神经刺激系统的制作方法

1.本公开涉及用于电刺激神经的系统和方法。


背景技术：

2.在疾病治疗中，期望以特定频率电刺激患者体内的神经。然而，当以高于特定水平的频率受到刺激时，神经容易疲劳（也已知为并且称为动作电位传导减慢，apcs）。例如，构成脾神经血管束中神经的c纤维、无髓鞘纤维在以某些频率受到刺激时容易疲劳、apcs，并且随着时间的推移变得反应愈发迟钝。反应性降低可能是由于跨膜极化和复极化的动作电位分布（profile）延长（ringkamp等人，2010 plos one 5(2):e9076 doi:1371/journal.pone.0009076）。
3.与躯体神经中较大的神经纤维相比，c纤维、无髓鞘纤维需要高得多的电刺激水平来激活。这加剧了疲劳、apcs的问题。高激活阈值还意味着神经激活发生在靠近电流密度和场曲最高的电极触点（electrode contact）处。轴突激活首先发生在最靠近电极触点处，并且距电极触点更远的轴突（例如，在神经束内或神经血管束的解剖结构内的那些轴突）稍后激活，或者可能根本不激活。
4.与阳极脉冲（即起源于阳极的脉冲）相比，阴极脉冲（即起源于阴极的脉冲）的激活阈值更低。这种阈值差异可能归因于轴突的极化静息膜电位。然而，如果神经纤维非常靠近阴极触点表面，则阴极脉冲可能会在触点边缘造成阳极阻滞。阳极阻滞可能会阻滞动作电位沿神经传播离开触点。相比之下，由于在触点边缘发生去极化，因此阳极脉冲可能在激活靠近电极的纤维方面更有效。
5.传统的双极神经接口使用更靠近靶器官的电极（即远端触点）专门作为阴极，并使用更远离靶器官的电极（即近端触点）专门作为阳极。靠近阴极表面的纤维在触点边缘受到阳极阻滞。此外，由于较高的阈值激活，阳极触点表面下方更深处的纤维可能不会被激活。此外，与单极电极相比，电流受到双极电极所需的更高的顺从电压的限制。传统的双极刺激未能充分利用每个触点激活附近神经纤维的能力。
6.因此，需要更有效地电刺激神经纤维的系统，例如减少神经疲劳、apcs，减少阳极阻滞，并允许激活更深处的神经纤维。这种新系统将产生激发和激活靶结构的更大且更均匀的轴突团块，并产生更有效的治疗。


技术实现要素：

7.在本发明的一个方面中，存在一种用于电刺激神经的系统，该系统包括：用于电刺激神经的第一刺激器和第二刺激器，第一刺激器和第二刺激器彼此相隔第一距离；以及控制器，其被布置成：a）根据第一距离和动作电位在神经中的传播速度来设置时间间隔；b）在第一刺激时段激活第一刺激器，从而引起神经中的电活动；以及c）在第二刺激时段激活第二刺激器，第二刺激时段在第一时间段结束后经过了所述时间间隔之后。
8.这样，该系统在第一刺激器施加的刺激与第二刺激器施加的刺激之间引入延迟
（即所述时间间隔）。该延迟为神经在施加第二刺激之前从第一刺激中恢复（即复极化）提供了时间。具体而言，该延迟是刺激器之间的距离和动作电位在神经中的传播速度的函数，可以使用它们来将延迟设置为大于刺激从第一刺激器传到第二刺激器所花费的时间。这确保了在神经仍因第一刺激而在第二刺激器的位置受到刺激时第二刺激器不会激活神经（或阻止神经被进一步刺激）。例如，在第一刺激的动作电位处于第二刺激器的位置附近时，第二刺激器不会尝试激活神经。此外，使用放置在不同位置的两个刺激器减少了在特定位置施加的刺激次数，从而减少了该位置处的神经疲劳、apcs。
9.所述时间间隔可以包括第一时间段，第一时间段近似等于或大于第一距离除以动作电位在神经中的传播速度。这样，延迟可以等于或大于刺激从第一刺激器传到第二刺激器所花费的时间。这确保了在神经仍因第一刺激而在第二刺激器的位置受到刺激时第二刺激器不会激活神经。例如，在第一刺激的动作电位处于第二刺激器的位置附近时，第二刺激器不会尝试激活神经。
10.在一个示例中，动作电位在神经中的速度约为0.5 mm/ms。当神经是自主神经、如脾神经时，可能就是这种情况。在一个示例中，第一刺激器与第二刺激器之间的第一距离近似等于或大于3mm。当第一距离近似等于或大于3mm时，第一时间段近似等于或大于6ms。当第一刺激器与第二刺激器之间的第一距离等于或大于5mm时，第一时间段近似等于或大于10ms。当第一刺激器与第二刺激器之间的第一距离约为6mm时，第一时间段近似等于或大于12ms。当第一距离约为6.4mm时，第一时间段近似等于或大于12.8ms。这些参数确保了在神经仍因第一刺激而在第二刺激器的位置受到刺激时第二刺激器不会激活神经。例如，在因第一刺激的动作电位处于第二刺激器的位置附近时，所述参数使得第二刺激器不会尝试激活神经。
11.所述时间间隔可以被设置为第一时间段和允许神经从刺激中恢复的缓冲时间段之和。这有助于确保在施加第二刺激之前神经有足够的时间完全恢复。缓冲时间段可以等于或大于在第二刺激器的位置处的神经中引起的电活动的影响减小到低于预定阈值或彻底减小所需的时间长度。例如，缓冲时间段可以等于或大于10ms。这为自主神经纤维的恢复提供了足够长的时间。神经中的电活动与神经中钠通道恢复到这些通道可以再次被电激活的点有关。缓冲时间段的结束可以被设置为在神经的相对不应期之后。这可能是当大多数钠通道恢复到了兴奋状态之时。
12.所述时间间隔等于或小于第一次刺激时段的一半。这是第一刺激与第二刺激之间优选的最大时间长度。期望最大化脉冲之间的时间以使神经有尽可能多的时间恢复到最兴奋状态。在正在激活无髓鞘纤维（例如c纤维）的情况下，可能需要比其他神经更多的时间来恢复。
13.第一刺激器和第二刺激器中的每一个可以包括一个或多个电极。该系统还可以包括用于将第一刺激器和第二刺激器电耦合到神经的附着装置（attachment means），其中附着装置限定了具有用于接收神经的内径的孔。该内径可以近似等于或大于5mm。该内径可以近似等于或小于13mm。该内径可以近似7.5mm。
14.该系统可以附着到神经。该系统可以附着到神经组织结构，例如神经血管束。神经可以是自主神经，如患者的脾神经。神经可以是无髓鞘神经。
15.该系统可以围绕神经，例如，该系统可以部分地或完全地围绕神经。围绕神经的系
统可以附着到神经。围绕神经的系统可以不附着到神经，但可以与神经有物理接触。神经可以是自主神经，如患者的脾神经。神经可以是无髓鞘神经。
16.控制器还可以被布置成：在第二刺激时段结束后经过了所述时间间隔之后执行步骤b）。控制器还可以被布置成：重复步骤c）和d）以交替刺激第一刺激器和第二刺激器。因此，可以交替并反复刺激第一刺激器和第二刺激器。第一刺激时段和第二刺激时段可以彼此近似相等。这均衡了第一刺激器与第二刺激器之间的刺激，从而消除了刺激器上的任何疲劳、apcs影响。
17.在本发明的另一方面中，存在一种用于电刺激神经的系统，该系统包括：用于在第一刺激部位电刺激神经的第一刺激器和用于在第二刺激部位电刺激神经的第二刺激器，第一刺激器和第二刺激器彼此相隔第一距离；控制器，其被布置成：在第一刺激时段激活第一刺激器，从而引起第一刺激部位和第二刺激部位的神经中的电活动；并且仅在第二刺激部位处引起的电活动量下降到电活动的阈值量以下之后才激活第二刺激器。
18.在本发明的另一方面中，存在一种用于电刺激神经的方法，该方法包括：将第一刺激器安置在神经的第一刺激部位；将第二刺激器安置在神经的第二刺激部位；在第一时间段激活第一刺激器，从而引起第一刺激部位和第二刺激部位的神经中的电活动；并且仅在第二刺激部位处引起的电活动量下降到电活动的阈值量以下之后才在第二时间段激活第二刺激器。
附图说明
19.将参考以下附图作为示例描述本发明的实施例，其中：图1图示了脾神经的反应性如何作为峰值反应百分比相对于施加到其上的脉冲数量和刺激频率而变化；图2图示了神经刺激系统的示例；图3图示了神经刺激系统的另一示例；图4图示了刺激时序的示例；图5图示了刺激时序的另一示例；以及图6图示了刺激时序的另一示例。
20.图7图示了脉冲数对潜伏时间的影响（右图）、和因此对传导速度的影响，以及在以不同频率刺激脾神经（无髓鞘轴突）期间复合动作电位（cap）的相对幅度（左图）。
具体实施方式
21.图1图示了脾神经（无髓鞘纤维）的反应性如何作为峰值反应百分比相对于所施加的脉冲数量而变化。如图1所示，当以30hz的频率刺激脾神经时，神经的疲劳率、apcs很高。10hz的刺激频率也会导致神经疲劳、apcs，但速度较慢。相比之下，以1hz的频率刺激神经并用每5秒5个10hz脉冲刺激神经会导致较少的疲劳、apcs。以1hz的频率刺激神经几乎不会导致传导减慢，而用每5秒5个10hz脉冲刺激神经也有效防止了传导减慢。然而，不期望刺激仅限于这些频率和刺激模式。期望1hz至10hz之间的频率。
22.取决于两个脉冲之间的延迟（刺激频率）以及所生成的脉冲总数，无髓鞘纤维在它们受到先于条件刺激的刺激时显示出传导速度降低。在记录cap时，这种现象表现为cap幅
度减小，并且潜伏时间增加，传导速度降低。
23.参考图2，存在用于电刺激神经3的系统1。该系统包括第一刺激器5和第二刺激器7，它们可操作地耦合到控制器9，控制器9控制由刺激器5、7施加的刺激。刺激器5、7附着到神经接口9，如电极套。神经接口9包括具有内径（id1）的孔，内径（id1）的尺寸被定为接收神经3。第一刺激器5和第二刺激器7相隔第一距离（d1）。
24.内径（id1）可以近似等于或大于5mm。内径（id1）可以近似等于或小于13mm。内径（id1）可以近似7.5mm。这些参数优选用于人类受试者的脾神经。
25.在图2所示的示例中，第一刺激器5包括第一电极11并且第二刺激器7包括第二电极13。控制器9被配置为刺激电极11、13以便提供阳极脉冲或阴极脉冲，在阳极脉冲期间，控制器9向电极之一施加负电流，在阴极脉冲期间，控制器9向电极之一施加正电流。
26.控制器9被布置成激活第一刺激器5以便在第一刺激时段向神经3提供第一电刺激。这引起神经3中的电活动，其可以是神经3中的动作电位。该电活动沿着神经在第一刺激器5和第二刺激器7之间传递。
27.控制器9还被布置成激活第二刺激器7以便在第二刺激时段向神经3提供第二刺激。这引起神经3中的电活动，其可以是神经中的动作电位。该电活动沿着神经在第二刺激器7和第一刺激器75之间传递。
28.控制器9可以被配置为在第一阶段期间将第一电极11操作为阴极并且将第二电极12操作为阳极。然后，控制器9可以被配置为在第二阶段期间将第一电极11操作为阳极并且将第二电极13操作为阴极。第一阶段和第二阶段可以在同一个刺激时段内。
29.控制器9被布置成设置时间间隔，该时间间隔定义了刺激第一刺激器5和第二刺激器7之间的延迟。这可以被预编程和/或控制器9可以设有允许操作者设置时间间隔的用户接口。
30.参考图3，存在用于电刺激神经3的系统1，其类似于参考图2描述的系统1。在图3所示的系统1中，第一刺激器5包括第一电极11和第三电极12。另外，第二刺激器7包括第二电极13和第三电极12。因此，第一刺激器11和第二刺激器7共享第三电极12。
31.在另外的实施例中，第三电极具有比第一电极和第二电极更大的表面积。第三电极例如可以是ipg壳。
32.控制器9被配置为刺激电极11、12、13以提供阳极脉冲或阴极脉冲，在阳极脉冲期间，控制器9向电极之一施加负电流，在阴极脉冲期间，控制器9向电极之一施加正电流。
33.以与上述类似的方式，控制器9被布置成激活第一刺激器5以便在第一刺激时段向神经3提供第一电刺激。在一个示例中，这涉及刺激第一电极11和/或第三电极12以提供阳极脉冲或阴极脉冲。对于阳极脉冲，控制器9向第一电极11或第三电极12中的任一个施加负电流。对于阴极脉冲，控制器9向第一电极11或第三电极12中的任一个施加正电流。
34.控制器9还被布置成激活第二刺激器7以便在第二刺激时段向神经3提供第二刺激。在一个示例中，这涉及刺激第二电极13和第三电极12以提供阳极脉冲或阴极脉冲。对于阳极脉冲，控制器9向第二电极13或第三电极12中的任一个施加负电流。对于阴极脉冲，控制器9向第二电极13或第三电极12中的任一个施加正电流。
35.控制器9可以被配置为在第一阶段期间将第一电极11和/或第二电极13操作为阴极并且将第三电极12操作为阳极。然后，控制器9可以被配置为在第二阶段期间将第一电极
11和/或第二电极13操作为阳极并且将第三电极12操作为阴极。第一阶段和第二阶段可以在同一个刺激时段内。
36.图4图示了由参考图2和图3描述的系统1提供的刺激时序的示例。存在图示由第一刺激器5提供的刺激的第一时序101、图示由第二刺激器7提供的刺激的第二时序102、以及图示由第一刺激器和第二刺激器5、7提供的刺激在神经3中的组合效果的组合时序103。
37.参考图2至图4，首先第一刺激器5在第一刺激时间段（t1）用第一电刺激111刺激神经3。接下来，第二刺激器7在第二刺激时间段（t2）用第二刺激121刺激神经3。然后，第一刺激器5在第一刺激时间段用第三电刺激112刺激神经3，并且此后，第二刺激器7在第二刺激时间段用第四刺激122刺激神经3。可以重复该过程，使得交替激活第一刺激器和第二刺激器5、7。
38.在图4中，刺激111、121、112、122是方波脉冲。然而，这只是一个示例，可以使用不同的刺激模式，如脉冲猝发和/或双相脉冲。
39.从图4中可以看出，在第一电刺激112与第二电刺激121之间存在时间间隔（t
i
）。这是第一刺激112的结束与第二刺激121的开始之间的延迟。
40.设置时间间隔（t
i
）以便确保在激活第二刺激之前由第一刺激引起的电活动已在第二刺激器附近消退。该延迟被设置为刺激器5、7之间的距离（即第一距离d1）和动作电位在神经中的传播速度的函数。
41.在该示例中，时间间隔（t
i
）包括由第一距离（d1）和传播速度的函数定义的至少一个分量（t
c
）（即第一时间段）。该函数定义第一时间段近似等于或大于第一距离（d1）除以动作电位在神经中的传播速度（v）。传播速度是电信号将在刺激器5、7之间传递的速度。该函数可以写成如下：。
42.例如，诸如脾神经中的无髓鞘的c纤维之类的自主神经的传播速度为0.5 mm/ms。刺激时间段t1和t2可以各自等于1ms。
43.因此，该函数可以定义如下表中列出的第一时间段，从而产生表1中所示的组合有效刺激频率：
44.参考表1，可以领会到，该系统允许更高的刺激频率，同时减少神经中的疲劳、apcs的问题。
45.在另一该示例中，时间间隔（t
i
）至少包括由上述函数定义的第一时间段（t
c
）和缓冲时间段（t
b
）。时间间隔（t
i
）被定义为大于或等于第一时间段（t
c
）和缓冲时间段（t
b
）之和。该函数可以写成如下：。
46.缓冲时间段（t
b
）可以等于或大于10ms。这为自主神经纤维的恢复提供了足够长的时间。然而，取决于神经的类型，可以使用其他时间段。例如，不同的纤维类型和直径将具有不同的不应期。有髓鞘的纤维的恢复时间非常短，约几毫秒。如c纤维之类的无髓鞘的纤维需要约10ms的恢复时间。在一个纤维类型内，较大直径的恢复时间更短，并且较小直径的恢复时间更长。此外，增加缓冲时间段（t
b
）的长度会增加神经在施加下一刺激之前完全恢复的可能性，但会降低频率。另一方面，减少缓冲时间段（t
b
）的长度会降低神经在施加下一刺激之前完全恢复的可能性，但会增加频率。可以调节缓冲时间段（t
b
）以便找到频率和恢复之间的最佳权衡。操作者可以通过与控制器9处的用户接口进行交互来调节缓冲时间段（t
b
）。
47.表2示出了当使用传播速度（v）为0.5 mm/ms并且刺激时间段（t1、t2）各自时的时间间隔（t
i
）值和所得频率。
48.参考表2，可以领会到，该系统允许更高的刺激频率，同时减少神经中的疲劳、apcs的问题。
49.图5和图6图示了系统1提供的刺激模式的具体示例。参考图5，系统1在每个刺激器5、7处交替波形极性以允许阳极激活和阴极激活。如前所述，阳极刺激可以激活非常靠近触点表面的神经纤维，而阴极刺激可以激活更深处的纤维。因此，可以通过使用图5所示的波形来激活靠近和更远离电极的神经纤维。
50.图5图示了由远端触点（e
d
）、近端触点（e
p
）和双极神经接口的情况提供的电流。如图所示，神经接口以对称的双相波形刺激神经。在此示例中，壳始终用作阳极，而近端触点和远端触点始终是阴极，两个不同的定时通道以180
°
异相以相同速率运行。180度异相的意思是有序间隔是定时通道间隔的一半，以在纤维被两个触点激活的情况下最大化恢复时间。
51.对于具有沿脾神经长度彼此相隔约6mm的近端和远端触点的双极神经接口，传导速度为0.5m/s的动作电位在触点之间传播将花费约12ms。神经的可用恢复时间是间隔的一半减去约12ms，或对于10pps刺激（即50ms有序间隔）为38ms。换言之，如果动作电位传播到第二触点花费12ms，则第二触点处的纤维在被传递的动作电位激活后有38ms来进行恢复。每个触点的脉冲率为10pps，因此在第一触点触发后、在第二触点触发之前有50ms（第二触点下的恢复时间为50ms
‑
12ms=38ms）。第一个被刺激的无髓鞘纤维（例如c纤维）的恢复时间（不应时间）低于10ms。这表明，如果平均脉冲率为约1pps，则在没有疲劳、apcs或出口阻滞的情况下，猝发率可高达30pps。每个脉冲的电荷恢复阶段至少延迟0.1ms，以便通过避免在钠通道激活之前激活部位的膜极化逆转来降低激活阈值。
52.图5所示的交替单极刺激允许所有刺激器输出电流集中在使用可植入脉冲发生器（ipg）壳的较大表面积的触点子集上，以降低所需的顺从电压并降低电流密度以避免ipg囊袋刺激。
53.图6图示了需要四个定时通道以便将近端触点和远端触点排序为阳极和阴极的刺激模式。这允许非常靠近触点表面的纤维由阳极脉冲激活，而更深处的纤维由阴极脉冲激活。当限于两个定时通道时，可以使用交替双极波形来实现与图5所示的单极刺激交替相同的效果。
54.在该示例中使用被动电荷恢复作为避免由再充电阶段的任何可能激活的方式。即使用对称的双相脉冲，也可能没有再充电阶段激活，因为在亚阈值初级阶段之后的膜极化逆转通常是非兴奋性的。
55.术语“包括”涵盖“包含”以及“由
……
组成”，例如“包括”x的构成可仅由x组成或可包含额外的东西，例如x y。除非另有说明，否则本文描述的每个实施例都可以与本文描述的另一实施例相结合。
56.本文描述的方法可以由有形存储介质上的以机器可读形式的软件来执行，例如以计算机程序的形式，包括计算机程序代码装置，当程序在计算机上运行时并且在计算机程序可以体现在计算机可读介质上的情况下，所述计算机程序代码装置适于执行本文描述的方法中的任何的所有步骤。有形（或非暂时性）存储介质的示例包括磁盘、拇指驱动器、存储卡等，而不包括传播信号。软件可以适合于在并行处理器或串行处理器上执行，使得方法步骤可以以任何合适的顺序或同时实现。这承认固件和软件可以是有价值的、可单独交易的商品。它旨在包含在“低能终端（dumb）”或标准硬件上运行或控制“低能终端”或标准硬件以实现期望功能的软件。它还旨在包含“描述”或定义硬件配置以实现期望功能的软件，如用于设计硅芯片或用于配置通用可编程芯片的hdl（硬件描述语言）软件。
57.将领会的是，诸如控制器之类的本文描述的模块可以以硬件或软件来实施。此外，模块可以在整个系统的各种位置处实施。
58.本领域技术人员将认识到，用于存储程序指令的存储装置可以跨网络分布。例如，远程计算机可以存储被描述为软件的过程的示例。本地或终端计算机可以访问远程计算机并下载部分或全部软件以运行该程序。替换地，本地计算机可以根据需要下载该软件的分片，或者在本地终端执行一些软件指令并在远程计算机（或计算机网络）上执行一些软件指令。本领域技术人员还将认识到，通过利用本领域技术人员已知的常规技术，可以通过如dsp、可编程逻辑阵列之类的专用电路来实现全部或部分软件指令。
59.如对于技术人员将显而易见的，可以对本文给出的任何范围或装置值进行扩展或更改，而不会丧失所探求的效果。
60.将理解的是，上述益处和优点可涉及一个实施例或可涉及多个实施例。实施例不限于解决任何或所有所述问题的那些或具有任何或所有所述益处和优点的那些。
61.对“一个”项目的任何提及是指一个或多个的那些项目。术语“包括”在本文中用于意指包含所标识出的方法块或元件，但是这样的块或元件不包括排他性列表，并且方法或设备可以包含附加的块或元件。
62.本文描述的方法的步骤可以在适当的情况下同时或以任何合适的顺序实现。此外，在不脱离本文所述主题的精神和范围的情况下，可以从任何方法中删除单独的块。上面描述的任何示例的方面可以与所描述的任何其他示例的方面相结合以形成另外的示例而不会丧失所探求的效果。上面描述的任何模块都可以以硬件或软件来实施。
63.将理解的是，优选实施例的以上描述仅通过示例的方式给出并且本领域技术人员
可以进行各种修改。尽管上面以一定程度的特定性或者参考一个或多个单独的实施例描述了各种实施例，但是本领域技术人员可以在不脱离权利要求范围的情况下对所公开的实施例进行众多更改。