一种具备料液反应和超滤作用的系统的制作方法

1.本发明属于制药设备，涉及一种用于生物制药过程中料液反应精准控制和超滤的复合使用系统。


背景技术：

2.细菌多糖
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蛋白结合疫苗在预防由b型流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌和肺炎链球菌引起的侵袭性疾病方面起了非常重要的作用。这些疫苗在生产制作方法都有细菌多糖
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蛋白结合反应步骤，而肺炎球菌多糖
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蛋白结合疫苗制备过程在结合反应步骤前，往往还需要对肺炎多糖降解和衍生反应，在大多数工艺中完成多糖降解、衍生和结合反应后，紧接着对反应产物进行超滤浓缩和透析。
3.多糖降解、衍生和结合反应的过程，需要一个容器，反应过程需要控制温度、搅拌、ph值和加料速度。传统的方法是：将溶液置入烧杯或试剂瓶等玻璃容器，放入恒温水浴摇床，用ph计检测ph值的变化，通过蠕动泵添加需要的试剂，来完成结合反应，人工记录反应时间、温度、ph值等各种条件。
4.目前，随着gmp厂房要求越来越严格，对自动化需求也越来越高，一些生物制药公司用反应釜控制多糖降解、衍生和结合反应的过程，之后的超滤浓缩和透析用自动化超滤系统。
5.反应釜的主要部件与自动化超滤系统的主要部件有一部分是相同的，见下表，本发明设计将二者合二为一，成为一体化设备，即节省成本，又方便操作。
6.表1.三种设备主要部件列表对比
7.8.

技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供一种具备料液反应和超滤作用的系统。
10.该系统用于生产多糖和蛋白结合疫苗时，可以实现水解氧化，有多糖降解、衍生、结合反应和超滤等功能，而且高效可控。
11.本发明的系统主要由玻璃釜、呼吸器、tcu温控模块、温度探头、称重模块、搅拌模块、2台蠕动泵、循环泵、ph计、超滤夹具组成，其中，6玻璃釜的顶部设有不锈钢盖，1.搅拌模块、2.呼吸器、3.ph探头、4.温度探头、26.蠕动泵1、28.蠕动泵2、14.超滤夹具分别连接到玻璃釜的不锈钢盖上，玻璃釜的下方设有10.称重模块，玻璃釜的底部连接11.循环泵，2.tcu温控模块分别连接在玻璃釜的7.tcu进液口和8.tcu出液口。
12.其中，在进行料液反应步骤时，26.蠕动泵1和28.蠕动泵2的出口端分别连接至玻璃釜的不锈钢盖上，用于同时添加不同的料液；2.呼吸器连接至不锈钢盖上；1.搅拌模块的搅拌桨通过不锈钢盖探入玻璃釜内，用于混匀料液；4.温度探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内，监测温度变化；3.ph探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内，监测ph变化，称重模块关联玻璃釜用于监测料液重量变化。
13.其中，在进行超滤步骤时，11.循环泵的进口端连接至玻璃釜最下端的料液出口，11.循环泵的出口端连接超滤14.夹具的进液端，超滤14.夹具的回流端通过不锈钢盖连接至玻璃釜内，形成超滤回路，超滤夹具透过端出口排出废液。
14.cip操作前，将5.喷淋球固定于玻璃釜的不锈钢盖的内侧，11.循环泵出口端连接超滤14.夹具的进液端，超滤14.夹具的回流端通过不锈钢盖连接至6.玻璃釜内，11.循环泵的进口端连接至6.玻璃釜最下端的23.料液出口，形成cip清洗回路，进行cip操作。
15.具体的，本发明的系统中各个部件的连接方式为：
16.该系统主要由玻璃釜、呼吸器、tcu温控模块、温度探头、称重模块、搅拌模块、2台蠕动泵、循环泵、ph计、超滤夹具组成，
17.其中，玻璃釜6的顶部设有不锈钢盖，1.搅拌模块、2.呼吸器、3.ph探头、4.温度探头、26.蠕动泵1、28.蠕动泵2、超滤14.夹具分别连接到玻璃釜的不锈钢盖上，玻璃釜的下方设有10.称重模块，玻璃釜的底部连接11.循环泵，2.tcu温控模块分别连接在玻璃釜的7.tcu进液口和8.tcu出液口。
18.其中，6.玻璃釜的顶部设有不锈钢盖，26.蠕动泵1的出口端和.28.蠕动泵2的出口端分别连接至玻璃釜的不锈钢盖上，3.ph计探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内；2.呼吸器连接至不锈钢盖上；1.搅拌模块的搅拌桨通过不锈钢盖探入玻璃釜内，4.温度探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内，将25.tcu温控模块连接玻璃釜，10.称重模块设在玻璃釜的底部，
19.其中，11.循环泵的进口端连接至玻璃釜最下端的23.进口管，11.循环泵的出口端连接超滤14.夹具的进液端，超滤夹具的24.回流管通过不锈钢盖连接至玻璃釜内，形成超滤回路，超滤夹具的22.透过端出口接入废液排水；超滤夹具设有13.进口端压力传感器、16.回流端压力传感器和15.透过端压力传感器，超滤夹具还设有18.回流端流量传感器和19.透过端流量传感器，24.回流管上设有17.回流阀、21.透过阀，和20.电导仪，
20.其中，5.喷淋球固定于玻璃釜的不锈钢盖的内侧，将24.回流管连接至5.喷淋球。
21.进一步地，将tcu温控模块连接玻璃釜，根据温度探头监测的温度变化，通过tcu温控模块实现精准温度控制。
22.进一步地，编辑程序，设定所需ph值范围，关联监测的ph数据和蠕动泵，使蠕动泵根据设定的值添加酸或者碱液，自动调节ph值。
23.进一步地，编辑程序，设定所需要添加料液的重量，关联称重模块和蠕动泵，使蠕动泵根据设定值自动添料液。
24.进一步地，所述超滤夹具进口端、回流端和透过端设压力传感器，回流端和透过端设流量传感器，回流端回路和透过端出口设有电磁阀，透过端出口设有电导传感器。
25.本发明的另一个目的在于提供该系统的使用方法。
26.第1步，降解反应步骤：第1蠕动泵26和第2蠕动泵28的出口端分别连接至玻璃釜的不锈钢盖上，用于同时添加不同的料液；呼吸器2连接至不锈钢盖上；搅拌模块1的搅拌桨通过不锈钢盖探入玻璃釜内，用于混匀料液；温度探头4通过不锈钢盖探入玻璃釜内，监测温度变化；ph计3通过不锈钢盖探入玻璃釜内，监测ph变化，称重模块关联玻璃釜用于监测料液重量变化。
27.第2步，在进行超滤步骤时，循环泵11的进口端连接至玻璃釜最下端的料液出口，循环泵11的出口端连接超滤夹具14的进液端，超滤夹具14的回流端通过不锈钢盖连接至玻璃釜内，形成超滤回路，超滤夹具透过端出口排出废液。
28.第3步，清洗步骤，cip操作前，将5.喷淋球固定于玻璃釜的不锈钢盖的内侧，11.循环泵出口端连接超滤14.夹具的进液端，超滤14.夹具的回流端通过不锈钢盖连接至6.玻璃釜内，11.循环泵的进口端连接至6.玻璃釜最下端的23.料液出口，形成cip清洗回路，进行cip操作。
29.优选的，本发明的系统的使用方法，包括以下步骤：
30.其中，第1步所述肺炎多糖降解反应步骤，26.蠕动泵1出口端和28.蠕动泵2的出口端分别连接至6.玻璃釜的不锈钢盖上，26.蠕动泵1用于添加料液，28.蠕动泵2用于添加酸/碱液，3.ph计通过不锈钢盖探入6.玻璃釜内，监测ph变化，编辑程序，设定所需ph值范围，关联监测的ph数据和28.蠕动泵2，根据设定的值添加酸/碱液，自动调节ph值。；2.呼吸器连接至不锈钢盖上；搅拌桨通过不锈钢盖探入玻璃釜内，用于混匀料液；4.温度探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内，监测温度变化，将25.tcu温控模块连接玻璃釜夹套，根据温度探头监测的温度变化，通过tcu温控模块控制温度；10.称重模块关联玻璃釜用于监测料液重量变化；反
应完毕需要2～8℃储存，设置温度控制4
±
1℃。
31.其中，第2步超滤步骤，上述连接不需要改变，11.循环泵进口端连接至玻璃釜最下端的料液出口，11.循环泵出口端连接14.超滤夹具进液端，超滤夹具24.回流管通过不锈钢盖连接至6.玻璃釜内，形成超滤回路，超滤夹具22.透过端出口接入废液排水；超滤夹具13.进口端、16.回流端和15.透过端设压力传感器，超滤夹具18.回流端和19.透过端设流量传感器，17.回流端回路和21.透过端出口设有电磁阀，编辑程序，完成超滤和透析工序；20.透过端出口设有电导传感器，通过透过流量和电导率判断超滤透析的终点。
32.第3步，cip操作，将5.喷淋球固定于6.玻璃釜的不锈钢盖的内侧，将24.回流管连接至5.喷淋球，11.循环泵进口端连接至玻璃釜最下端的23.进口管，形成cip清洗回路，超滤夹具24.回流管按清洗程序连接废液排水或5.喷淋球，22.透过端出口接入废液排水，根据清洗程序进行cip清洗操作。
33.本发明所述的系统，各个部件或者模块的作用分别为：
34.1、搅拌模块：用于混匀反应釜内料液；
35.2、呼吸器：连通玻璃釜于外界空气，保持玻璃釜内外压力一致，并对空气有除菌过滤的作用；
36.3、ph计：监测玻璃釜内溶液的ph值；
37.4、温度探头：监测玻璃釜内溶液的温度；
38.5、喷淋球：用于清洗玻璃釜内壁；
39.6、玻璃釜：用于多糖降解、衍生和结合反应的容器，也用于超滤过程的储液容器；
40.7、玻璃釜夹套进液口：连接至tcu温控模块，tcu温控模块中液体由此进入夹套，用于调控玻璃釜内液体温度；
41.8、玻璃釜夹套出液口：连接至tcu温控模块，夹套中液体由此返回tcu温控模块，用于调控玻璃釜内液体温度；
42.9、放料底阀：打开后，玻璃釜内液体由此阀流出；
43.10、称重模块：用于实时监控反应釜内液体重量；
44.11、循环泵：用于将玻璃釜内液体泵入超滤夹具内，或产品需要回收时将其泵出；
45.12、产品回收口：用于产品回收；
46.13、进口端压力传感器：监测进入超滤夹具前液体压力；
47.14、夹具：用于固定超滤膜包；
48.15、透过端压力传感器：监测超滤夹具透过端液体压力；
49.16、回流端压力传感器：监测超滤夹具回流端液体压力；
50.17、回流阀：控制回流端液体流量大小；
51.18、回流端流量计：监测超滤夹具回流端液体流量大小；
52.19、透过端流量计：监测超滤夹具透过端液体流量大小；
53.20、电导仪：监测超滤夹具透过端液体电导；
54.21、透过阀：控制透过端液体流量大小；
55.22、透过端出口：透过端液体由此处排出；
56.23、进口管：用于连接放料底阀和循环泵；
57.24、回流管：用于连接超滤夹具和玻璃釜；
58.25、tcu温控模块：控制热传导液体流入到玻璃釜的夹套中进行换热控温；
59.26、蠕动泵1：用于向玻璃釜中添加料液；
60.27、料液进口：用于向玻璃釜中添加料液的管路；
61.28、蠕动泵2：用于向玻璃釜中添加酸/碱；
62.29、酸/碱液进口：用于向玻璃釜中添加酸/碱的管路；
63.a、搅拌口：搅拌桨由此口伸入玻璃釜底部；
64.b、呼吸器安装口：用于安装呼吸器；
65.c、温度探头安装口：用于安装温度探头；
66.d、ph计安装口：用于安装ph探头；
67.e、补料口：用于添加料液；
68.f、喷淋球安装口：用于安装喷淋球；
69.g、酸/碱添加口：用于添加酸/碱溶液；
70.h、回流管安装口：连接回流管，使超滤系统形成一个回路。
71.进一步地，将tcu温控模块连接玻璃釜，根据温度探头监测的温度变化，通过tcu温控模块实现精准温度控制。
72.进一步地，编辑程序，设定所需ph值范围，关联监测的ph数据和蠕动泵，使蠕动泵根据设定的值添加酸或者碱液，自动调节ph值。
73.进一步地，编辑程序，设定所需要添加料液的重量，关联称重模块和蠕动泵，使蠕动泵根据设定值自动添料液。
74.进一步地，所述超滤夹具进口端、回流端和透过端设压力传感器，回流端和透过端设流量传感器，回流端回路和透过端出口设有电磁阀，透过端出口设有电导传感器。
75.细菌多糖
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蛋白结合反应步骤大多都有反应和超滤步骤，现有的设备为反应釜进行反应，超滤系统进行超滤，分开进行操作，对此发明人对现有技术进行改进。本发明的有益效果为：
76.1.将多糖降解和接下来的超滤有效的连贯成一体，减少了转料步骤，提高了工作效率；
77.2.将本来的一个反应釜加一个超滤设备整合起来，两个设备重复的部件，比如蠕动泵、储液容器等共用一套，从而节省了制作成本；
78.3.减少了手动操作，自动化程度更高，设计中含有称重模块，更好的实现数据完整性；
79.4.反应釜有温度控制单元和ph探头模块，超滤过程可实现温度精准控制，并实时监控温度和ph变化，可全面收集反应和超滤过程的数据，有利于产品工艺改进。
80.对于文中出现的技术名词进行解释和说明
81.cip(clean in place)：在线清洗。
82.tcu(temperature control unit)：温度控制装置。
附图说明
83.图1是反应
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超滤系统结构图。
84.图中：1、搅拌模块，2、呼吸器，3、ph计，4、温度探头，5、喷淋球，6、玻璃釜，7、玻璃釜
夹套进液口，8、玻璃釜夹套出液口，9、放料底阀，10、称重模块，11、循环泵，12、产品回收口，13、进口端压力传感器，14、夹具，15、透过端压力传感器，16、回流端压力传感器，17、回流阀，18、回流端流量计，19、透过端流量计，20、电导仪，21、透过阀，22、透过端出口，23、进口管，24、回流管，25、tcu温控模块，26、蠕动泵1，27、料液进口，28、蠕动泵2，29、酸/碱液进口；
85.图2、不锈钢盖示意图
86.图中：a、搅拌口，b、呼吸器安装口，c、温度探头安装口，d、ph计安装口，e、补料口，f、喷淋球安装口，g、酸/碱添加口，h、回流管安装口。
具体实施方式
87.通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
88.实施例1应用于肺炎多糖降解的反应
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超滤系统，如图1所示，
89.该系统包括：6.玻璃釜、2.呼吸器、25.tcu温控模块、4.温度探头、10.称重模块、1.搅拌模块、26.蠕动泵1、28.蠕动泵2、11.循环泵、5.喷淋球、3.ph计、14.超滤夹具、20.电导仪、18.回流端流量计、16.回流端压力传感器、19.透过端流量计、15.透过端压力传感器，所述进行肺炎多糖降解反应步骤，26.第1蠕动泵的出口端和28.第2蠕动泵的出口端分别连接至6.玻璃釜的不锈钢盖上，3.ph计通过不锈钢盖探入6.玻璃釜内；2.呼吸器连接至不锈钢盖上；搅拌桨通过不锈钢盖探入玻璃釜内，4.温度探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内，将25.tcu温控模块连接玻璃釜，10.称重模块设在玻璃釜的底部，
90.11.循环泵进口端连接至玻璃釜最下端的料液出口，11.循环泵出口端连接14.超滤夹具的进液端，超滤夹具的24.回流管通过不锈钢盖连接至6.玻璃釜内，形成超滤回路，超滤夹具的22.透过端出口接入废液排水；超滤夹具设有13.进口端压力传感器、16.回流端压力传感器和15.透过端压力传感器，超滤夹具还设有18.回流端流量传感器和19.透过端流量传感器，24.回流管上设有17回流阀、21.透过阀，和20.电导仪，
91.5.喷淋球固定于6.玻璃釜的不锈钢盖的内侧，将24.回流管连接至5.喷淋球，11.循环泵进口端连接至玻璃釜最下端的23.进口管，22.透过端出口接入废液排水。
92.实施例2、应用于肺炎多糖降解的反应
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超滤系统的使用过程，
93.该系统包括：6.玻璃釜、2.呼吸器、25.tcu温控模块、4.温度探头、10.称重模块、1.搅拌模块、26.第1蠕动泵、28.第2蠕动泵、11.循环泵、5.喷淋球、3.ph计、14.超滤夹具、20.电导仪、18.回流端流量计、16.回流端压力传感器、19.透过端流量计、15.透过端压力传感器，
94.所述进行肺炎多糖降解反应步骤，26.蠕动泵1出口端和28.蠕动泵2的出口端分别连接至6.玻璃釜的不锈钢盖上，26.蠕动泵1用于添加料液，28.蠕动泵2用于添加酸/碱液，3.ph计通过不锈钢盖探入6.玻璃釜内，监测ph变化，编辑程序，设定所需ph值范围，关联监测的ph数据和28.蠕动泵2，根据设定的值添加酸/碱液，自动调节ph值。；2.呼吸器连接至不锈钢盖上；搅拌桨通过不锈钢盖探入玻璃釜内，用于混匀料液；4.温度探头通过不锈钢盖探入玻璃釜内，监测温度变化，将25.tcu温控模块连接玻璃釜夹套，根据温度探头监测的温度变化，通过tcu温控模块控制温度；10.称重模块关联玻璃釜用于监测料液重量变化；反应完毕需要2～8℃储存，设置温度控制4
±
1℃。
95.超滤步骤，上述连接不需要改变，11.循环泵进口端连接至玻璃釜最下端的料液出
口，11.循环泵出口端连接14.超滤夹具进液端，超滤夹具24.回流管通过不锈钢盖连接至6.玻璃釜内，形成超滤回路，超滤夹具22.透过端出口接入废液排水；超滤夹具13.进口端、16.回流端和15.透过端设压力传感器，超滤夹具18.回流端和19.透过端设流量传感器，17.回流端回路和21.透过端出口设有电磁阀，编辑程序，完成超滤和透析工序；20.透过端出口设有电导传感器，通过透过流量和电导率判断超滤透析的终点。
96.cip操作，将5.喷淋球固定于6.玻璃釜的不锈钢盖的内侧，将24.回流管连接至5.喷淋球，11.循环泵进口端连接至玻璃釜最下端的23.进口管，形成cip清洗回路，超滤夹具24.回流管按清洗程序连接废液排水或5.喷淋球，22.透过端出口接入废液排水，根据清洗程序进行cip清洗操作。
97.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。