一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法与流程

1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法。


背景技术：

2.地奥司明(diosmin)又名为香叶木苷，是一种纯天然的黄酮苷类化合物，作为血管保护药剂和慢性静脉疾病治疗剂的使用已经超过30年。地奥司明是橙皮苷脱氢产物，具有维生素p样作用，能降低毛细血管的通透性，它引起静脉的收缩作用比芦丁等其他药物更强，在机体酸中毒时，仍可增强静脉的张力。地奥司明还可以增强红细胞流动，减少微循环淤滞，用于防治高血压及动脉硬化的辅助治疗。因此，地奥司明是一类重要的心血管疾病治疗药物。目前地奥司明的全球年消耗量约为2000吨，产值超过6亿元人民币。随着全球老龄化加剧，心血管疾病的发病率不断增加，地奥司明的消耗量还在逐年增加。
3.地奥司明在天然植物中含量非常低，无法满足现代医疗的大量需求。目前药用的地奥司明都是由橙皮苷经半合成方法得到。但是，在橙皮苷通过卤素(碘或溴)卤代后脱卤化氢机制来生产的过程中，溶剂常用吡啶，吡啶具有强烈的刺激性气味，在生产过程中对环境和操作人员的危害较大。此外，传统工艺的反应时间长达8～20小时，耗时耗能。因而，研究一种安全、高效、快捷的新生产工艺制备地奥司明具有重要意义。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法。
5.本发明提供了一种采用连续流微反应器制备地奥司明的方法，它包括如下步骤：将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，通入连续流微反应器反应，即得；所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:(1～1.6)。
6.进一步地，所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:(1.1～1.5)；
7.优选地，所述橙皮苷和碘的摩尔比为1:1.5。
8.进一步地，所述将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，通入连续流微反应器反应为将皮苷和碘溶于碱性溶剂后，混合均匀再通入连续流微反应器反应；
9.或者，将橙皮苷和碘溶于碱性溶剂后，分别通入连续流微反应器反应。
10.进一步地，所述混合均匀为在常压下混合均匀；
11.优选地，所述混合均匀为在10℃常压下搅拌混合30min。
12.进一步地，所述通入连续流微反应器时的流速为0.2ml/min～3.0ml/min；
13.优选地，所述通入连续流微反应器时的流速为0.4ml/min～2.0ml/min；
14.更优选地，所述通入连续流微反应器时的流速为1.0ml/min。
15.进一步地，所述碱性溶剂为三乙胺、n-甲基吗啉、吗啉、吡啶或二甲基甲酰胺；优选为吡啶。
16.进一步地，所述反应温度为120℃～170℃；所述反应时间为0.3min～13.5min。
17.进一步地，所述反应温度为170℃；所述反应时间为2.7min。
18.进一步地，所述反应为常压下反应或加压下反应；
19.优选地，所述反应为加压下反应。
20.进一步地，所述加压为背压；
21.优选地，所述背压压力为10bar。
22.本发明中，室温为25
±
5℃。
23.本发明采用连续流微反应器制备地奥司明，在本发明连续流微通道反应工艺下，不仅实现了与传统工艺生产条件相当的产品转化率和收率，而且反应时间从传统工艺的8～20小时缩短到2.7min，反应过程更加安全、高效和快捷，从而实现地奥司明工业生产的本质安全及进一步增强市场竞争能力。
24.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
25.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
26.本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。其中使用的连续流微反应器为康宁连续流微反应器。
27.根据中国药典及相关文献报道，本发明采用高效液相色谱归一法(hplc)进行测定，分析条件为色谱柱phenomenex c18(100mm
×
4.6mm,3μm)，流动相为水-甲醇-冰醋酸-乙腈(66:28:6:2)，检测波长为275nm，柱温为40℃，流速为1.0ml/min。
28.本发明地奥司明的合成是以橙皮苷为原料，通过与单质碘在碱性条件下发生碘代脱氢制备得到，合成路线如下：
[0029][0030]
连续流微反应流程：先将橙皮苷和碘分别溶解于碱性溶液中，再分别以设定的流量泵送至微反应系统中混合反应；也可以将橙皮苷和碘配置成混合溶液，然后将原料溶液以设定的流量泵送至微反应系统中，溶液平缓的通过反应模块进行反应。该反应可以在常压条件下进行，也可以在加压条件下进行。如果是加压条件，则使用背压，在出口接入背压阀进行背压，增加体系压力。待系统运行稳定后开始取样，将反应液用1mol/l的盐酸调节ph至中性，经dmso稀释定容后采用hplc进行分析测定。
[0031]
实施例1、本发明加压下连续流微反应制备地奥司明
[0032]
加压下在连续流微反应器中制备地奥司明的具体方法是：采用康宁微通道连续流反应器(corning lab-reactor，单模块，持液体积2.7ml，两进一出，换热油泵转数3500)作为反应设备，并在反应器中增加背压阀以增加系统压力，背压压力为10bar。使用碱性溶剂
将橙皮苷配制成浓度为100mg/ml的橙皮苷溶液，将碘配制成浓度为46mg/ml的碘溶液，将橙皮苷溶液和碘溶液按照一定的橙皮苷和碘摩尔比和一定的流速分别注入反应器中，然后进行反应，得反应液。反应液用1mol/l的盐酸调节ph至中性，经dmso稀释定容后采用hplc进行分析，测定产物地奥司明的收率和橙皮苷转化率。
[0033]
所述碱性溶剂为吡啶，所述橙皮苷和碘摩尔比为1:1.1。
[0034]
反应温度、反应时间(反应停留时间)、橙皮苷溶液和碘溶液的注入流速的选择如表1所示。不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果也如表1所示。
[0035]
表1.不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果
[0036][0037][0038]
上述试验结果说明：背压下在连续流微反应器中制备地奥司明，不同反应温度、反应时间和注入流速均对地奥司明的收率以及橙皮苷转化率有很大影响。碱性溶剂为吡啶，橙皮苷和碘摩尔比为1:1.1，注入流速为0.2ml/min，反应时背压为10bar，温度为170℃，反应时间为13.5min时为最优工艺条件。此时，得到的产物地奥司明收率为71.73％，橙皮苷转化率为92.84％。
[0039]
实施例2、本发明加压下连续流微反应制备地奥司明
[0040]
加压下在连续流微反应器中制备地奥司明的具体方法是：采用康宁微通道连续流反应器(corning lab-reactor，单模块，持液体积2.7ml，两进一出，换热油泵转数3500)作为反应设备，并在反应器中增加背压阀以增加系统压力，背压压力为10bar。使用碱性溶剂将橙皮苷配制成浓度为100mg/ml的橙皮苷溶液，将碘配制成浓度为46mg/ml的碘溶液，将橙皮苷溶液和碘溶液按照一定的橙皮苷和碘摩尔比在10℃下常压搅拌混合30min后，再按照一定的流速注入反应器中进行反应，得反应液。反应液用1mol/l的盐酸调节ph至中性，经dmso稀释定容后采用hplc进行分析，测定产物地奥司明的收率和橙皮苷转化率。
[0041]
所述碱性溶剂为吡啶，橙皮苷和碘摩尔比、反应温度、反应时间(反应停留时间)和
注入流速的选择如表2所示。不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果也如表2所示。
[0042]
表2.不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果
[0043][0044][0045]
上述试验结果说明：碱性溶剂为吡啶，橙皮苷溶液和碘溶液按照橙皮苷和碘摩尔比为1:1.5在10℃下常压搅拌混合30min后，再按照1.0ml/min的流速注入反应器中进行反应，反应时背压为10bar，温度为170℃，反应时间为2.7min为最优工艺条件。只有在此最优条件下制备得到的产物地奥司明收率才能达到81.96％，橙皮苷转化率才能达到96.5％。如果改变该特定工艺条件，即便是使用相同的碱性溶剂、相同的反应温度，但是不管是增加还是减少橙皮苷和碘摩尔比、反应时间和流速，其收率和橙皮苷转化率均显著降低，制备效率大大降低。
[0046]
实施例3、本发明常压下连续流微反应制备地奥司明
[0047]
常压下在连续流微反应器中制备地奥司明的具体方法是：采用康宁微通道连续流反应器(corning lab-reactor，单模块，持液体积2.7ml，两进一出，换热油泵转数3500)作为反应设备。使用碱性溶剂将橙皮苷配制成浓度为100mg/ml的橙皮苷溶液，将碘配制成浓度为46mg/ml的碘溶液；将橙皮苷溶液和碘溶液按照一定的橙皮苷和碘摩尔比和一定的流速分别注入反应器中，然后进行反应，得反应液。反应液用1mol/l的盐酸调节ph至中性，经dmso稀释定容后采用hplc进行分析，测定产物地奥司明的收率和橙皮苷转化率。
[0048]
所述碱性溶剂为吡啶，所述橙皮苷和碘摩尔比为1:1.1。
[0049]
反应温度、反应时间(反应停留时间)、橙皮苷溶液和碘溶液的注入流速的选择如表3所示。不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果也如表3所示。
[0050]
表3.不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果
[0051][0052][0053]
上述试验结果说明：常压下连续流微反应制备地奥司明，不同反应温度、反应时间和注入橙皮苷溶液和碘溶液时的流速下，利用连续流微反应器制备地奥司明的收率、纯度和橙皮苷转化率有很大区别。当碱性溶剂为吡啶，橙皮苷和碘的摩尔比为1:1.1，反应温度为130℃，反应时间为2.25分钟，注入橙皮苷溶液和碘溶液时的流速为1.2ml/min时为最优条件，得到的产物收率为13.52％，橙皮苷转化率为83.91％。
[0054]
对比例1、釜试条件下制备地奥司明
[0055]
在釜试条件下，研究碱性溶剂、橙皮苷和碘的摩尔比、反应温度、反应时间(反应停留时间)对产物地奥司明收率和橙皮苷转化率的影响。
[0056]
当使用三乙胺、n-甲基吗啉和吗啉作为碱性溶剂时，具体制备方法为：常压下，称取橙皮苷(1g,1.638mmol)，加入橙皮苷和碘的摩尔比为1:1.1的碘(0.46g,1.802mmol)，溶解在碱性溶剂中搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃
±
5℃保温0.5小时，然后提高温度至80℃
±
5℃保温搅拌1.5～3小时(hplc监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。
[0057]
当吡啶为碱性溶剂时，具体制备方法为：分别称取两份橙皮苷(1g,1.638mmol)，分别加入橙皮苷和碘的摩尔比为1:0.3的碘(0.46g,1.802mmol)和橙皮苷和碘的摩尔比为1:1.2的碘(0.5g,1.965mmol)，溶解在吡啶中，常压下搅拌加热至温度110℃
±
5℃，保持温度在110℃
±
5℃搅拌反应，然后取样，用hplc检测方法检测橙皮苷反应完全为反应终点。
[0058]
当二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂时，具体制备方法为：加入二甲基甲酰胺于反应瓶中后加入naoh调节ph至6～7之间，然后搅拌下加入橙皮苷(1g,1.638mmol)，再加入橙皮苷和
碘的摩尔比为1:1.2的碘(0.5g,1.965mmol)，加毕升温至80℃搅拌反应，然后取样，用hplc检测方法检测橙皮苷反应完全为反应终点。
[0059]
上述反应完毕后，反应液用1mol/l的盐酸调节ph至中性，经dmso稀释定容后采用hplc进行分析，测定产物地奥司明的收率和橙皮苷转化率。
[0060]
碱性溶剂、橙皮苷和碘的摩尔比、反应温度、反应时间(反应停留时间)的选择如表4所示。不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果也如表4所示。
[0061]
表4.不同反应条件下所得产物地奥司明的收率和橙皮苷的转化率结果
[0062][0063]
由上述试验可知：与对比例1相比，本发明采用连续流微反应器制备地奥司明，在获得相当的产品转化率和收率的情况下，显著缩短了反应时间。
[0064]
综上，本发明采用连续流微反应器制备地奥司明，在本发明连续流微通道反应工艺下，不仅实现了与传统工艺生产条件相当的产品转化率和收率，而且反应时间从传统工艺的8～20小时缩短到2.7min，反应过程更加安全、高效和快捷，从而实现地奥司明工业生产的本质安全及进一步增强市场竞争能力。