一种斑蝥素乳膏及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，更具体的说是涉及一种斑蝥素乳膏及其制备方法。


背景技术：

2.斑蝥别名斑蚝、花斑毛、斑猫、芫青、花壳虫、章瓦、黄豆虫等，俗称西班牙苍蝇，斑蝥呈长圆形，长1.5～2.5cm，宽0.5～1cm，头及口器向下垂直，有较大的复眼及触角各1对，触角多已脱落，背部具革质鞘翅1对，黑色，有3条黄色或棕色的横纹翅下面有棕褐色薄膜状透明的内翅2片，胸腹部乌黑色，胸部有足3对，有特殊的臭气，斑蝥有很强的肾毒性，属剧毒物品，能分泌被称为斑蝥素的液体，用来防御敌害，从古希腊时期开始，就有使用这种液体作为春药的记载，斑蝥是我国传统的抗癌药物，主要用于对肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、宫颈癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨髓瘤、白血病等恶性肿瘤的治疗，在临床上有良好的效果。
3.目前市场上有外用的斑蝥素乳膏(商品名尤斯洛)，主治尖锐湿疣，但是该乳膏常温放置1年半后会出现破乳现象，乳膏呈蜂窝状以及变稀，质量稳定性需要进一步改进，以便适应于乳膏24个月的保质期。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种斑蝥素乳膏及其制备方法，使得所述乳膏的膏体在24个月内不出现破乳现象，即不出现膏体呈蜂窝状以及稀释的问题。
5.为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
6.一种斑蝥素乳膏，包括斑蝥素、泊洛沙姆p407、泊洛沙姆p188、乙醇和纯化水。所述乙醇为无水乙醇或95％乙醇。
7.本发明针对前期产品尤斯洛膏体出现的一些待改进问题，本发明调整乳膏辅料种类，所制备膏体在长达24个月内不出现破乳现象，能够完全适应于斑蝥素软膏的保质期，具有更稳定的膏体性状。
8.作为优选，所述乳膏以质量百分比计，包括0.025％的斑蝥素、15
‑
25％的泊洛沙姆p407、1
‑
10％的泊洛沙姆p188和25
‑
35％乙醇，余量纯化水补足100％。
9.更优选地，以质量百分比计，所述乳膏包括0.025％的斑蝥素、20％的泊洛沙姆p407、5％的泊洛沙姆p188和30％乙醇，余量纯化水补足100％。在本发明具体实施方式中，所述乳膏以每1000g计，泊洛沙姆p407为200g，泊洛沙姆p188为50g，乙醇300g，纯化水补足至1000g。
10.本发明提供的斑蝥素乳膏与市售商品尤斯洛相比，在常温放置的12个月内，两者无明显差异，膏体呈乳白色、均匀细腻，但是至18个月时，尤斯洛的膏体呈蜂窝状，表现出破乳的现象，继续放置到24个月，尤斯洛出现膏体稀释的现象，而本发明的乳膏在24个月内一直保持乳白色、均匀细腻的性状，稳定性得到很好的提升。
11.同时，本发明还提供了所述斑蝥素乳膏的制备方法，包括
12.步骤1、泊洛沙姆p407和p188与纯化水搅拌均匀后，置于2
‑
8℃环境待用；
13.乙醇和斑蝥素溶解澄清后置于2
‑
8℃环境待用；
14.步骤2、取乙醇和斑蝥素的混合溶液，在2
‑
8℃搅拌状态下加入泊洛沙姆p407、泊洛沙姆p188与纯化水的混合液，直至搅拌均匀；
15.步骤3、步骤2所得溶液真空脱气，获得所述斑蝥素乳膏。
16.其中，所述斑蝥素以斑蝥为原料进行提取获得。优选地，所述提取以丙酮作为提取和重结晶试剂，以石油醚作为分离试剂。
17.作为优选，所述提取的过程为：
18.斑蝥用丙酮浸泡，滤液进行蒸馏，回收丙酮后获得斑蝥素和斑蝥油混合物，混合物用石油醚分离出斑蝥素，并用丙酮重结晶进行精制。
19.在本发明具体实施方式中，本发明斑蝥素的提取方法为：
20.①
粉碎：将斑蝥用粉碎机粉碎成粗粉备用；
21.②
冷浸：加入斑蝥粗粉重量的2倍量丙酮(重量/体积比)，将容器密封好常温静止，每次72小时，共浸泡三次；
22.③
过滤及蒸馏：将三次收集好的浸泡液过滤，收集滤渣送危险品库保存集中待处理，滤液减压蒸馏，温度控制在50～60℃，回收丙酮后残渣即为斑蝥素及斑蝥油混合物；
23.④
提取分离：混合物中加入石油醚(60
‑
90)进行提取分离(加入于残渣三倍量〈重量/体积比〉的石油醚)，充分搅拌后静止15分钟，即有浅黄色固体析出，过滤，减压蒸馏回收石油醚，残渣送危险品库保存集中待处理。滤渣用适量无水乙醇洗涤，洗涤液减压蒸馏，浓缩至干，与上述滤渣合并即得到斑蝥素粗品。
24.⑤
精制：用于5倍斑蝥素粗品量(重量/体积比)的丙酮溶液加入斑蝥素粗品里加热，待斑蝥素粗品溶解后加入适量(约溶液重量的1％)的活性炭趁热过滤，滤渣送危险品库保存集中待处理，滤液放入冰箱冷藏(0～5℃)，待滤液冷却后即可析出白色斑蝥素精品。过滤，收集斑蝥素精品，并在50～60℃真空干燥后入库备用。
25.由以上技术方案可知，本发明斑蝥素乳膏通过调整辅料的种类，以泊洛沙姆p407、泊洛沙姆p188和乙醇作为主要辅料，相对于市售商品的辅料十八醇、单双硬脂酸甘油酯、麻油和大豆磷脂，能够进一步提升乳膏的稳定性，24个月内不出现破乳现象；同时，制备工艺得到进一步简化。
具体实施方式
26.本发明公开了一种斑蝥素乳膏及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述乳膏及其制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述乳膏及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
27.本发明所涉及原料药、试剂等，如无特殊说明均可通过市售途径获得。
28.下面结合实施例，进一步阐述本发明。
29.实施例1：斑蝥素的提取
30.①
粉碎：将斑蝥用粉碎机粉碎成粗粉备用。
31.②
冷浸：加入斑蝥粗粉重量的2倍量丙酮(重量/体积比)，将容器密封好常温静止，
每次72小时，共浸泡三次；
32.③
过滤及蒸馏：将三次收集好的浸泡液过滤，收集滤渣送危险品库保存集中待处理，滤液减压蒸馏，温度控制在50～60℃，回收丙酮后残渣即为斑蝥素及斑蝥油混合物；
33.④
提取分离：混合物中加入石油醚(60
‑
90)进行提取分离(加入于残渣三倍量〈重量/体积比〉的石油醚)，充分搅拌后静止15分钟，即有浅黄色固体析出，过滤，减压蒸馏回收石油醚，残渣送危险品库保存集中待处理。滤渣用适量无水乙醇洗涤，洗涤液减压蒸馏，浓缩至干，与上述滤渣合并即得到斑蝥素粗品。
34.⑤
精制：用于5倍斑蝥素粗品量(重量/体积比)的丙酮溶液加入斑蝥素粗品里加热，待斑蝥素粗品溶解后加入适量(约溶液重量的1％)的活性炭趁热过滤，滤渣送危险品库保存集中待处理，滤液放入冰箱冷藏(0～5℃)，待滤液冷却后即可析出白色斑蝥素精品。过滤，收集斑蝥素精品，并在50～60℃真空干燥后入库备用。
35.实施例2：制备斑蝥素乳膏
36.1、配方
37.表1
38.名称处方用量用量(g)功能泊洛沙姆p40720％200基质泊洛沙姆p1885％50基质乙醇30％300溶剂斑蝥素0.025％0.25活性成分纯化水44.975％449.75溶剂总量100％1000/
39.2、制备方法
40.(1)称取的泊洛沙姆p407处方量200g、p188处方量50g，加入处方量的纯化水449.75g搅拌均匀后置于4℃冰箱中冷藏过夜，待用；
41.(2)称取处方量的乙醇300g、斑蝥素0.25g，两者置于容器内，50℃下溶解澄清后，降温至4℃，待用；
42.(3)取上述(2)中混合溶液，在4℃搅拌状态下(500rmp)缓慢加入上述(1)中混合溶液，直至搅拌均匀(10min)；
43.(4)上述步骤(3)所得溶液，真空脱气10分钟，即可出料。
44.实施例3：膏体稳定性对比
45.1、对照商品配方
46.配方(以1000g计)：
[0047][0048]
2、对照商品制备工艺
[0049]
将斑蝥素溶于麻油中，制成斑蝥素麻油溶液(约120℃)；将十八醇、单硬脂酸甘油酯溶于斑蝥素麻油溶液中；用200目筛过滤，80℃～82℃保温备用；
[0050]
(1)将处方量的大豆磷脂、纯化水混合，制成均匀的大豆磷脂分散液，升温至85℃，保温在80℃～85℃备用；
[0051]
(2)检查制膏机一切正常后，按照ygp250型真空制膏机sop开启电源。使设备容器密闭后，开启冷却水抽真空至最高真空度；
[0052]
(3)将油相物料吸入容器内，同时开动刮板机。开动搅拌，并将水相物料吸入容器中。快速搅拌乳化10分钟。继续保持刮板运行15
‑
20分钟乳化；
[0053]
(4)停止快速搅拌，夹层通冷却水冷却，保持刮板运行，边搅拌边冷却，待温度降至40℃左右时，泄压，取样观察。全过程搅拌乳化时间(含冷却搅拌)应在60～180分钟；
[0054]
(5)继续冷却，待软膏温度降至常温后，即可出料。
[0055]
3、常温放置稳定性
[0056]
实施例2的对照产品常温放置1年半后会出现破乳现象，乳膏呈蜂窝状变稀，而实施例1处方工艺产品放置两年性状没有发生变化，质量稳定，结果见表2；
[0057]
表2稳定性比较结果
[0058][0059]
实施例4：本发明乳膏的安全性试验
[0060]
实验采用多次完整皮肤刺激方法
[0061]
1、器材
[0062]
(1)样品信息：受试物为实施例2制备的斑蝥素乳膏
[0063]
(2)实验动物：新西兰兔
[0064]
2、方法
[0065]
(1)试验前24h，将实验动物背部脊柱两侧被毛剃掉，去毛范围左右各约3cm
×
3cm不得损伤皮肤，涂抹面积2.5cm
×
2.5cm。
[0066]
(2)将受试物0.20g直接涂抹在左侧皮肤上，另一侧做空白对照。在涂抹1h后用温水去残留物。每天涂抹1次，连续涂抹14d。
[0067]
(3)临床检查：在每次涂抹1h，然后洗净。24h后观察结果，记录每天每只动物红斑和水肿的积分。
[0068]
3、结果
[0069]
(1)受试物对新西兰兔未见其他毒性
[0070]
(2)受试物对新西兰兔多次完整皮肤刺激试验结果具体见表3：
[0071]
表3受试物对新西兰兔多次完整皮肤刺激试验结果
[0072][0073][0074]
注：每天每只动物积分均值(皮肤刺激指数)＝每只动物14d的红斑和水肿总积分/(受试动物数
×
多次皮肤刺激天数)。
[0075]
4、结论
[0076]
经检验，受试物对新西兰兔多次皮肤刺激每天每只动物积分均值为0.42，根据《消毒技术规范》标准，属无刺激性。
[0077]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。