溶液(2ml)以及随后的水(3ml)淬灭。将混合物通过硅藻土垫(20g)过滤，滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，redisep80g硅胶柱，用0‑25％丙酮的己烷梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到黄色油状物的8b(4.0g,87％)。[0270]步骤2.1‑(2‑溴乙基‑2,2‑d2)‑4‑氟苯(9b)。在0℃向8b(1.74g,12.26mmol)的ch2cl2(25ml)溶液中加入四溴化碳(5.08g,15.32mmol)，然后加入三苯基膦(4.82g,18.39mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用二乙醚(100ml)和己烷(40ml)稀释，搅拌40分钟，从而形成白色沉淀。将悬液通过硅藻土垫(20g)过滤，从而得到澄清滤液，将其在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用0‑10％etoac的己烷梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到澄清油状物的9b(1.57g,63％)。[0271]方案11.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物151)。[0272][0273]步骤3.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)‑甲酮(6c)。在室温下向5b(1.5g,4.24mmol)的无水dmf(21ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.89g,10.61mmol)，然后加入9b(0.87g,4.24mmol)的无水dmf(1ml)溶液。将反应混合物在90℃加热3小时，然后在减压下浓缩。加入水(30ml)，并用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机层用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，sorbtech80g硅胶柱，用0‑5％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到黄色油状物的6c(0.58g,36％)。[0274]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)‑甲醇(7f)。在0℃将硼氢化钠(0.173g,4.59mmol)一次性加入6c(0.58g,1.53mmol)的meoh(20ml)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(20ml)和etoac(30ml)之间分配。分离层，用etoac(2×30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到白色固体的7f(0.46g,80％)。[0275]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物151)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7f(437mg)，从而得到澄清油状物(230mg)的早期洗脱(r)对映体。[0276]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物151(220mg)。[0277]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.22‑1.34(m,2h),1.38(s,1h),1.48(d,j＝24.5hz,1h),1.68(d,j＝8.0hz,1h),1.89(d,j＝20.3hz,1h),1.98(d,j＝23.3hz,1h),2.08(d,j＝18.5hz,1h),2.31(s,1h),2.74(s,2h),2.92(d,j＝11.6hz,1h),3.06(d,j＝11.9hz,1h),4.59‑4.67(m,1h),6.84(d,j＝9.5hz,1h),6.89(d,j＝8.9hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.16(m,2h)。[0278]lcms(方法：sorbtechc18aq柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；98.6％的纯度；(ei‑ms):m/z＝382.2([m h] )。[0279]手性hplc(chiralpakig柱,150mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：10.9分钟，(s)异构体：14.2分钟；99.7％ee。[0280]实施例6.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物159)[0281]方案12.制备1‑(2‑溴乙基‑1,1,2,2‑d4)‑4‑氟苯(9c)[0282][0283]步骤1.2‑(4‑氟苯基)乙酸甲酯‑d2(20b)。在室温下将新制备的2.11m甲醇钠的meod溶液(2.82ml,5.9mmol)加入20a(10g,59.5mmol)的meod(100ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩，从而得到白色半固体。在室温下加入另外的meod(110ml)和新制备的2.11m甲醇钠的meod溶液(2.82ml,5.9mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将此过程重复总共4个循环。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到20b(11.50g,定量产率)。[0284]步骤2.2‑(4‑氟苯基)乙‑1,1,2,2‑d4‑1‑醇(8c)。在0℃将20b(10g,58.7mmol)的无水thf(50ml)悬液缓慢加入氘化铝锂(3.69g,88.0mmol,bocsciences,98原子％d)的无水thf(100ml)悬液中。将反应混合物加热至室温，搅拌1小时，然后在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水(3ml)、15％naoh溶液(4ml)以及随后的水(6ml)淬灭。当混合物在淬灭过程中变得非常粘稠时，根据需要添加thf。然后将混合物通过硅藻土垫(20g)过滤，滤液在减压下浓缩。通过色谱法(interchim自动色谱系统，biotage350g硅胶柱，用0‑25％丙酮的己烷梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到澄清油状物的8c(7.06g,83％)。[0285]步骤3.1‑(2‑溴乙基‑1,1,2,2‑d4)‑4‑氟苯(9c)。在0℃向8c(8.33g,58.0mmol)的ch2cl2(140ml)溶液中加入四溴化碳(23.95g,72.0mmol)，然后加入三苯基膦(22.73g,86.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩成黄色油状物。将油状物用et2o(400ml)稀释，并搅拌40分钟，从而得到白色悬液。将悬液通过硅藻土垫(20g)过滤，从而得到澄清滤液，将其在减压下浓缩。加入己烷(300ml)，并将混合物搅拌15分钟，从而得到更多的白色沉淀。将沉淀通过细孔漏斗过滤，滤液在减压下浓缩。通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage350g硅胶柱，用0‑25％etoac的己烷梯度洗脱)纯化残余物，从而得到澄清油状物的9c(7.7g,64％)。[0286]方案13.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物159)[0287][0288]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲酮(6d)。在室温下向5b(1.2g,3.35mmol)的dmf(15ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.71g,8.4mmol)，然后加入9c(0.70g,3.35mmol,1当量)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(35ml)稀释并用etoac(3×35ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50ml)和水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage50g硅胶柱，用0‑5％meoh的ch2cl2梯度洗脱)纯化粗产物，从而得到黄色油状物的6d(0.86g,68％)。[0289]步骤5.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(7g)。在0℃将硼氢化钠(0.26g,6.80mmol,3当量)一次性加入6d(0.86g,2.27mmol,1当量)的meoh(30ml)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌38小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物在水(30ml)和etoac(30ml)之间分配。分离层，用etoac(2×30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到白色固体的7g(0.77g,89％)。[0290]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基)甲醇(化合物159)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；25％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速65ml/min；波长220nm)纯化7g(700mg)，从而得到澄清油状物(385mg)的早期洗脱(r)对映体。[0291]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物159(270mg)。[0292]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21‑1.42(m,2h),1.42‑1.55(m,1h),1.68(dtd,j＝4.0,7.8,11.6hz)(s,2h),1.91(brt,j＝11.0hz,1h),1.99(brt,j＝11.4hz,1h),2.08(d,j＝2.7,13.1hz,1h),2.35(brs,1h),2.93(d,j＝10.9hz,1h),3.07(d,j＝10.8hz,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),6.84(dd,j＝1.6,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.4,7.8hz,1h),6.91‑6.98(m,2h),7.02‑7.07(m,1h),7.10‑7.17(m,2h)。[0293]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝384.3([m h] )。[0294]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.9分钟，(s)异构体：21.5分钟；99.7％ee。[0295]实施例7.合成(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物203)[0296]方案14.制备4‑(甲氧基(甲基)氨基甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(2b)。[0297][0298]步骤1.1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑羧‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9酸(1h)。将meod(12ml,sigmaaldrich,99.5原子％d)加入哌啶‑4‑羧‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9酸(3g,cdnisotope,98.6原子％d)中。将混合物在减压下浓缩。将此过程重复两次以上。然后在室温下向哌啶‑4‑羧‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9酸(3g,22.0mmol)的无水ch2cl2(30ml)溶液中加入三乙胺(6.6g,65.0mmol)，然后加入boc酸酐(5.7g,26mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将thf(40ml)加入残余物中，并将混合物用1n氯化氘(aq.)(30ml,sigma,≥99原子％d)酸化。将混合物搅拌15分钟，然后加入etoac(70ml)。分离层，用etoac(2×70ml)萃取水层。将有机层合并，并用氧化氘(1×70ml)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，在减压下浓缩并且干燥(真空炉)，从而得到1h(4.81g,93％)。[0299]步骤2.4‑(甲氧基(甲基)氨基甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(2b)。在室温下将三乙胺(3.1ml,22.0mmol)加入固体n,o‑二甲基羟胺盐酸盐(2.14g,22.0mmol)中，并将混合物搅拌1小时，从而得到油状物的游离碱n,o‑二甲基羟胺。在0℃向1h(4.81g,20.16mmol)的无水乙腈(60ml)溶液中加入dbu(3.38g,22.0mmol)，然后加入丙烷膦酸酐(propanephosphonicacidanhydride)(1.07g,64.5mmol)。搅拌15分钟后，在0℃将游离碱n,o‑二甲基羟胺加入上述反应混合物中，并在此温度下搅拌3小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将etoac(400ml)加入残余物中，并将混合物用25％柠檬酸(aq.)(2×200ml)和饱和碳酸氢钠(2×200ml)洗涤。将有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的2b(3.31g,58％)。[0300]方案15.制备(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物203)。[0301][0302]步骤1.4‑(2,3‑二甲氧基苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(4c)。在0℃将2.5m正丁基锂的己烷(1.95ml,4.86mmol)溶液滴加到21a(0.64g,4.6mmol,1当量)的无水thf(11ml)溶液中。加入后，将混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再冷却至0℃。将预冷却的(0℃)2b(1.30g,4.6mmol)的无水thf(9ml)溶液缓慢加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。在0℃将另一份21a(0.64g,4.6mmol)的无水thf(11ml)用2.5mn‑buli的己烷(1.95ml,4.86mmol)处理，然后在0℃加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用氧化氘(25ml,cil,99.9原子％d)中的饱和nd4cl溶液淬灭，并搅拌15分钟。分离层，用et2o(3×30ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(50ml)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的粗4c(2.9g)。将粗物质通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用10‑15％etoac的己烷梯度洗脱)以及随后的反相色谱法(biotage自动色谱系统，teledyne100gc18柱，用0‑85％乙腈的水洗脱)纯化，从而得到22％的α质子掺入到丙酮中的4c(0.51g,31％)。在室温下将碳酸钾(0.3g,2.15mmol)加入所得4c(0.51g,1.43mmol)在氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)和无水thf(50ml)的1:1混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物用氧化氘(20ml,cil,99.9原子％d)中的饱和盐水稀释，然后用ch2cl2(150ml)萃取。用ch2cl2(50ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(20ml)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到4c(0.51g)。[0303]步骤2.(2,3‑二甲氧基苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲酮三氟乙酸盐(5c)。在0℃将三氟乙酸‑d(7.54g,66.11mmol,sigmaaldrich,99.5原子％d)加入4c(0.79g,2.20mmol)中。将反应混合物加热至室温，并搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到黄色油状物。加入et2o(150ml)，并将混合物搅拌10分钟，从而得到白色沉淀。过滤固体，从而得到白色固体的5c(0.66g,85％)。[0304]步骤3.(2,3‑二甲氧基苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(30b)。在0℃将硼氢化钠(0.28g,7.45mmol)一次性加入5c(0.66g,1.86mmol)的meod(35ml,sigmaaldrich,99.5原子％d)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后使残余物在饱和碳酸氢钠的氧化氘(60ml,cil,99.9原子％d)和10％meoh的ch2cl2(100ml)之间分配。分离层，用10％meoh的ch2cl2(2×100ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到30b(0.17g)。将上述所得的合并的水层在减压下浓缩，并将残余物用ch2cl2(3×100ml)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，从而得到全部30b(0.40g,83％)。[0305]步骤4.(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7j)。在室温下向30b(0.2g,0.77mmol)的无水dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.13g,1.54mmol)，然后加入9a(0.15g,0.77mmol)的无水dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的7j(0.26g,88％)，其静置后固化。[0306]手性分离(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物203)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7j(260mg)，从而得到澄清油状物(130mg)的早期洗脱(r)对映体。[0307]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物203(86mg)。[0308]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.35(bs,1h),2.49‑2.55(m,2h),2.72‑2.83(m,2h),3.87(s,6h),4.63(s,1h),6.85(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.6hz,1h),6.96(m,2h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.17(m,2h)。[0309]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝383.3([m h] )。[0310]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.6分钟，(s)异构体：21.2分钟；99.9％ee。[0311]实施例8.合成(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物215)[0312]方案16.制备(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物215)。[0313][0314]步骤1.(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7i)。在室温下向30b(0.21g,0.80mmol)的dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠(0.13g,1.6mmol)，然后加入9b(0.16g,0.80mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的粗7i(0.26g,87％产率)，其静置后固化。[0315]手性分离(r)‑(2,3‑二甲氧基苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物215)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7i(266mg)，从而得到澄清油状物(134mg)的早期洗脱(r)对映体。[0316]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物215(105mg)。[0317]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.29(brs,1h),2.74(s,2h),3.87(s,6h),4.63(s,1h),6.85(dd,j＝1.5,8.1hz,1h),6.89(dd,j＝1.2,7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.18(m,2h)。[0318]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝385.3([m h] )。[0319]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.8分钟，(s)异构体：21.3分钟；99.2％ee。[0320]实施例9.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物347)[0321]方案17.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物347)。[0322][0323]步骤1.4‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯甲酰)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9(4d)。在0℃将2.5m正丁基锂的己烷(2.89ml,7.23mmol)溶液滴加到21b(0.99g,6.90mmol)的无水thf(16ml)溶液中。加入后，将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再冷却至0℃。将预冷却的(0℃)2b(1.94g,6.90mmol)的thf(14ml)溶液缓慢加入反应混合物中。将反应混合物加热至室温，然后搅拌过夜。在0℃将另一份21b(0.99g,6.9mmol)的无水thf(16ml)用2.5mn‑buli的己烷(2.89ml,7.23mmol)处理，然后在0℃加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氧化氘(35ml,cil,99.9原子％d)中的饱和氯化铵溶液淬灭，并搅拌15分钟。分离层，用etoac(3×100ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(60ml,cil,99.9原子％d)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色油状物的粗4d(3.9g)。将粗物质通过色谱法(biotage自动色谱系统，biotage100g硅胶柱，用10‑15％etoac的己烷梯度洗脱)纯化，然后通过反相色谱法(biotage自动色谱系统，teledyne100gc18柱，用0‑85％乙腈的水梯度洗脱)再纯化，从而得到19％的α质子掺入到酮基中的4d(1.16g,46％产率)。[0324]在室温下将碳酸钾(0.66g,4.77mmol)加入由此所得的4d(1.16g,3.18mmol)在氧化氘(100ml,cil,99.9原子％d)和无水thf(100ml)的1:1混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物在饱和盐水的氧化氘(60ml,cil,99.9原子％d)和ch2cl2(300ml)之间分配。分离层，用ch2cl2(200ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(100ml,cil,99.9原子％d)中的饱和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的4d(1.18g)。[0325]步骤2.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲酮三氟乙酸盐(5d)。在0℃将三氟乙酸‑d(10.88g,95.5mmol,sigmaaldrich,99.5原子％d)加入4d(1.16g,3.2mmol)中。将反应混合物加热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到黄色油状物。将et2o(100ml)加入残余物中。将混合物搅拌10分钟，得到重白色沉淀。过滤固体，从而得到白色固体的5d(1.17g,定量产率)。[0326]步骤3.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(30c)。在0℃将硼氢化钠(0.49g,12.9mmol)一次性加入5d(1.17g,3.22mmol)的meod(60ml,sigmaaldrich,99.5原子％d)溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，使残余物在饱和碳酸氢钠的氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)溶液和ch2cl2(100ml)之间分配。分离层，用ch2cl2(2×100ml)萃取水层。将合并的有机层用氧化氘(50ml,cil,99.9原子％d)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到30c(0.26g)。将合并的水层在减压下浓缩，并将残余物用ch2cl2(3×100ml)萃取。将合并的有机提取物在减压下浓缩，从而得到30c(0.74g,87％)。[0327]步骤4.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7k)。在室温下向30c(0.24g,0.90mmol)的dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.15g,1.8mmol)，然后加入9a(0.18g,0.90mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的粗7k(0.31g,88％)，其在静置后成为固体。[0328]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(4‑氟苯乙基)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物347)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7k(290mg)，从而得到澄清油状物的早期洗脱(r)对映体(154mg)。[0329]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物347(102mg)。[0330]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.32(brs,1h),2.51(d,j＝16.5hz,2h),2.75(d,j＝16.5hz,2h),4.63(s,1h),6.84(d,j＝6.9hz,1h),6.89(d,j＝7.5hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.10‑7.18(m,2h)。[0331]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.6分钟；99.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝389.3([m h] )。[0332]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.9分钟，(s)异构体：21.4分钟；99.3％ee。[0333]实施例10.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物359)[0334]方案18.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物359)。[0335][0336]步骤1.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7m)。在室温下向30c(0.24g,0.90mmol)的dmf(7ml)溶液中加入碳酸氢钠粉末(0.15g,1.8mmol)，然后加入9b(0.19g,0.90mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的7m(0.30g,83％)，其静置后固化。[0337]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1‑d2)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物359)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7m(289mg)，从而得到澄清油状物(148mg)的早期洗脱(r)对映体。将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物359(113mg)。[0338]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.32(brs,1h),2.74(s,2h),4.63(s,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.13(d,j＝13.9hz,2h)。[0339]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.8％的纯度；(ei‑ms):m/z＝391.3([m h] )。[0340]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,3μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.8分钟，(s)异构体：21.4分钟；99.2％ee。[0341]实施例11.合成(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物383)[0342]方案19.制备(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物383)[0343][0344]步骤1.(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(7n)。向30c(0.27g,1.0mmol)的dmf(7ml)溶液中加入nahco3(0.17g,2.0mmol)，然后加入9c(0.21g,1.0mmol)的dmf(3ml)溶液。将反应混合物在90℃加热2.5小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，从而得到澄清油状物的7n(0.35g,90％)，其静置后固化。[0345]手性分离(r)‑(2,3‑二(甲氧基‑d3)苯基)(1‑(2‑(4‑氟苯基)乙基‑1,1,2,2‑d4)哌啶‑4‑基‑2,2,3,3,4,5,5,6,6‑d9)甲醇(化合物383)。通过手性sfc(ad‑h,250×20mm,5mm；20％etoh(0.1％二乙胺/co2，100巴；流速60ml/min；波长220nm)纯化7n(350mg)，从而得到澄清油状物(150mg)的早期洗脱(r)对映体。[0346]将所得澄清油状物用ch2cl2和己烷磨碎，从而得到白色固体的化合物359(142mg)。[0347]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.32(s,1h),4.63(s,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.95(t,j＝8.8hz,2h),7.04(t,j＝7.9hz,1h),7.13(d,j＝14.1hz,2h)。[0348]lcms(方法：atlantist3柱,2.1×50mm,3μm；14分钟内含0.1％甲酸的5‑95％乙腈/水，保持4分钟；流速：0.7ml/min；波长：210nm)：保留时间：4.5分钟；99.9％的纯度；(ei‑ms):m/z＝393.3([m h] )。[0349]手性hplc(chiralpakig柱,250mm×4.6mm,5μm,方法：100％etoh；流速：0.3ml/min；波长：230nm)：保留时间：(r)异构体：16.8分钟，(s)异构体：21.4分钟；99.3％ee。[0350]实施例12.评价人肝脏微粒体中的代谢稳定性[0351]微粒体分析：人肝脏微粒体(20mg/ml)获自xenotech,llc(lenexa,ks)。还原型β‑烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)、氯化镁(mgcl2)和二甲亚砜(dmso)购自sigma‑aldrich。[0352]代谢稳定性的测定：在dmso中制备结构式(i)(例如本文描述的实施方式或其实施方式的方面)或结构式(ii)的受试化合物或其药学上可接受的盐的7.5mm储备溶液。将7.5mm储备溶液在乙腈(acn)中稀释至12.5‑50μm。将20mg/ml人肝脏微粒体在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，含有3mmmgcl2)中稀释至0.625mg/ml。将稀释的微粒体以一式三份添加到96‑孔深孔聚丙烯板的孔中。将12.5‑50μm受试化合物的10μl等分试样添加到微粒体中，并将混合物预热10分钟。通过添加预热的nadph溶液来引发反应。最终的反应体积为0.5ml，并且在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，3mmmgcl2)中包含4.0mg/ml人肝脏微粒体、0.25μm受试化合物以及2mmnadph。将反应混合物在37℃下温育，并在0、5、10、20和30分钟时移取50μl等分试样，添加到含有50μl冰冷acn(乙腈)和内标的浅孔96‑孔板中以停止反应。将板在4℃下储存20分钟，之后将100μl水添加到板的孔中，然后离心以沉淀析出的蛋白质。将上清液转移至另一个96‑孔板中，并使用appliedbio‑systemsapi4000质谱仪通过lc‑ms/ms来分析残留的母体量。对式i的化合物的非氘化对应物以及阳性对照7‑乙氧基香豆素(1μm)遵循同样的程序。一式三份进行测试。[0353]数据分析：由母体剩余％(ln)对温育时间关系的线性回归的斜率计算受试化合物的体外t1/2。[0354]体外t1/2＝0.693/k[0355]k＝‑[母体剩余％(ln)对温育时间的线性回归的斜率][0356]利用下述公式计算表观固有清除率：[0357]clint(ml/min/kg)＝(0.693/体外t1/2)(温育体积/微粒体的mg)(45mg微粒体/肝脏的克数)(20gm肝脏/kgb.w.)[0358]用微软excel软件进行数据分析。结果在下表5和6中示出。[0359]表5[0360][0361][0362]表6[0363][0364]在这些实验中，半衰期增加等于或超过15％的值被认为存在显著差异。如果表观固有清除率(氘化的化合物/氟利色林)>1.15或<0.85，则认为存在显著差异。[0365]结果表明，与未氘化的氟利色林相比，氘化的化合物147、115、148、131、151、159、359和383显示出人肝脏微粒体中的半衰期(t1/2)显著增加，而氘化的化合物203、215和347则没有。[0366]实施例13.评价cyp3a4supersomes中的代谢稳定性[0367]材料和方法：[0368]材料:cyp3a4supersomestm获自corninggentest。还原型β‑烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)、氯化镁(mgcl2)和二甲亚砜(dmso)购自sigma‑aldrich。d‑克唑替尼化合物则由concertpharmaceuticals提供。[0369]代谢稳定性的测定：在dmso中制备受试化合物的10mm储备溶液。将7.5mm储备溶液在乙腈(acn)中稀释至12.75μm。将cyp3a4supersomes在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，含有3mmmgcl2)中稀释至50pmol/ml。将稀释的supersomes以一式三份添加到96‑孔深孔聚丙烯板的孔中。将10μl的12.75μm受试化合物加入supersomes中，并将混合物预热10分钟。通过添加预热的nadph溶液来引发反应。最终的反应体积为0.5ml，并且在0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，3mmmgcl2)中包含50pmol/mlcyp3a4supersomes、0.25μm受试化合物以及2mmnadph。将反应混合物在37℃下温育，并在0、5、10、20和30分钟时移取50μl等分试样，添加到含有50μl冰冷acn和内标的浅孔96‑孔板中以停止反应。将板在4℃下储存20分钟，之后将100μl水添加到板的孔中，然后离心以沉淀析出的蛋白质。将上清液转移至另一个96‑孔板中，并使用appliedbio‑systemsapi4000质谱仪通过lc‑ms/ms来分析残留的母体量。[0370]数据分析：由母体剩余％(ln)对温育时间关系的线性回归的斜率计算受试化合物的体外t1/2。[0371]体外t1/2＝0.693/k[0372]k＝‑[母体剩余％(ln)对温育时间的线性回归的斜率][0373]用微软excel软件进行数据分析。结果在下表7和8中示出。[0374]表7[0375][0376]表8[0377][0378]在这些实验中，半衰期增加等于或超过15％的值被认为存在显著差异。结果表明，与未氘化的氟利色林相比，氘化的化合物147、115、148、131、151、159、347、359和383显示出cyp3a4supersomes中的半衰期(t1/2)显著增加，而氘化的化合物203和215则没有。[0379]本文引用的所有专利、公开申请和参考文献的相关教导通过引用整体并入。[0380]无需进一步描述，据信本领域普通技术人员可以使用前述描述和说明性实施例来制备和利用本发明的化合物并实施所要求保护的方法。应当理解，前述讨论和实施例仅呈现了某些优选实施方式的详细描述。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改和等效形式将是显而易见的。当前第1页12当前第1页12
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