特定的脱氢方法(I)与流程

特定的脱氢方法(i)
1.本发明涉及新的脱氢方法。
2.本发明的新脱氢方法是下列式(i)化合物的脱氢
[0003][0004]
其中，
[0005]
r为
‑
ch＝o或
‑
coor’，其中，r’为c1‑
c
16
烷基。
[0006]
脱氢发生在7,8位。所得产物为式(ii)化合物
[0007][0008]
其中
[0009]
r为
‑
ch＝o或
‑
coor’，其中r’为
‑
c1‑
c
16
烷基(优选
‑
ch3或
–
(ch2)
14
ch3)。
[0010]
两种脱氢产物为式(iia)和式(iib)的产物
[0011][0012]
其中r’具有如上定义的相同含义。
[0013]
式(i)化合物以及式(ii)化合物可以具有任何可能的立体异构形式。由于有3个或4个c
‑
c
‑
双键，所以存在多种立体异构形式。对于本发明，式(i)和(ii)化合物的立体化学不是必要的。
[0014]
式(iib)化合物是有机合成(尤其是维生素a和/或其衍生物的合成)中的重要中间体。
[0015]
从o.o.tutorskaya等人(zh.org.i khim.1991,27,1414)已知类似的脱氢，但其中获得的收率低(31％)并且获得的化合物羧酸酯更难转化维生素a乙酸酯。
[0016]
由于维生素a乙酸酯及其中间体的重要性，总是需要提供制备此类化合物的新方法。
[0017]
令人惊奇的是，发现式(ii)化合物可以通过式(i)化合物的特定的脱氢来制备。
[0018][0019]
其中，r具有如上定义的相同含义。
[0020]
所述方法易于操作，并且可以提供缩短维生素a(及其衍生物)合成的可能性。
[0021]
本发明的方法在至少一种特定氧化反应物的存在下进行。
[0022]
本发明方法中使用的氧化反应物具有下式(iii)
[0023][0024]
其中，
[0025]
r1为
‑
cn、
‑
cl或
‑
f，
[0026]
r2为
‑
cn、
‑
cl或
‑
f，
[0027]
r3为
‑
h、
‑
ch3、
‑
cl或
‑
f，且
[0028]
r4为
‑
h、
‑
ch3、
‑
cl或
‑
f。
[0029]
因此，本发明涉及用于制备式(ii)化合物的方法(p)
[0030][0031]
其中，
[0032]
r为
‑
ch＝o或
‑
coor’，其中，r’为
‑
c1‑
c
16
烷基(优选
‑
ch3或
‑
ch2ch3),
[0033]
所述方法通过式(i)化合物的选择性脱氢进行，
[0034][0035]
其中，
[0036]
r具有与式(ii)化合物中相同的含义，
摩尔当量(相对于式(ii)化合物)。
[0055]
因此，本发明涉及用于制备式(ii)化合物的方法(p3)，其为方法(p)、(p1)、(p2)、(p2’)或(p2”)，其中所述方法在至少一种添加剂化合物的存在下进行。
[0056]
因此，本发明涉及用于制备式(ii)化合物的方法(p3’)，其为方法(p3)，其中添加剂化合物选自吡啶、丁基羟基甲苯、氢醌和三乙氧基胺.
[0057]
因此，本发明涉及一种用于制备式(ii)化合物的方法(p3”)，其为方法(p3)或(p3’)，其中添加剂化合物的添加量为0.001
‑
1摩尔当量(相对于式(ii)化合物)。
[0058]
因此，本发明涉及一种用于制备式(ii)化合物的方法(p3
”’
)，其为方法(p3)或(p3')，其中添加剂化合物的添加量为0.003
‑
1摩尔当量(相对于式(ii)化合物)。
[0059]
所述反应通常在惰性溶剂中进行。溶剂通常是芳族烃，例如苯或甲苯。
[0060]
因此，本发明涉及制备式(ii)化合物的方法(p4)，其为方法(p)、(p1)、(p2)、(p2’)、(p2”)，(p3)、(p3’)、(p3”)或(p3
”’
)，其中所述方法在至少一种惰性溶剂的存在下进行。
[0061]
因此，本发明涉及用于制备式(ii)化合物的方法(p4’)，其为方法(p4)，其中所述溶剂为芳族溶剂。
[0062]
因此，本发明涉及用于制备式(ii)化合物的方法(p4”)，其为方法(p4)，其中溶剂选自苯和甲苯。
[0063]
本发明的方法通常在升高的温度下进行。通常，本发明的方法在0℃
‑
120℃的温度下进行，优选在5℃
‑
100℃的温度下进行。
[0064]
因此，本发明涉及制备式(ii)化合物的方法(p5)，其为方法(p)、(p1)、(p2)、(p2’)、(p2”)，(p3)、(p3’)、(p3”)、(p3
”’
)、(p4)、(p4’)或(p4”)，其中所述方法在0℃
‑
120℃的温度下进行。
[0065]
因此，本发明涉及一种用于制备式(ii)化合物的方法(p5’)，其为方法(p)、(p1)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p3)、(p3’)、(p3”)、(p3
”’
)、(p4)、(p4’)或(p4”)，其中所述方法在5℃
‑
100℃的温度下进行。
[0066]
此外，用于本发明的方法的一些起始材料是新的。
[0067]
以下三种化合物(式(ia)、(ib)和(ic)的化合物)是新的：
[0068]
[0069][0070]
因此，本发明还涉及式(ia)化合物：
[0071][0072]
因此，本发明还涉及式(ib)化合物：
[0073][0074]
因此，本发明还涉及式(ic)的化合物：
[0075][0076]
这些新化合物用相应的酸酐根据公知的方法起始于式(iv)化合物(根据law,wing c.et al.journal of the american chemical society,1988,vol.110,(17),p.5915
–
5917获得)制备。
[0077][0078]
如上所述，本发明的方法是合成维生素a(和/或其衍生物)的一个重要步骤。
[0079]
以下实施例用于说明本发明。温度以℃给出，且所有百分比均与重量相关。
实施例
[0080]
实施例1：
[0081]
将7,8
‑
二氢视黄醇乳酸酯(7,8
‑
dihydroretinylactate)(150mg,1.0eq)溶解在甲苯(5ml)中，并加入ddq(1.0eq)和三乙氧基胺(0.5mol％)。将反应混合物在90℃下搅拌0.5小时。溶液经硅胶塞过滤，且所有挥发物在减压下蒸发。通过柱色谱纯化得到所需产物(收率54％)。
[0082]
实施例2：
[0083]
将7,8
‑
二氢视黄醇乳酸酯(150mg,1.0eq)溶解在甲苯(5ml)中，并加入ddq
(1.0eq)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。溶液经硅胶塞过滤，且所有挥发物在减压下蒸发。通过柱色谱纯化得到所需产物(收率30％)。
[0084]
实施例3：
[0085]
将7,8
‑
二氢视黄醛(150mg，1.0eq)溶解在甲苯(5ml)中，并加入四氟苯醌(fluoranil)(2.0eq)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时。溶液经硅胶塞过滤，且所有挥发物在减压下蒸发。通过柱色谱纯化得到所需产物(收率29％)。
[0086]
实施例4：
[0087]
将7,8
‑
二氢视黄醇乙酸酯(180mg，1.0eq)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并加入ddq(1.0eq)和三乙氧基胺(0.5mol％)。将反应混合物在77℃下搅拌0.5小时。溶液经硅胶塞过滤，且所有挥发物在减压下蒸发。通过柱色谱纯化得到所需产物(收率74％)。
[0088]
实施例5：
[0089]
将7,8
‑
二氢视黄基乙酸酯(181mg，1.0eq)溶解在乙酸乙酯(5ml)中，并加入ddq(1.0eq)和三乙氧基胺(0.5mol％)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时并在77℃下搅拌0.5小时。溶液经硅胶塞过滤，所有挥发物在减压下蒸发。通过柱色谱纯化得到所需产物(收率75％)。