含二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物的药物组合物及其在癌症预防、治疗中的应用的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种含二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物的药物组合物及其在癌症预防、治疗中的应用。


背景技术：

2.卵巢癌是指发生在卵巢的恶性肿瘤性疾病，是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。卵巢癌以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤，其中卵巢上皮癌死亡率占各类妇科肿瘤的首位，对女性生命可造成严重威胁。肺癌是指原发于气管、支气管和肺的恶性肿瘤。肺癌为支气管源性癌，包括鳞癌、腺癌、小细胞癌和大细胞癌几种主要类型。因绝大多数起源于支气管黏膜上皮，源于支气管腺体或肺泡上皮细胞者较少。肺癌的发病率和死亡率正在迅速上升，而且是世界性的趋势。
3.目前，治疗癌症的方法主要有：手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、内分泌治疗等传统的治疗手段。其中，手术治疗手段具有高风险、对人体创伤大、术后患者免疫力低及易产生一系列手术并发症等缺陷，仅适用于早期癌症患者；放射疗法对肿瘤的局部控制效应因癌细胞容易复发和转移而比手术疗法更差；化学药物治疗和内分泌治疗都是一种应用抗癌药物去抑制癌细胞分裂并破坏癌细胞或调节机体内分泌功能来减少内分泌激素的分泌量，从而最终达到治疗乳腺癌的方法。从上述三种方法的对比可以发现化学治疗是一种对患者身体影响较小的治疗癌症的方法。由此，发展新型低毒高效抗癌活性药物就成为了医药研发工业的一个重要挑战。
4.原伊鲁烷，是一类环上含十一个碳原子的[4.6.5]三环化合物。这些化合物大多是从高等真菌的菌丝体和子实体中分离鉴定出来。如：伊鲁醇(illudol)b是anchel等从杯伞属真菌c litocybe illudens中分离鉴定出的第一个protoilludanes型倍半萜。随后，大量该类型倍半萜被中国、美国、法国、意大利科学工作者从高等真菌中分离鉴定出来。这些化合物展示了广泛抗细菌、抗真菌、细胞毒素、调节植物生长的生理活性(eur.j.org.chem.2011,2011,7041；bioorg.med.chem.lett.2011,21,2003；antibiot.2013,66,43；phytochemistry 2014,105,101.)。此外，由于氟原子半径与氢原子相近，是电负性最强的元素，所以向生理活性分子中引入氟原子或含氟基团能显著改变母体化合物的化学、物理及生物性质。更重要的是，众多实践表明这些改变往往能够增加母体分子的药效。基于此，向生理活性分子或药物优势骨架中引入氟原子或含氟基团已成为新药研发的一个重要策略。
[0005]
考虑到卵巢癌和肺癌是一类对人体健康存在重大影响的疾病，且治疗这些癌症的药物候选物还较少。因此有必要组合上述有益化合物骨架去探索一系列二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物在治疗卵巢癌和肺癌的活性，从而为临床上治疗这两类癌症提供一种有效手段。


技术实现要素：

[0006]
基于上述问题，一方面，本发明提供一种治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药物组合物，该药物组合物具有在抑制卵巢癌和肺癌细胞生长方面的用途，为临床上治疗癌症特别是卵巢癌和肺癌提供了一种途径。
[0007]
一种治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药物组合物，包含：作为活性成分的二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物或其盐，其中，二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(i)的化合物
[0008][0009]
其中，r为取代的苯环、萘环、杂环、乙烯基或乙氧基；环上取代基包括甲基、甲氧基等供电子基团或氟、氯、溴、硝基等拉电子基团或者其组合。
[0010]
在本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述药物组合物还包括赋形剂。
[0011]
在本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述赋形剂选自环糊精、环糊精钠盐、乳糖、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、磷酸、醋酸、枸橼酸或其混合物。
[0012]
一方面，本发明还提供一种治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药用产品。
[0013]
一种治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药用产品，包含：作为活性成分的二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物或其盐，其中，二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(i)的化合物，其中，。
[0014]
一方面，本发明还提供一种治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药物试剂盒。
[0015]
一种治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药物试剂盒，包含：存在于剂型中的作为活性成分的二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物或其盐，其中，二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(i)的化合物，。
[0016]
一方面，本发明还提供一种二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物的用途。
[0017]
一种二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(i)的化合物在制备用于治疗、预防和/或改善癌症或癌性生长的症状的药物中的应用，其中，。
[0018]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述环糊精为磺丁基醚倍他环糊精。
[0019]
在本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述环糊精钠盐为磺丁基醚倍他环糊精钠盐。
[0020]
在本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠。
[0021]
在本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述癌为卵巢癌或肺癌。
[0022]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(ii)的化合物。
[0023][0024]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(iii)的化合物。
[0025][0026]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(iv)的化合物。
[0027][0028]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(v)的化合物。
[0029][0030]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(vi)的化合物。
[0031][0032]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(vii)的化合物。
[0033][0034]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(viii)的化合物。
[0035][0036]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(ix)的化合物。
[0037][0038]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(x)的化合物。
[0039][0040]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(xi)的化合物。
[0041][0042]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(xii)的化合物。
[0043][0044]
本技术的一个或多个具体的实施方式中，所述二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物为式(xiii)的化合物。
[0045][0046]
本技术的发明原理及有益效果在于：
[0047]
本技术二氟烷基取代原伊鲁烷化合物对人体卵巢癌和肺癌细胞株的生长具有显著的抑制作用，有两个化合物在抑制卵巢癌细胞a2780的增殖方面的活性与阳性药物紫杉醇处于同一数量级，一个化合物的活性是紫杉醇的16.6倍，ic50值达到了0.56umol/l；有5个化合物在抑制肺癌细胞sk
‑
ov3的增殖方面的活性与阳性药物紫杉醇处于一个数量级，一个化合物的活性是紫杉醇的2.2倍，ic50值达到了2.83umol/l；一个化合物在抑制肺癌细胞
a549的增殖方面是阳性药物紫杉醇的活性的3.1倍，达到了2.81umol/l。因此，二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物能用于制备卵巢癌和肺癌药物，具有良好的开发应用前景。
[0048]
本技术提供了二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物的新用途，其具有优良的抑制卵巢癌和肺癌细胞生长的效果，可用于癌症特别是卵巢癌和肺癌细胞疾病的治疗。
具体实施方式
[0049]
下面将对本发明作进一步说明。
[0050]
本发明提供的实施例仅为进一步解释本发明，不应解释为对本发明的任何限制。
[0051]
本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0052]
实施例1二氟烷基取代原伊鲁烷类化合物的制备
[0053]
根据中国专利申请号cn202011215864.7(一种β
‑
石竹烯衍生的二氟烷基取代三环化合物的制备方法)公开的制备方法分别制备出下表1编号为1
‑
20的式(ii)
‑
(xiii)的化合物。
[0054]
表1
[0055]
[0056][0057]
实施例2药效学实验
[0058]
实施例1制备出的编号为1
‑
20的化合物采用mtt法评价对人卵巢癌和肺癌细胞株的生长抑制作用，说明其药物活性，作为药物活性效果对照的为紫杉醇，紫杉醇为阳性药。
[0059]
受试细胞：a2780，a549和sk
‑
ov3
[0060]
实验材料：10％胎牛血清：gibco；rpmi
‑
1640：gibco；mtt清洗培养液及阳性药紫杉醇：sigma
[0061]
方法：在5％co2和37℃，10％胎牛血清(gibco)的rpmi
‑
1640(gibco)培养基中培养癌细胞。将100μl细胞以3
×
10 4个细胞/ml的浓度种植在96孔板中。预先制备适当浓度(6.25,12.5,25,50,or 100μmol l
‑
1)的化合物，并在第二天加入每个孔(每种浓度化合物的四次重复孔)，同时更新培养基(培养基相对于化合物的体积种类为90μl：10μl)。48小时后，用90μlrpmi
‑
1640培养基和10μl 5mg/ml mtt清洗培养液，以避免化合物和血清的干扰。在原来条件下孵育平板4小时，然后小心地取出培养基，并在每个孔中加入150μldmso，在室温下溶解晶体10分钟。最后将96孔板转移到读数器并测量490nm处的吸光度。通过graphpad prism 5软件计算ic50值。
[0062]
代表性化合物活性结果如下表2。
[0063]
表2抑制人卵巢癌和肺癌细胞株的生长活性
[0064][0065][0066]
从药效学实验可知，阳性药紫杉醇抑制人卵巢癌细胞a2780和sk
‑
ov3；肺癌细胞a549的ic50值分别为9.43μmol/l,6.22μmol/l和8.71μmol/l。编号1和10在抑制卵巢癌细胞a2780的增殖方面的活性与阳性药物紫杉醇处于同一数量级，化合物11的活性是紫杉醇的16.6倍，ic50值达到了0.56umol/l；编号1，2，3，9，11共四化合物在抑制肺癌细胞sk
‑
ov3的增殖方面的活性与阳性药物紫杉醇处于一个数量级，编号11的活性是紫杉醇的2.2倍，ic50值达到了2.83umol/l；编号11在抑制肺癌细胞a549的增殖方面是阳性药物紫杉醇的活性的3.1倍，达到了2.81umol/l。
[0067]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。