一种帕布昔利布的低成本制备方法与流程

技术特征：
1.一种帕布昔利布的低成本制备方法，包括：s1：4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯在甲苯中，通过有机碱作为缚酸剂，与6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮发生氨基化反应，经后处理得到式4化合物；s2：以正丁醇为溶剂，化合物4与正丁基乙烯基醚在钯催化剂催化下进行herk烷基化反应得到化合物5；s3：化合物5水解反应得到目标产物帕布昔利布；其特征是，所述步骤s1的有机碱为大位阻金属有机碱；所述步骤s2为：以氯化钯和碘化亚铜作为催化剂，双(2
‑
二苯基磷苯基)醚和三苯基膦作为配合物，正丁醇和水为溶剂，二异丙基乙胺作碱，与正丁基乙烯基醚进行herk烷基化反应；所述化合物4和化合物5为：2.如权利要求1所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，所述步骤s3为：在正丁醇、苯甲醚、水的三相体系中，式5化合物用酸水解。3.如权利要求2所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，包括以下步骤：s1：4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯在甲苯中，通过大位阻金属有机碱作为缚酸剂，与6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮发生氨基化反应，经灭活，脱碱处理，得到式4化合物；s2：氮气保护下，式4化合物以氯化钯和碘化亚铜作为催化剂，双(2
‑
二苯基磷苯基)醚和三苯基膦作为配合物，正丁醇和水为溶剂，二异丙基乙胺作碱，与正丁基乙烯基醚进行herk烷基化反应，得到式5化合物粗品，再通过乙酸乙酯或醋酸异丙酯作溶剂，有机碱为稳定剂，加热回流，降温析晶得到高纯度的式5化合物；s3：在正丁醇、苯甲醚、水的三相体系中，式5化合物用酸水解，再通过中和、水洗脱盐、降温结晶得到帕布昔利布。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，所述
步骤s1中的大位阻金属有机碱为：二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。5.如权利要求3所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，步骤s1中的灭活为：加入丙酮与水体积比1.8～2.2:1的混合溶剂，得到大颗粒的式4化合物粗品。6.如权利要求3所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，步骤s1中脱碱处理为：将所得固体加入到二氯甲烷与水的两相体系中，采用醋酸调ph值脱除物料中影响herk反应残留的有机碱。7.如权利要求3所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，步骤s2有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、n
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甲基吗啉和4
‑
二甲氨基吡啶中的任一种。8.如权利要求3所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，步骤s3中中和采用的中和剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水中的一种。9.如权利要求3所述的一种帕布昔利布的低成本制备方法，其特征是，步骤s3中的水洗脱盐温度为70～90℃。

技术总结
本发明公开了一种帕布昔利布的低成本制备方法。该方法以4


技术研发人员：李太同 苏曼 张庆涛 刘忠华 呼修康
受保护的技术使用者：山东铂源药业有限公司
技术研发日：2021.09.07
技术公布日：2021/11/24