采用抗IL13R抗体或其结合片段的治疗的制作方法

采用抗il13r抗体或其结合片段的治疗
1.本公开涉及一种治疗方法，其包括用对il
‑
13r具有特异性的抗体或其结合片段抑制所述受体，例如用于治疗患有炎性病症或自身免疫性疾病的患者。本公开还延伸至本文所描述的抗il13r抗体或结合片段的调配物以及其在所公开的治疗方法中的用途。


背景技术：

2.il
‑
13与多种病状相关，包含但不限于多种呼吸道和过敏介导的病症、纤维化、硬皮病、炎性肠病和某些癌症；参见，例如wynn,t.a.,2003《免疫学年度评论(annu.rev.immunol.)》21:425
‑
456；terabe等人,2000《自然免疫学(nat.immunol.)》1(6):515
‑
520；fuss等人,2004《临床研究杂志(j.clin.invest.)》113(10):1490
‑
1497；simms等人,2002《风湿病学新见(curr.opin.rheumatol.)》14(6):717
‑
722；和hasegawa等人,1997《风湿病学杂志(j.rheumatol.24(2):328
‑
332。因此，il
‑
13是治疗此类疾病的有吸引力的靶标。
3.抑制il
‑
13活性的一种可能方式是干扰il
‑
13与其受体il
‑
13r的结合，例如通过使用如对il
‑
13rα1具有特异性的抗体等对il
‑
13r具有特异性的抗体。il
‑
13rα1的有效抗体拮抗剂还可干扰il
‑
13的结合并且阻止il
‑
4rα和il
‑
13rα1的异二聚化。此类抗体将抑制il
‑
13和il
‑
4两者通过ii型受体(由il
‑
13rα1和il
‑
4rα形成)的信号传导，同时保留通过i型受体的il
‑
4信号传导。在th2细胞分化的免疫应答的诱导阶段，通过i型受体的信号传导是必不可少的。t细胞不表达il
‑
13rα1，因此ii型受体在th2分化中不起作用。因此，il
‑
13rα1抗体可能不影响总体th1/th2平衡。通过ii型il
‑
4/il
‑
13受体的信号传导在已建立的过敏性炎症期间的免疫应答的效应子a阶段至关重要。因此，ii型受体的阻断应该对哮喘和其它il
‑
13r介导的病状的许多症状具有有益作用，并且可以是有效的疾病调节剂。
4.本领域已经描述了针对il
‑
13rα1的抗体(单克隆和多克隆两者)；参见，例如wo 97/15663、wo 03/80675；wo 03/46009；wo 06/072564；gauchat等人,1998《欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)》28:4286
‑
4298；gauchat等人,2000《欧洲免疫学杂志》30:3157
‑
3164；clement等人,1997《细胞因子(cytokine)》9(11):959(会议摘要)；ogata等人,1998《生物化学杂志(j.biol.chem.)》273:9864
‑
9871；graber等人,1998《欧洲免疫学杂志》28:4286
‑
4298；c.vermot
‑
desroches等人,2000《组织抗原(tissue antigens)》5(增刊l):52
‑
53(会议摘要)；poudrier等人,2000《欧洲免疫学杂志》30:3157
‑
3164；akaiwa等人,2001《细胞因子》13:75
‑
84；cancino
‑
diaz等人,2002《皮肤病学研究杂志(j.invest.dermatol.)》119:1114
‑
1120；和krause等人,2006《分子免疫学(mol.immunol.)》43:1799
‑
1807。
5.wo2008/060813中描述了作为抗体10g5
‑
6的一种特别有前途的抗il
‑
13rα1抗体。作为具有铰链稳定丝氨酸至脯氨酸突变(s241p kabat编号)的igg4的10g5
‑
6被称为aslan004。aslan004已示出以高亲和力(例如，kd可以为500pm)与人il
‑
13rα1结合。aslan004示出通过抑制il
‑
13与其受体il
‑
13rα1的结合来有效拮抗il
‑
13功能，并且抑制nhdf细胞中il
‑
13和il
‑
4诱导的嗜酸细胞趋化因子释放、nhdf细胞中il
‑
13和il
‑
4诱导的stat6磷酸化，以及血液或外周血单核细胞中tarc的il
‑
13刺激的释放。
6.然而，需要针对如aslan004等il
‑
13r抗体的优化剂量方案，以便最大化治疗作用和/或最小化不良作用。


技术实现要素：

7.通过以下段落中概括了本公开：
8.1.一种治疗方法，其包括用对il
‑
13r具有特异性的抗体或其结合片段抑制所述受体，
9.其中抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量在以下范围内：约1mg/kg到约15mg/kg(约50mg到1000mg，如60mg到约900mg)，例如约3mg/kg到约15mg/kg(约200mg到约900mg)、约3mg/kg到10mg/kg(约200mg到约600mg)或约10mg/kg到约15mg/kg(约600mg到约900mg)，具体地约3mg/kg到约10mg/kg(约200mg到约600mg)；并且
10.其中将每个剂量肠胃外(例如，静脉内)施用每月至少一次，例如每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次，具体地仅每月一次。
11.2.根据段落1所述的方法，其中每个剂量为3mg/kg到约15mg/kg，如3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg。
12.3.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量在约3mg/kg到约10mg/kg的范围内，如3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。
13.4.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量在约10mg/kg到约15mg/kg的范围内，如10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg。
14.5.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量为约200mg到900mg，如200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg或900mg。
15.6.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量为约200mg到600mg，如200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。
16.7.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量为约600mg到约900mg，如600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg或900mg。
17.8.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量为200mg。
18.9.根据段落1或2所述的方法，其中每个剂量为600mg。
19.10.根据段落1到9中任一项所述的方法，其中每3周施用一次每个剂量。
20.11.根据段落1到9中任一项所述的方法，其中每月施用一次每个剂量。
21.12.根据段落1到11中任一项所述的方法，其中每个剂量为200mg并且每3周施用一次每个剂量。
22.13.根据段落1到12中任一项所述的方法，其中每个剂量在600mg到900mg的范围内并且每月仅施用一次。
23.14.根据段落1到13中任一项所述的方法，其中每个剂量为600mg并且每月施用一次。
24.15.根据段落1到14中任一项所述的方法，其中所述抗体或其结合片段用于皮下施用(例如，皮下施用)。
25.16.根据段落1到14中任一项所述的方法，其中所述抗体或结合片段用于肌内施用
(例如，肌内施用)。
26.17.根据段落1到16中任一项所述的方法，其中所述抗体或其结合片段以长效调配物提供，例如用于缓释。
27.18.根据段落1到14中任一项所述的方法，其中所述抗体或结合片段用于静脉内施用(例如，静脉内施用)。
28.19.根据段落1到18中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段是抗il13rα1抗体。
29.20.根据段落1到19中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段与表位ffyq结合。
30.21.根据段落1到20中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的vh cdr1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的vh cdr2和包含如seq id no:10中所示的氨基酸序列的vh cdr3。
31.22.根据段落1到21中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段包括包含seq id no:51中所示的氨基酸序列或与所述氨基酸序列具有至少95％的同一性的序列的vh结构域。
32.23.根据段落1到22中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段包括包含如seq id no:31中所示的氨基酸序列的vl cdr1、包含如seq id no:32中所示的氨基酸序列的vl cdr2和包含如seq id no:45中所示的氨基酸序列的vl cdr3。
33.24.根据段落1到23中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段包括包含seq id no:53中所示的氨基酸序列或与所述氨基酸序列具有至少95％的同一性的序列的vl结构域。
34.25.根据段落1到24中任一项所述的方法，其中抗体或其结合片段包括包含seq id no:51中所示的氨基酸序列或与所述氨基酸序列具有至少95％同一性的序列的vh结构域和包含seq id no:53中所示的氨基酸序列或与所述氨基酸序列具有至少95％同一性的序列的vl结构域。
35.26.根据段落1到25中任一项所述的方法，其中抗il
‑
13r抗体或其结合片段作为药物调配物施用，例如肠胃外调配物。
36.27.根据段落26所述的方法，其中所述调配物包括：
37.10mg/ml到200mg/ml，如10mg/ml到140mg/ml il
‑
13r抗体或其结合片段(例如，10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml或140mg/ml(或145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml或200mg/ml))；
38.50mm到200mm或精氨酸，如50mm到150mm精氨酸(例如，50mm、55mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm、100mm、105mm、110mm、115mm、120mm、125mm、130mm、135mm、140mm、145mm或150mm精氨酸(或155mm、160mm、165mm、170mm、175mm、180mm、185mm、190mm、195mm或200mm，如100mm精氨酸))；
39.15mm到25mm组氨酸缓冲液，例如15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、
23mm、24mm和25mm，如20mm组氨酸缓冲液；
40.0.01
‑
0.03％的非离子表面活性剂，如0.02％w/v；并且
41.其中所述调配物的ph处于5.5到7.5的范围内，例如6.2到7.2(如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2)，如6.5到7.0，具体地6.4到6.9。
42.28.根据段落22或23中任一项所述的方法，其中所述调配物的克分子渗透压浓度在250mosmo/kg到550mosmo/kg的范围内，如350mosmo/kg到550mosmo/kg，例如(250mosmo/kg、255mosmo/kg、260mosmo/kg、265mosmo/kg、270mosmo/kg、275mosmo/kg、280mosmo/kg、285mosmo/kg、290mosmo/kg、295mosmo/kg、300mosmo/kg、305mosmo/kg、310mosmo/kg、315mosmo/kg、320mosmo/kg、325mosmo/kg、330mosmo/kg、335mosmo/kg、340mosmo/kg、345mosmo/kg)350mosmo/kg、355mosmo/kg、365mosmo/kg、370mosmo/kg、375mosmo/kg、380mosmo/kg、385mosmo/kg、390mosmo/kg、395mosmo/kg、400mosmo/kg、405mosmo/kg、410mosmo/kg、415mosmo/kg、420mosmo/kg、425mosmo/kg、430mosmo/kg、435mosmo/kg、440mosmo/kg、445mosmo/kg、450mosmo/kg、455mosmo/kg、460mosmo/kg、,465mosmo/kg、470mosmo/kg、475mosmo/kg、480mosmo/kg、485mosmo/kg、490mosmo/kg、495mosmo/kg、500mosmo/kg、505mosmo/kg、515mosmo/kg、520mosmo/kg、525mosmo/kg、530mosmo/kg、535mosmo/kg、540mosmo/kg、545mosmo/kg、550mosmo/kg，如405mosmo/kg到435mosmo/kg。
43.29.根据段落22到24中任一项所述的方法，其中所述调配物进一步包括50mm到200mm糖，例如50mm、55mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm、100mm、105mm、110mm、115mm、120mm、125mm、130mm、135mm、140mm、145mm、150mm、155mm、160mm、165mm、170mm、175mm、180mm、185mm、190mm、195mm、200mm，如180mm糖。
44.30.根据段落22到25中任一项所述的方法，其中ph为6.2到6.8，例如6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7或6.8，具体地6.5。
45.31.根据段落22到26中任一项所述的方法，其中所述调配物不包括nacl。
46.32.根据段落22到27中任一项所述的方法，其中所述调配物包括50mm到150mm nacl，例如50mm、55mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm、100mm、105mm、110mm、115mm、120mm、125mm、130mm、135mm、140mm、145mm、150mm，如62.5mm或140mm nacl。
47.33.根据段落1到23中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防炎性病症(如慢性炎症)或自身免疫性疾病。
48.34.根据段落29所述的方法，其中所述炎性病症或自身免疫性疾病选自包括以下的组：纤维化(包含如囊性纤维化、特发性肺纤维化、进行性大块纤维化等肺纤维化；如肝硬化等肝纤维化；如心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死等心脏病；关节纤维化；杜普伊特伦氏挛缩(dupuytren's contracture)；瘢痕疙瘩纤维化；纵隔纤维化；骨髓纤维化；肾源性系统性纤维化；腹膜后纤维化；和硬皮病)、霍奇金氏病(hodgkin's disease)、溃疡性结肠炎、克隆氏病(chron's disease)、特应性皮炎、嗜酸细胞性食管炎、过敏性鼻炎(包含季节性鼻炎)、哮喘、慢性肺病(包含慢性阻塞性肺病)和过敏症(例如，花生过敏症)，特别是哮喘。
49.35.根据段落29或30所述的方法，其中所述炎性病症是特应性皮炎。
50.36.一种用于治疗炎性病症或自身免疫性疾病的抗il13r抗体或结合片段(例如，如段落10到15中任一项所定义的抗il13r抗体或其结合片段)，其中所述抗体或其结合片段
的每个剂量在约1mg/kg到约15mg/kg(约60mg到约900mg)的范围内，例如约1mg/kg到约10mg/kg(约60mg到约600mg)、约3mg/kg到10mg/kg(约200mg到约600mg)或约10mg/kg到约15mg/kg(约600mg到900mg)，如3mg/kg到10mg/kg(200mg到600mg)；并且
51.其中将每个剂量施用每月(4周)至少一次，例如每3周一次、每2周一次、每周一次，具体地每月一次。
52.37.抗il13r抗体或其结合片段(例如，如段落10到15中任一项所定义的抗il13r抗体或其结合片段)在制造用于治疗炎性病症或自身免疫性疾病的药物中的用途，其中所述抗体或其结合片段的每个剂量或单位剂量在约1mg/kg到约15mg/kg(约60mg到约900mg)的范围内，例如约1mg/kg到约10mg/kg(约60mg到约600mg)、约3mg/kg到10mg/kg(约200mg到约600mg)或约10mg/kg到约15mg/kg(约600mg到900mg)，如3mg/kg到10mg/kg(200mg到600mg)；并且
53.其中将每个剂量或单位剂量施用每月(4周)至少一次，例如每3周一次、每2周一次、每周一次或每日一次，具体地每月一次。
54.因此，本公开提供了一种治疗方法，其包括用对il
‑
13r具有特异性的抗体或其结合片段抑制所述受体，
55.其中抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量在以下范围内：约1mg/kg到约15mg/kg(约60mg到约900mg)，例如约3mg/kg到约15mg/kg(约200mg到约900mg)、约3mg/kg到10mg/kg(约200mg到约600mg)或约10mg/kg到约15mg/kg(约600mg到约900mg)，具体地约3mg/kg到约10mg/kg(约200mg到约600mg)；并且
56.其中将每个剂量静脉内施用每月至少一次，例如每4周一次、每3周一次、每2周一次或每周一次，具体地仅每月一次。
57.在一个实施例中，每两周施用一次抗体、结合片段或调配物。
58.在一个实施例中，每三周施用一次抗体、结合片段或调配物。
59.在一个实施例中，抗体、结合片段或调配物每月施用1次或更少次，例如每月施用1次或每月施用1.5次(即2个月内施用三次)。
60.本公开扩展至用于本文所描述的治疗方案中的抗体、结合片段或调配物。
61.有利地，目前所公开的方法导致如完全抑制stat6信号传导等抑制和完全il
‑
13受体占用约1周(7天)或如2周、3周或4周(或一个月)等更长时间。
62.在一个实施例中，stat6的抑制被维持(例如，在治疗水平下)以下时间段：14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天，如29天。
63.在一个实施例中，被抗体或结合片段结合的受体被完全占据，例如持续以下时间段：14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天，如29天。
64.因此，在一个实施例中，提供药效动力学(例如，完全药效动力学)作用，持续以下时间段：至少14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天，如29天。
65.此外，施用后起效迅速，例如起效在12小时或如11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时或2小时等更短的时间内，更具体地1小时，具体地iv施用后1
小时。
66.本发明人已经证明，目前要求保护的抗il13r抗体或其结合片段的抑制作用是迅速的，在施用(如静脉内施用)抗体或其结合片段后1小时内可实现完全抑制。
67.此外，本公开的给药方案可以抑制如tarc(胸腺和活化调节趋化因子)等其它过敏介质。
68.另外，本公开的给药方案可以最小化副作用，例如减少或消除结膜炎的发生率和/或减少注射部位处的反应。因此，本发明人已经确定目前所公开的剂量水平可以安全地耐受而没有不良副作用的证据。
69.进一步有利地，本发明人已经确定il
‑
13r抑制的持续时间与剂量水平密切相关。具体地，通过增加剂量，可以增加il
‑
13r抑制的持续时间，并且通过扩展可以减少给药频率。因此，要求保护的方法可以根据治疗要求专门定制。
70.在一个实施例中，药效动力学作用(如完全药效动力学作用)的最低浓度在0.5mg/l到70mg/l的范围内，如50mg/l到70mg/l，例如50mg/l、51mg/l、52mg/l、53mg/l、54mg/l、55mg/l、56mg/l、57mg/l、58mg/l、59mg/l、60mg/l、60mg/l、60.5mg/l、61mg/l、61.5mg/l、62mg/l、63mg/l、64mg/l、65mg/l、66mg/l、67mg/l、68mg/l、69mg/l或70mg/l，例如药物血清水平。
71.在一个实施例中，药效动力学作用(如完全药效动力学作用)的最低浓度在0.5mg/l到20mg/l的范围内，如0.5mg/l、1mg/l、2mg/l、3mg/l、4mg/l、5mg/l、6mg/l、7mg/l、8mg/l、9mg/l、10mg/l、11mg/l、12mg/l、13mg/l、14mg/l、15mg/l、16mg/l、17mg/l、18mg/l、19mg/l或20mg/l。
72.在一个实施例中，药效动力学作用(如完全药效动力学作用)的最低浓度在1mg/l到10mg/l的范围内。
73.在一个实施例中，药效动力学作用(如完全药效动力学作用)的最低浓度在0.5mg/l到2.5mg/l的范围内。
74.在一个实施例中，剂量之间的药物血清水平(低谷水平)在0.5mg/l到20mg/l的范围内，如0.5mg/l、1mg/l、2mg/l、3mg/l、4mg/l、5mg/l、6mg/l、7mg/l、8mg/l、9mg/l、10mg/l、11mg/l、12mg/l、13mg/l、14mg/l、15mg/l、16mg/l、17mg/l、18mg/l、19mg/l或20mg/l。
75.在一个实施例中，剂量之间的药物血清水平(低谷水平)在1mg/l到10mg/l的范围内，
76.在一个实施例中，剂量之间的药物血清水平(低谷水平)在0.5mg/l到2.5mg/l的范围内。
77.因此，在一个实施例中，选择剂量、给药频率和施用途径以将剂量之间的药物血清水平维持在约0.5mg/l到20mg/l(例如，1mg/l到10mg/l)以上。
78.因此，在一个实施例中，选择剂量、给药频率和施用途径以将剂量之间的药物血浆水平维持在约0.5mg/l到20mg/l(例如，1mg/l到10mg/l)以上。
79.合适的施用途径是静脉内和/或皮下施用，并且优选的给药频率是每周一次、每两周一次、每三周一次和每四周一次。
80.在一个实施例中，静脉内施用一剂或多剂。
81.因此，根据本公开的静脉内给药可以是每周一次、每两周一次、每三周一次或每四
周一次。
82.在一个实施例中，每周仅一次静脉内施用一剂或多剂。
83.在一个实施例中，每两周仅一次静脉内施用一剂或多剂。
84.在一个实施例中，每三周仅一次静脉内施用一剂或多剂。
85.在一个实施例中，每月仅一次静脉内施用一剂或多剂。
86.在一个实施例中，皮下施用一剂或多剂。
87.在一个实施例中，每周仅一次皮下施用一剂或多剂。
88.在一个实施例中，每两周仅一次皮下施用一剂或多剂。
89.在一个实施例中，每三周仅一次皮下施用一剂或多剂。
90.在一个实施例中，每月仅一次皮下施用一剂或多剂。
91.根据本公开的皮下给药可以是每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。
92.一方面，提供了一种治疗方法，其包括用对il
‑
13r具有特异性的抗体或其结合片段抑制所述受体，所述抗体或其结合片段具有vh序列和vl序列，所述vh序列为seq id no:51或与所述seq id no:51具有至少95％的同一性的序列，所述vl序列为seq id no:53或与所述seq id no:53具有至少95％的同一性的序列，其中所述抗体或结合片段每月仅一次以200mg到900mg范围内的剂量静脉内施用。
93.另一方面，提供了一种治疗方法，其包括用对il
‑
13r具有特异性的抗体或其结合片段抑制所述受体，所述抗体或其结合片段具有vh序列和vl序列，所述vh序列为seq id no:51或与所述seq id no:51具有至少95％的同一性的序列，所述vl序列为seq id no:53或与所述seq id no:53具有至少95％的同一性的序列，其中所述抗体或结合片段每月仅一次以600mg到900mg范围内的剂量静脉内施用。
94.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量在约1mg/kg到约15mg/kg的范围内，例如1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、10.5mg/kg、11.0mg/kg、11.5mg/kg、12.0mg/kg、12.5mg/kg、13.0mg/kg、13.5mg/kg、14.0mg/kg、14.5mg/kg或15.0mg/kg。这大约对应于约60kg的普通成年人的约60mg到约900mg的剂量。因此，在一个实施例中，每个剂量在约60mg到900mg的范围内，例如60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、860mg、870mg、880mg或900mg。
95.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量在约1mg/kg到约10mg/kg的范围内，例如1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg。这大约对应于成年人的约60mg到约600mg的剂量。因此，在一个实施例中，每个剂量在约60mg到600mg的范围内，例如60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg或600mg。
96.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量在约3mg/kg到约10mg/kg的范围内，例如3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/
kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg。这大约对应于成年人的约200mg到约600mg的剂量。因此，在一个实施例中，每个剂量在约200mg到600mg的范围内，例如200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg或600mg。
97.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量在约10mg/kg到约15mg/kg的范围内，例如10.0mg/kg、10.5mg/kg、11.0mg/kg、11.5mg/kg、12.0mg/kg、12.5mg/kg、13.0mg/kg、13.5mg/kg、14.0mg/kg、14.5mg/kg或15.0mg/kg。这大约对应于成年人的约600mg到约900mg的剂量。因此，在一个实施例中，每个剂量在约600mg到900mg的范围内，例如600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、860mg、870mg、880mg或900mg。
98.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量为约1mg/kg，例如0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.05mg/kg或1.1mg/kg。此剂量大约对应于成年人的约60mg的剂量。因此，在一个实施例中，每个剂量在约60mg的范围内，如55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg或65mg。有利地，预期约1mg/kg的剂量有效抑制il
‑
13r活性约7天或1周。因此，在一个实施例中，每7天一次或每周一次施用每个剂量。
99.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量为约3.0mg/kg，例如2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg或3.5mg/kg。有利地，预期约3.0mg/kg的剂量有效抑制il
‑
13r活性约21天或3周。此剂量大约对应于成年人的约200mg的剂量。在一个实施例中，抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量为约200mg，如190mg、195mg、200mg、205mg或210mg。有利地，预期约200mg的剂量有效抑制il
‑
13r活性约21天或3周。因此，在一个实施例中，每3周或每21天一次施用每个剂量。
100.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量为约10.0mg/kg，例如9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、10.5mg/kg或11.0mg/kg。有利地，预期约10mg/kg的剂量有效抑制il
‑
13r活性约4周或约一个月。此剂量大约对应于成年人的约600mg的剂量。在一个实施例中，抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量为约600mg，如590mg、595mg、600mg、605mg或610mg。有利地，预期约600mg的剂量有效抑制il
‑
13r活性约一个月或4周。因此，在一个实施例中，每4周一次或每月一次施用每个剂量。
101.在一个实施例中，抗体或其结合片段的每个剂量为约15.0mg/kg，例如14mg/kg、14.5mg/kg、15.0mg/kg或15.5mg/kg或11.0mg/kg。有利地，预期15.0mg/kg的剂量有效抑制il
‑
13r活性4周或更长时间。此剂量大约对应于普通成年人的约900mg的剂量。在一个实施例中，抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量为约600mg，如590mg、595mg、600mg、605mg或610mg。有利地，预期约600mg的剂量有效抑制il
‑
13r活性约一个月或4周。因此，一方面，每4周一次或每月一次或更少，如每5周、6周、7周或8周一次施用每个剂量。一方面，每5周施用每个剂量。一方面，每6周施用每个剂量。一方面，每7周施用每个剂量。在一个实施例中，每8周或每2个月一次施用每个剂量。
102.给药频率可以从约每7天一次到约每4周一次，即约每周一次到每月一次。
103.因此，在一个实施例中，每7天或每周一次施用抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量。
104.在一个实施例中，每14天或每2周一次施用抗il13r抗体或其结合片段的每个剂
量。
105.在一个实施例中，每21天或每3周一次施用抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量。
106.在一个实施例中，每28天或每4周一次施用抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量。
107.在一个实施例中，每个月一次，如每28天一次、每29天一次、每30天一次或每31天一次施用抗il13r抗体或其结合片段的每个剂量。
108.在一个实施例中，所述剂量为约60mg，并且每7天一次或每周一次施用。
109.在一个实施例中，所述剂量为约200mg，并且每14天一次或每2周一次施用。
110.在一个实施例中，所述剂量为约600mg，并且每4周一次或每月一次施用。
111.在一个实施例中，所述剂量为约900mg，并且每月一次或更少，如每5周、6周、7周或8周一次施用。
112.在一个实施例中，通过输注施用抗il
‑
13r抗体或结合片段。
113.在一个实施例中，通过输注在如55分钟、56分钟、57分钟、58分钟、59分钟、60分钟、61分钟、62分钟、63分钟、64分钟或65分钟等约60分钟的时间段内施用抗il
‑
13r抗体或结合片段。在一个实施例中，通过注射器驱动器施用il
‑
13r抗体或结合片段。在一个实施例中，抗il
‑
13r抗体或结合片段呈如本公开的肠胃外调配物等药物调配物的形式。
114.在一个实施例中，抗il
‑
13r抗体或结合片段是如本文所公开的aslan004。
115.因此，在一个实施例中，对il
‑
13r具有特异性的抗体或结合片段包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的vh cdr1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的vh cdr2和包含如seq id no:10中所示的氨基酸序列的vh cdr3；以及包含如seq id no:31中所示的氨基酸序列的vl cdr1、包含如seq id no:32中所示的氨基酸序列的vl cdr2和包含如seq id no:45中所示的氨基酸序列的vl cdr3。
116.在一个实施例中，抗体或其结合片段包括包含seq id no:51中所示的氨基酸序列或与所述氨基酸序列具有至少95％同一性的序列的vh结构域和包含seq id no:53中所示的氨基酸序列或与所述氨基酸序列具有至少95％同一性的序列的vl结构域。
117.在一个实施例中，对il
‑
13r具有特异性的抗体或结合片段包括vh序列seq id no:51和vl序列seq id no:53。
具体实施方式
118.如本文所使用的一个月是指一个日历月，所述日历月包含一年中所有可能的月份，包含有29天的闰年二月。因此，“每月一次”可以指每28天一次、每29天一次、每30天一次或每31天一次。
119.如本文所使用的单位剂量通常是指包括以单次剂量施用的本公开的抗il13r抗体或其结合片段的量的产品。目前要求保护的抗il13r抗体或其结合片段的单位剂量可以指如抗il13r抗体或其结合片段的调配物等市售形式的产品，其中所述产品被分配到单次剂量所需的精确量的抗il13r抗体。因此，制造商能够确定和控制每个单位剂量中要包含的抗13r抗体或其结合片段的准确量。产品可以呈如胶囊、小瓶、片剂、贴剂、安瓿等技术人员熟悉的各种形式，特别是小瓶。
120.因此，单位剂量可以是单个小瓶的抗il13r抗体调配物，所述调配物含有单次剂量所需的准确量的抗13r抗体，其全部内容物可以直接施用于患者，无需在施用前先分配所需的量。
121.因此，在一个实施例中，所述剂量是单位剂量。因此，提供了抗il13r抗体或其结合片段的单位剂量，其中抗il13r抗体或其结合片段的每个单位剂量在以下范围内：约1mg/kg到约15mg/kg(约60mg到约900mg)，例如约1mg/kg到约10mg/kg(约60mg到约600mg)、约3mg/kg到10mg/kg(约200mg到约600mg)或约10mg/kg到约15mg/kg(约600mg到约900mg)，具体地约3mg/kg到约10mg/kg(约200mg到约600mg)。
122.在一个实施例中，单位剂量为600mg到900mg，如600mg、650mg、700mg、800mg、850mg或900mg。
123.在一个实施例中，所述调配物是肠胃外调配物。
124.如本文所采用的肠胃外调配物是指设计为不通过胃肠道递送的调配物。典型的肠胃外递送途径包含注射(包含团注)、植入或输注。在一个实施例中，调配物以团注递送的形式提供。
125.在一个实施例中，肠胃外调配物静脉内施用，例如50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg抗il13r抗体或其结合片段，具体地每月施用一次。
126.在一个实施例中，肠胃外调配物皮下施用，例如70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、
525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg抗il13r抗体或其结合片段，具体地每月一次。
127.在一个实施例中，抗il13r抗体或其结合片段的皮下剂量在200mg到1000mg的范围内。
128.在一个实施例中，肠胃外调配物肌内施用，例如70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg抗il13r抗体或其结合片段，具体地每月一次。
129.在一个实施例中，肠胃外调配物是长效调配物，例如以以下的剂量施用：70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、
445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg抗il13r抗体或其结合片段，具体地每月一次。
130.在一个实施例中，抗il13r抗体或其结合片段的剂量为600mg或更多。
131.在一个实施例中，抗il13r抗体或其结合片段的剂量为8mg/kg到10mg/kg。
132.如本文所采用的注射是指通过注射器或注射器驱动器将液体调配物施用于体内。注射包含静脉内、皮下、肿瘤内或肌内施用。注射通常在如5分钟或更短等短的时间段内。然而，注射可以缓慢或连续施用，例如使用注射器驱动器。注射通常涉及比输注更小体积的施用。在一个实施例中，注射以缓慢注射的方式施用，例如在1.5分钟到30分钟的时间段内施用。如本文所采用的缓慢注射是用注射器的手动注射。
133.注射液的体积通常小于输液，例如30ml或更少通常将被视为注射液。
134.在一个实施例中，通过注射器驱动器施用小于100ml的一个剂量的调配物，例如30ml。
135.如本文所采用的输注意指通过滴注、输注泵或等效装置施用流体。在一个实施例中，输注在1分钟到120分钟范围内(例如，1分钟到5分钟)的时间段内施用，如约1分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、65分钟、70分钟、65分钟、80分钟、85分钟、90分钟、95分钟、100分钟、105分钟、110分钟、115分钟或120分钟。在一个实施例中，输注在约60分钟的时间段内施用，如50分钟、51分钟、52分钟、53分钟、54分钟、55分钟、56分钟、57分钟、58分钟、59分钟、60分钟、61分钟、62分钟、63分钟、64分钟、65分钟、66分钟、67分钟、68分钟、69分钟或70分钟，具体地在60分钟内。
136.输注通常涉及比注射更大体积的施用，例如体积通常超过30ml。
137.如本文所采用的团注是指在单次“注射”中施用大量调配物。这可以静脉内、肌内或皮下施用。它可以调配成缓释剂，例如作为长效注射液。
138.如本文所采用的长效调配物是指体内停留时间增加的调配物(也称为可注射的改良释放产品)，所述调配物提供活性剂(抗体或结合片段)的缓慢释放。通常，长效调配物将用于皮下或肌内施用。
139.长效调配物的实例包含其中抗体或结合片段被聚乙二醇化或修饰以包括结合血清白蛋白的另外的结合域。如技术人员所知，也可以静脉内施用诸如这些的调配物。
140.其它类型的长效调配物包含在如芝麻油等油中提供抗体或结合片段。
141.鱼精蛋白可以用于长效调配物。
142.聚合物载体可以用于长效调配物，例如pla、plga、plga
‑
葡萄糖、与n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮调配的plga、plga聚酯(如h.p.acthar凝胶)、明胶、氨基酸聚合物、dl
‑
乳酸和乙醇酸共聚物、atrigel
tm
和聚交酯/乙交酯调配物。
143.脂质体可以用于长效调配物，包含用peg涂覆的脂质纳米颗粒。
144.抗il13r抗体
145.如本文所使用的白介素
‑
13受体(il
‑
13r)是与白介素
‑
13结合的细胞因子受体。所述受体由两个亚基组成：分别为il13rα1和il4r。这些亚基形成二聚体。il
‑
13与il
‑
13rα1链结合，并且il4与il
‑
4rα链结合。因此，il13r也可以激发il
‑
4信号传导。在这两种情况下，信号转导都是通过活化两面神激酶(jak)/信号转导子和转录激活子(stat)途径发生的，导致stat6磷酸化。人il
‑
13rα1的uniprot编号为p3597。
146.il
‑
13rα2，先前被称为il
‑
13r和il
‑
13rα，是另一种能够与il
‑
13结合的受体。然而，与il
‑
13rα1相比，此蛋白质以高亲和力结合il
‑
13，但不结合il
‑
4。人il
‑
13rα2的uniprot编号为q14627。
147.如本文所使用的抗il13r抗体是指对il13r具有特异性的抗体，例如il13rα1或il13rα2。
148.在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体对il13rα1具有特异性。在一个实施例中，抗il13r抗体与包括氨基酸序列ffyq的表位结合。
149.本公开的抗il13r抗体可以包括具有全长重链和轻链的完整抗体分子或其结合片段。结合片段包含但不限于fab、经过修饰的fab、fab'、f(ab')2、fv、单结构域抗体(如vh、vl、vhh、ignar v结构域)、scfv、二价抗体、三价抗体或四价抗体、双scfv、双抗体、三抗体、四抗体和上述任一种的表位结合片段(参见例如holliger和hudson,2005,《自然生物技术(nature biotech.)》23(9):1126
‑
1136；adair和lawson,2005,《药物设计综述
‑
在线(drug design reviews
‑
online)》2(3),209
‑
217)。
150.用于产生和制造这些抗体片段的方法在所属领域中众所周知(参见例如verma等人,1998,《免疫法期刊(journal of immunological methods)》,216,165
‑
181)。用于本发明的其它抗体片段包含wo2005/003169、wo2005/003170和wo2005/003171中所描述的fab和fab'片段。用于本发明的其它抗体片段包含wo2010/035012中所描述的fab
‑
fv和fab
‑
dsfv片段以及包括那些片段的抗体片段。多价抗体可以包括多种特异性或者可以是单特异性的(参见例如wo 92/22853和wo05/113605)。
151.用于本公开的抗体和其片段可以来自任何物种，包含例如小鼠、大鼠、鲨鱼、兔子、猪、仓鼠、骆驼、美洲驼、山羊或人。嵌合抗体具有非人可变区和人恒定区。
152.用于本发明的抗体或结合片段可以源自免疫球蛋白分子的任何类别(例如igg、ige、igm、igd或iga)或亚类。在一个实施例中，本公开中采用的抗体是igg4或具有铰链稳定s241p(kabat编号)突变的igg4。
153.在一个实施例中，本公开的调配物中采用的抗体或结合片段具有5nm或更高的亲和力(更高的亲和力是更低的数值)，例如500pm，如250pm或更高的亲和力，具体地125pm或更低的数值。
154.在一个实施例中，cdrh1包括氨基酸序列gysftsywig(seq id no:1)。
155.在一个实施例中，cdrh2包括序列viypgdsytr(seq id no:2)。
156.在一个实施例中，cdrh3包括式：
157.seq id no:3x
1 pro asn trp gly x
6 x
7 asp x9158.x1表示phe、met、gln、leu或val。
159.x6表示ser或ala。
160.x7表示phe、leu、ala或met。
161.x9表示tyr、gln、lys、arg、trp、his、ala、thr、ser、asn或gly。
162.在一个实施例中，本公开的调配物中采用的il13
‑
r1α1抗体或结合片段包括独立地选自包括随本文一起提交的序列表中的seq id no:4到30的序列的cdrh3。这些序列也示出在优先权文件的表1中，所述优先权文件具体地通过引用并入本文。在一个实施例中，本公开中采用的抗il13r抗体或结合片段包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的vh cdr1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的vh cdr2和包含如seq id no:或3中所示的氨基酸序列的vh cdr3。
163.在一个实施例中，本公开中采用的抗il13r抗体或结合片段包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdrh1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdrh2和包含如seq id no:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中所示的氨基酸序列的cdrh3。
164.在一个实施例中，本公开中采用的抗il13r抗体或结合片段包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdrh1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdrh2和包含如seq id no:10中所示的氨基酸序列的cdrh3。
165.在一个实施例中，cdrl1是包括rasqsisssyla(seq id no:31)的序列。
166.在一个实施例中，cdrl2是包括gassrat(seq id no:32)的序列。
167.在一个实施例中，cdl3包括式：
168.seq id no:33gln x2x3x4x5169.x2表示gln、arg、met、ser、thr或val。
170.x3表示tyr或val。
171.x4表示glu、ala、gly或ser。
172.x5表示thr、ala或ser。
173.在一个实施例中，本公开的调配物中采用的il
‑
13rα1抗体包括独立地选自包括随本文一起提交的序列表中的seq id no:34到47的序列的cdrl3。这些序列也示出在优先权文件的表2中，所述优先权文件具体地通过引用并入本文。
174.在一个实施例中，本公开中采用的抗il
‑
13rα抗体或结合片段包括包含氨基酸序列seq id no:31的cdrl1、包含氨基酸序列seq id no:32的cdrl2和包含如seq id no:33中所示的氨基酸序列的cdrl3。
175.在一个实施例中，本公开的抗il
‑
13rα抗体包括包含氨基酸序列seq id no:84的vl cdr1、包含氨基酸序列seq id no:85的vl cdr2和包含如seq id no:34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47中所示的氨基酸序列的vl cdr3。
176.在一个实施例中，本公开的抗il
‑
13rα抗体包括包含氨基酸序列seq id no:31的
cdrl1、包含氨基酸序列seq id no:32的cdrl2和包含如seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdrl3。
177.在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdrh1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdrh2和包含如seq id no:或3中所示的氨基酸序列的cdrh3、包含氨基酸序列seq id no:31的cdrl1、包含氨基酸序列seq id no:32的cdrl2和包含如seq id no:33中所示的氨基酸序列的cdrl3。
178.在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdrh1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdrh2和包含如seq id no:3或10中所示的氨基酸序列的cdrh3、包含氨基酸序列seq id no:31的cdrl1、包含氨基酸序列seq id no:32的cdrl2和包含如seq id no:34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47中所示的氨基酸序列的cdrl3。
179.在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdrh1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdrh2和包含如seq id no:3或10中所示的氨基酸序列的cdrh3、包含氨基酸序列seq id no:31的cdrl1、包含氨基酸序列seq id no:32的cdrl2和包含如seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdrl3。
180.在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括包含如seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdrh1、包含如seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdrh2和包含如seq id no:10中所示的氨基酸序列的cdrh3、包含氨基酸序列seq id no:31的cdrl1、包含氨基酸序列seq id no:32的cdrl2和包含如seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdrl3。
181.在一个实施例中，vh区独立地选自包括以下的组的序列：seq id no:48；seq id no:49；seq id no:50；seq id no:51和与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列。
182.在一个实施例中，vl独立地选自包括以下的组的序列：
183.seq id no:52
184.eivltqspgtlslspgeratlscrasqsisssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqyetfgqgtkvei*
185.seq id no:53
186.eivltqspgtlslspgeratlscrasqsisssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqyasfgqgtkvei*
187.seq id no:54
188.eivltqspgtlslspgeratlscrasqsisssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqyeafgqgtkvei*
189.seq id no:55(零序列)
190.和与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列(*k在翻译后修饰中缺失)。
191.在一个实施例中，vh序列为seq id no:48(或与所述seq id no:48具有至少95％的同一性的序列)，并且vl序列为seq id no:52、seq id no:53或seq id no:54(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
192.在一个实施例中，vh序列为seq id no:49(或与所述seq id no:49具有至少95％的同一性的序列)，并且vl序列为seq id no:52、seq id no:53或seq id no:54(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
193.在一个实施例中，vh序列为seq id no:50(或与所述seq id no:50具有至少95％的同一性的序列)，并且vl序列为seq id no:52、seq id no:53或seq id no:54(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
194.在一个实施例中，vh序列为seq id no:51(或与所述seq id no:51具有至少95％的同一性的序列)，并且vl序列为seq id no:52、seq id no:53或seq id no:54(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
195.在一个实施例中，vl序列为seq id no:52(或与所述seq id no:52具有至少95％的同一性的序列)，并且vh序列为seq id no:48、seq id no:49、seq id no:50或seq id no:51(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
196.在一个实施例中，vl序列为seq id no:53(或与所述seq id no:53具有至少95％的同一性的序列)，并且vh序列为seq id no:48、seq id no:49、seq id no:50或seq id no:51(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
197.在一个实施例中，vl序列为seq id no:54(或与所述seq id no:54具有至少95％的同一性的序列)，并且vh序列为seq id no:48、seq id no:49、seq id no:50或seq id no:51(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
198.在一个实施例中，vh序列为seq id no:51(或与所述seq id no:51具有至少95％的同一性的序列)，并且vl序列为seq id no:53(或与所述seq id no:53具有至少95％的同一性的序列)。如本文所采用的可变区是指包括cdr和合适构架的抗体链中的区。
199.在一个实施例中，重链包括独立地选自包括以下的组的序列：
200.seq id no:56
201.evqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsywigwvrqmpgkglewmgviypgdsytryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarmpnwgsfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg*
202.seq id no:57
203.evqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsywigwvrqmpgkglewmgviypgdsytryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycvrmpnwgsldhwgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg*
204.seq id no:58
205.evqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsywigwvrqmpgkglewmgviypgdsytryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycvrmpnwgsldhwgqgtlvtvssasikgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfyp
sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg*
206.seq id no:59
207.evqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsywigwvrqmpgkglewmgviypgdsytryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarmpnwgsldhwgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg*
208.seq id no:60
209.evqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsywigwvrqmpgkglewmgviypgdsytryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarmpnwgsldhwgqgtlvtvssasikgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg*
210.seq id no:61
211.evqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsywigwvrqmpgkglewmgviypgdsytryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarmpnwgsldhwgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvtssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg*，
212.和与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列(*k在翻译后修饰中缺失)。
213.在一个实施例中，轻链独立地选自包括以下的组：seq id no:62；seq id no:63；seq id no:55和与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列。
214.在一个实施例中，重链独立地选自seq id no:56、57、58、59、60和61(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
215.在一个实施例中，重链为seq id no:56(或与所述seq id no:56具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
216.在一个实施例中，重链为seq id no:57(或与所述seq id no:57具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
217.在一个实施例中，重链为seq id no:58(或与所述seq id no:58具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
218.在一个实施例中，重链为seq id no:59(或与所述seq id no:59具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至
少95％的同一性的序列)。
219.在一个实施例中，重链为seq id no:60(或与所述seq id no:60具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
220.在一个实施例中，重链为seq id no:61(或与所述seq id no:61具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链独立地选自seq id no:62、63和55(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)。
221.在一个实施例中，重链为seq id no:59或61(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链具有seq id no:62中所示的序列(或与所述seq id no:62具有至少95％的同一性的序列)。
222.在一个实施例中，重链为seq id no:59(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链具有seq id no:62中所示的序列(或与所述seq id no:62具有至少95％的同一性的序列)。
223.在一个实施例中，重链为seq id no:61(或与其中的任何一个具有至少95％的同一性的序列)，并且轻链具有seq id no:62中所示的序列(或与所述seq id no:62具有至少95％的同一性的序列)。
224.源自如本文所采用的是指所采用的序列或与所采用的序列高度类似的序列是从如抗体的轻链或重链等原始基因材料获得的事实。
225.如本文所采用的“至少95％的同一性”旨在指在其全长上与参考序列具有95％或如96、97、98或99％的同一性等更多的同一性的氨基酸序列。可以采用软件程序来计算同一性百分比。
226.本文对蛋白质、抗体或氨基酸序列的任何讨论将被理解为包含在制造和/或储存期间产生的蛋白质、抗体或氨基酸序列的任何变体。例如，在制造或储存期间，抗体可以脱酰胺(例如，在天冬酰胺或谷氨酰胺残基处)和/或具有改变的糖基化和/或具有转化为焦谷氨酸盐的谷氨酰胺残基和/或具有去除或“剪断”的n末端或c末端残基(经编码的抗体的c末端赖氨酸残基通常在制造过程期间被去除)和/或具有未完全处理的部分或全部信号序列，因此，保留在抗体的末端处。应理解，包括特定氨基酸序列或其结合片段的抗体可以是所述或经编码的序列和/或所述或经编码的序列或其结合片段的变体的异质混合物。
227.在一个实施例中，本公开扩展至本文明确所公开的序列，其中c末端赖氨酸已被切割。
228.在一个实施例中，用于本公开的调配物中的抗体或其结合片段是人源化的。
229.如本文所采用的人源化(其包含cdr嫁接的抗体)是指具有来自非人物种的一个或多个互补决定区(cdr)和来自人免疫球蛋白分子的框架区的分子(参见例如us5,585,089；wo91/09967)。应当理解，可能仅需要转移cdr的特异性决定残基而不是整个cdr(参见例如，kashmiri等人,2005,《方法(methods)》,36,25
‑
34)。人源化抗体可以任选地进一步包括源自非人物种的一个或多个框架残基，cdr源自所述一个或多个框架残基。综述参见vaughan等人,《自然生物技术》,16,535
‑
539,1998。
230.当cdr或特异性决定残基被嫁接时，考虑到cdr所源自的供体抗体的种类/类型，可以使用任何适当的受体可变区框架序列，包含小鼠、灵长类动物和人框架区。可以用于本发
明的人框架的实例是kol、newm、rei、eu、tur、tei、lay和pom(kabat等人,)。例如，kol和newm可以用于重链，rei可以用于轻链并且eu、lay和pom可以用于重链和轻链两者。可替代地，可以使用人生殖系序列；这些可以在以下获得：http://vbase.mrc
‑
cpe.cam.ac.uk/
231.在本发明中采用的人源化抗体中，受体重链和受体轻链不一定需要源自同一抗体并且可以(如果期望的话)包括具有源自不同链的框架区的合成链。
232.框架区不需要具有与受体抗体的序列完全相同的序列。例如，可以将不常见的残基变成所述受体链种类或类型的更经常存在的残基。可替代地，可以改变受体框架区中的所选残基，使得其对应于在供体抗体中的同一位置处发现的残基(参见reichmann等人,1998,《自然(nature)》,332,323
‑
324)。应当将这些改变保持在恢复供体抗体的亲和力所需的最小程度。wo91/09967中阐述了用于在受体框架区中选择残基的方案，所述残基可能需要改变。
233.在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体是完全人的，具体地说，可变结构域中的一个或多个可变结构域是完全人的。
234.完全人分子是重链和轻链两者的可变区和恒定区(当存在时)均为人来源或与人来源的序列基本上相同但不一定来自同一抗体的那些分子。完全人抗体的实例可以包含例如通过上文描述的噬菌体展示方法产生的抗体和由鼠类免疫球蛋白的可变区基因以及任选地恒定区基因已经被其人对应物替换的小鼠产生的抗体，例如，如ep0546073、us5,545,806、us5,569,825、us5,625,126、us5,633,425、us5,661,016、us5,770,429、ep0438474和ep0463151中概括性地描述的。
235.如本文所采用的恒定区旨在指位于重链中两个可变结构域例如非同源可变结构域之间的恒定区部分。因此，目前所公开的抗il13r抗体可以包括如天然存在的恒定结构域等一个或多个恒定区或天然存在的结构域的衍生物。
236.如本文所采用的天然存在的结构域的衍生物旨在指其中天然存在的序列中的一个、两个、三个、四个或五个氨基酸已被替换或删除，例如以优化结构域的性质，如通过消除不期望的性质，但其中保留结构域的特征性特征。
237.如果需要，可以将用于本公开的抗体与一种或多种效应分子缀合。应当理解，效应分子可以包括单个效应分子或两个或更多个这样连接的此类分子以形成可以附接到本发明的抗体的单个部分。当需要获得连接到效应分子的抗体片段时，这可以通过标准化学或重组dna程序制备，其中抗体片段直接或通过偶联剂连接到效应分子。用于将此类效应分子与抗体缀合的技术是本领域熟知的(参见，hellstrom等人,《受控的药物递送(controlled drug delivery)》,第2版,robinson等人编辑,1987,第623
‑
53页；thorpe等人,1982,《免疫学综述(immunol.rev.)》,62:119
‑
58和dubowchik等人,1999,《药理学与治疗法(pharmacology and therapeutics)》,83,67
‑
123)。具体的化学程序包含，例如，wo93/06231、wo92/22583、wo89/00195、wo89/01476和wo03/031581中描述的那些。可替代地，在效应分子是蛋白质或多肽的情况下，可以使用重组dna程序实现连接，例如如wo86/01533和ep0392745中所描述的。
238.如本文所使用的术语效应分子包含例如生物活性蛋白质，例如酶、其它抗体或抗体片段、合成或天然存在的聚合物、核酸和其片段，例如dna、rna和其片段、放射性核素，特别是放射性碘标记物、放射性同位素、螯合金属、纳米颗粒和如荧光化合物或可以通过nmr
或esr光谱法检测到的化合物等报道基团。
239.其它效应分子可以包含可用于例如诊断的可检测物质。可检测物质的实例包含各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性核素、正电子发射金属(用于正电子发射断层扫描)和非放射性顺磁金属离子。一般参见us4,741,900的金属离子，其可以与抗体缀合以用作诊断剂。合适的酶包含辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β
‑
半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基包含链霉亲和素、亲和素和生物素；合适的荧光材料包含伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯和藻红蛋白；合适的发光材料包含鲁米诺(luminol)；合适的生物发光材料包含荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白；并且合适的放射性核素包含125i、131i、111in和99tc。
240.在另一个实例中，效应分子可以增加体内抗体的半衰期和/或降低抗体的免疫原性和/或增强抗体跨上皮屏障到免疫系统的递送。这类合适的效应分子的实例包含聚合物、白蛋白、白蛋白结合蛋白或白蛋白结合化合物，如wo05/117984中所描述的那些。在效应分子是聚合物的情况下，其通常可以是合成的或天然存在的聚合物，例如任选地经取代直链或支链聚亚烷基、聚亚烯基或聚氧化烯聚合物或支链或非支链多糖，例如同源多糖或杂源多糖。
241.可以存在于上述合成聚合物上的具体任选取代基包含一个或多个羟基、甲基或甲氧基。
242.合成聚合物的特定实例包含任选经取代直链或支链聚(乙二醇)、聚(丙二醇)聚(乙烯醇)或其衍生物，特别是任选经取代聚(乙二醇)，如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。
243.特定天然存在的聚合物包含乳糖、直链淀粉、葡聚糖、糖原或其衍生物。
244.如本文所用，“衍生物”旨在包含反应性衍生物，例如硫醇选择性反应性基团，如马来酰亚胺等。反应性基团可以直接连接或通过接头链段连接到聚合物。应当了解，所述基团的残基在一些情况下会形成产物的一部分作为抗体片段与聚合物之间的连接基团。
245.适合的聚合物包含聚亚烷基聚合物，如聚(乙二醇)或特别是甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物，并且特别是分子量在约15000da到约40000da范围内。
246.在一个实例中，用于本发明的抗体与聚(乙二醇)(peg)部分连接。在一个特定实例中，抗体是抗体片段，并且peg分子可以通过位于抗体片段中的任何可用氨基酸侧链或末端氨基酸官能团连接，例如任何游离氨基、亚氨基、硫醇基、羟基或羧基。这种氨基酸可以天然存在于抗体片段中，或者可以使用重组dna方法工程化到片段中(参见例如us5,219,996；us5,667,425；wo98/25971、wo2008/038024)。在一个实例中，本发明的抗体分子是经修饰的fab片段，其中修饰是在其重链的c
‑
末端添加一个或多个氨基酸以允许附接效应分子。适合地，另外的氨基酸形成含有一个或多个可以附接到效应分子的半胱氨酸残基的修饰铰链区域。多个位点可以用于附接两个或更多个peg分子。
247.在一个实施例中，用于本公开的调配物中的抗体或结合片段是单克隆的。
248.在一个实施例中，用于本公开的调配物中的抗体或结合片段是人的。
249.在一个实施例中，用于本公开的调配物中的抗体或结合片段是嵌合的或人源化的。
250.治疗
251.如本文所采用的每月少于两次是指在至少两个月的时间段内的平均剂量，例如两
个月内的3剂是每月平均1.5剂。然而，实际上这将意指在一个月内施用一剂，并且在下个月施用两剂。
252.根据本公开的抗il13r抗体或其结合片段或其调配物可以用于治疗或用于药物的制造。例如，所公开的抗il13r抗体或其结合片段或其调配物适用于治疗如慢性炎症等炎性病症或自身免疫性疾病。
253.炎性病状或病症可以例如选自包括以下的组或选自由以下组成的组：如类风湿性关节炎等关节炎、如重症哮喘等哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、盆腔炎、阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)、炎性肠病、克罗恩氏病(crohn's disease)、溃疡性结肠炎、佩罗尼氏病(peyronie'sdisease)、乳糜泻、胆病、藏毛病、腹膜炎、银屑病、脉管炎、手术粘连、中风、i型糖尿病、莱姆病(lyme disease)、脑膜脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、如多发性硬化症等免疫介导的中枢和外周神经系统炎性病症、狼疮(如全身性红斑狼疮)和格林
‑
巴利综合征(guillain
‑
barr syndrome)、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、纤维性肺泡炎、格雷夫氏病(grave's disease)、iga肾病、特发性血小板减少性紫癜、美尼尔氏病(meniere's disease)、天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、结节病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿(wegener's granulomatosis)、其它自身免疫性病症、胰腺炎、创伤(手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、包含缺血性疾病(如心肌梗死以及动脉粥样硬化)的心脏病、血管内凝血、骨吸收、骨质疏松症、骨关节炎、牙周炎、胃酸过少和癌症，包含乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞癌、结肠癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、肾癌和癌症，特别是肾细胞癌、前列腺癌、肝癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、胎盘绒癌、宫颈癌和甲状腺癌和其转移形式。
254.在一个实施例中，自身免疫性疾病选自包括以下的组或选自由以下组成的组：急性播散性脑脊髓炎(adem)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病(addison's disease)、肾上腺功能不全、肾上腺皮质功能减退、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、脊柱关节炎、马
‑
施二氏病(strumpell
‑
marie disease)、抗gbm/抗tbm肾炎、抗磷脂综合征(aps)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性家族性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(aied)、自身免疫性淋巴增生综合征(alps)、卡纳勒
‑
史密斯氏综合征(canale
‑
smith syndrome)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎(aip)、自身免疫性多腺体综合征(i型、ii型和iii型)、自身免疫性视网膜病变(ar)、自身免疫性血小板减少性紫癜(atp)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突/神经元神经病、巴洛病(balo disease)、贝赛特氏病(behcet's disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特曼病(castleman disease)、乳糜泻、查加斯病(chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(crmo)、查格
‑
施特劳斯综合征(churg
‑
strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜类天疱疮(cp)、克罗恩氏病、炎性肠病、结肠炎、肠炎、回肠炎、柯根氏综合征(cogans syndrome)、冷凝集素疾病、先天性心脏传导阻滞、柯赛基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)、crest疾病、冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、疱疹样皮炎、杜林氏病(duhring's disease)、皮肌炎、i型糖尿病、盘状红斑狼疮(dle)、德雷斯勒氏综合征(dressler's syndrome)、子宫内膜异位、大疱性表皮松解(eb)和获得性大疱性表皮松解(eba)、嗜酸细胞性胃肠炎、食管炎、嗜酸性筋膜炎、舒尔曼氏综合征(schulman's syndrome)、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、埃文斯氏综合征(evans syndrome)、纤
维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞性心肌炎、肾小球肾炎(非增殖性：局灶性节段性肾小球硬化症和膜性肾小球肾炎、增殖性：iga肾病)、古德帕斯彻氏综合征(goodpasture's syndrome)、肉芽肿性多血管炎(gpa)(之前被称为韦格纳氏肉芽肿)、格雷夫氏病、格林
‑
巴利综合征、米勒
‑
费希尔综合征(miller fisher syndrome)、急性运动轴索性神经病、急性运动感觉轴索性神经病、急性泛自主神经病、比克斯塔夫氏脑干脑炎(bickerstaff's brainstem encephalitis)、桥本氏脑炎(hashimoto's encephalitis)、桥本氏甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis)、溶血性贫血、亨
‑
舍二氏紫癜(henoch
‑
schonlein purpura)、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(itp)、iga肾病(igan)、伯杰氏综合征(berger's syndrome)、并咽喉炎性肾小球肾炎、iga天疱疮、igg4相关硬化性疾病、免疫调节性不孕症、包涵体肌炎、胰岛素依赖性糖尿病、间质性膀胱炎、艾萨克氏综合征(isaac's syndrome)、神经性肌强直、幼年型关节炎、幼年型肌炎、川崎综合征(kawasaki syndrome)、兰伯特
‑
伊顿综合征(lambert
‑
eaton syndrome)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性iga皮肤病(lad)、类天疱疮、狼疮(sle)、莱姆病、美尼尔氏病、显微镜下多血管炎(mpa)、混合性结缔组织病(mctd)、单克隆丙种球蛋白病、莫伦氏溃疡(mooren's ulcer)、穆哈
‑
赫伯曼病(mucha
‑
habermann disease)、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏(devic's))、神经性肌强直、艾萨克氏综合征(获得性、副肿瘤性、遗传性)、嗜中性白血球减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、卵巢炎、视阵挛肌阵挛综合征、睾丸炎、复发性风湿病、pandas(与链球菌属相关的儿童自身免疫性神经精神病症)、副肿瘤性自身免疫性多器官综合征(pams)、副肿瘤性小脑变性、副肿瘤性天疱疮(pnp)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)、帕罗综合征(parry romberg syndrome)、帕桑那格
‑
特纳综合征(parsonnage
‑
turner syndrome)、睫状体扁平部炎(周边葡萄膜炎)、妊娠性类天疱疮(pg)、寻常型天疱疮(pv)、落叶型天疱疮(pf)、周围神经病变、静脉周围性脑脊髓炎、恶性贫血、poems综合征、结节性多动脉炎(pan)、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、黄体酮皮炎、原发性胆汁性肝硬化、阿诺氏综合征(hanot syndrome)、原发性硬化性胆管炎(psc)、硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、拉斯马森氏脑炎(rasmussen's encephalitis)、慢性局灶性脑炎(cfe)、雷诺氏现象(raynauds phenomenon)、反应性关节炎、莱特尔氏综合征(reiter's syndrome)、恢复蛋白相关视网膜病变(rar)、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征(schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、系统性硬化症、舍格伦氏综合征(sjogren's syndrome)、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(sbe)、苏萨克氏综合征(susac'ssyndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(takayasu's arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、伯格氏病(buerger's disease)、血小板减少性紫癜(ttp)、托洛萨
‑
亨特综合征(tolosa
‑
hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(uctd)、葡萄膜炎、风湿性多肌痛、高安氏动脉炎、颞动脉炎、伯格氏病、皮肤血管炎、川崎病(kawasaki disease)、结节性多动脉炎、贝赛特氏综合征(syndrome)、查格
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施特劳斯综合征、皮肤血管炎、亨
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舍二氏紫癜、显微镜下多血管炎、韦格纳氏肉芽肿、高尔夫血管炎(golfer's vasculitis)、血管大泡性皮肤病和白癜风、韦格纳氏肉芽肿(现在被称为肉芽肿性多血管
炎(gpa))。
255.在一个实施例中，自身免疫性疾病选自包括以下的组或选自由以下组成的组：anca血管炎、iga肾病(伯杰氏)、寻常型天疱疮/大疱性类天疱疮、itp、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫氏病)、桥本氏病(hashimoto's disease)、狼疮性肾炎、膜性肾小球肾炎(或膜性肾病)、aps、重症肌无力、视神经脊髓炎、原发性舍格伦氏(primary)、自身免疫性嗜中性白血球减少症、自身免疫性胰腺炎、皮肌炎、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性视网膜病变、贝赛特氏病、ipf、系统性硬化症、肝纤维化、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、白癜风、古德帕斯彻氏综合症(goodpasture's syndrome)、肺泡蛋白沉积症、慢性自身免疫性荨麻疹、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、中轴性脊柱关节炎、移植术(包含gvhd)、哮喘、copd、巨细胞动脉炎、难治性自身免疫性血球减少、埃文斯氏综合征(自身免疫性溶血性贫血)、i型糖尿病、结节病、多肌炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom's macroglobulinaemia)、局灶性节段性肾小球硬化、慢性莱姆病(莱姆疏螺旋体病)、扁平苔藓、僵人综合征、扩张型心肌病、自身免疫性(淋巴细胞)卵巢炎、获得性大疱性表皮松解、自身免疫性萎缩性胃炎、恶性贫血、特应性皮炎、动脉粥样硬化、多发性硬化、拉斯马森氏脑炎、格林
‑
巴利综合征、获得性神经性肌强直、中风。
256.在一个实施例中，根据本公开的抗体或其抗原结合片段或调配物用于治疗慢性炎性病状，其中所述病状与不适当的炎症相关。此类病状包含但不限于类风湿性关节炎(ra)、自身免疫性病状、炎性肠病、非愈合性伤口、多发性硬化症、癌症、动脉粥样硬化、舍格伦氏病(sjogrens disease)、糖尿病、红斑狼疮(包含全身性红斑狼疮)、哮喘、纤维化疾病(包含肝硬化)、肺纤维化和uv损伤和银屑病。
257.慢性炎症是与许多上述疾病相关的使人衰弱的和严重病状，并且其特征在于感染或损伤部位处的持续炎症或未知来源的持续炎症或与如自身免疫性疾病等中改变的免疫应答有关。
258.因此，在一个实施例中，根据本公开的抗体或抗原结合片段、调配物或方法用于治疗慢性炎性病状，其中所述病状与任何病状相关，所述任何病状与不适当的炎症相关。此类病状包含但不限于类风湿性关节炎(ra)、自身免疫性病状、炎性肠病、非愈合性伤口、多发性硬化症、癌症、动脉粥样硬化、舍格伦氏病、糖尿病、红斑狼疮(包含全身性红斑狼疮)、哮喘、纤维化疾病(包含肝硬化)、肺纤维化、uv损伤和银屑病。
259.在一个实施例中，根据本公开的抗体或其抗原结合片段、调配物或方法用于治疗选自中轴性脊柱关节病、原发性胆汁性胆管炎和过敏症，例如如花生过敏症或花粉过敏症等食物过敏症的病状。
260.在一个实施例中，炎性病症或自身免疫性疾病选自包括以下的组：纤维化(包含如囊性纤维化、特发性肺纤维化、进行性大块纤维化等肺纤维化；如肝硬化等肝纤维化；如心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死等心脏病；关节纤维化；杜普伊特伦氏挛缩；瘢痕疙瘩纤维化；纵隔纤维化；骨髓纤维化；肾源性系统性纤维化；腹膜后纤维化；和硬皮病)、霍奇金氏病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、特应性皮炎、嗜酸细胞性食管炎、过敏性鼻炎、哮喘和慢性肺病(包含慢性阻塞性肺病)。
261.在患有如乳腺癌、癌症相关淋巴水肿(bcrl)等癌症的患者中，本公开的调配物可
以预防如纤维化、角化过度、纤维脂肪组织沉积、流体积聚、肢体肿胀、皮肤弹性降低和疼痛等淋巴水肿相关效应。通过减少多余体积，所述调配物可以改善淋巴和例如肢体功能。
262.淋巴损伤后的淋巴水肿的发展与组织炎症、cd4阳性细胞的浸润和其分化为2型辅助t细胞(th2)表型相关。th2细胞产生il
‑
4和il
‑
13，它们在淋巴水肿相关症状以及其它th2介导的疾病的发展中起关键作用。
263.在一个实施例中，本公开的抗体、结合片段或调配物用于治疗哮喘或用于制造用于治疗哮喘的药物。
264.在一个实施例中，本公开的抗体、结合片段或调配物用于治疗皮炎(如特应性皮炎)或用于制造用于治疗皮炎的药物。
265.在一个实施例中，本公开的抗体、结合片段或调配物用于治疗银屑病或用于制造用于治疗银屑病的药物。
266.在一个实施例中，本公开的抗体、结合片段或调配物用作单一疗法。
267.在一个实施例中，本文的调配物与另一种疗法组合施用，例如抗炎剂，如非类固醇抗炎剂和/或类固醇(例如泼尼松龙(prednisolone)或泼尼松龙)。
268.如本文所采用的“组合”旨在涵盖在另一种疗法之前、和另一种疗法同时施用抗il13r抗体的情况。
269.如本文所采用的治疗剂量是指当在适合的治疗方案中采用时适合于实现预期治疗效果，例如改善疾病的症状或病状、尤其是不会引发剂量限制性副作用的如aslan004等抗il13r抗体的量。合适的治疗剂量通常是治疗效果与可耐受毒性之间的平衡，例如考虑到治疗所获得的益处，副作用和毒性是可耐受的。
270.在一个实施例中，每月施用根据本公开的调配物(包含包括所述调配物的调配物)，例如在治疗周期中或以维持疗法的形式施用。
271.抗il
‑
13r抗体的调配物
272.如aslan004等抗体需要配制成高浓度以允许以尽可能小的体积向人施用期望的剂量。高浓度调配物带来了独特的挑战，因为可以观察到相分离等现象。聚集也是高抗体浓度下的常见特征。然而，所述调配物需要含有非常高水平的抗体分子作为“单体”，例如95％单体或更多。另外，调配物在储存时需要稳定。aslan004似乎在蛋白质中具有疏水部分，所述疏水部分例如在没有高盐浓度的情况下与疏水相互作用柱相互作用。这种假设的疏水部分在调配抗体和防止聚集时增加了另外的复杂性。因此，本公开的抗体特别难以调配。
273.本发明人已经优化了本公开的调配物并且确定如aslan004等il
‑
13r抗体最适合于在一组狭窄参数内的调配物。本公开的调配物是高度单体的，例如即使在用高抗体浓度调配时至少95％单体的(如98到99.5％单体的)。另外，所述调配物合适地稳定，例如在一些实施例中，当在4℃或25
°
下储存90天时没有观察到单体的变化或单体减少小于0.5％。40℃下的加速“压力测试”研究还表明本公开的调配物在60天的时间段内是稳定的，例如使用效力测量。
274.本公开的调配物的特征组合，包含ph，有助于稳定il
‑
13受体抗体或其结合片段。
275.在一个实施例中，本公开的调配物具有在4.5到5.5范围内的粘度，如4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5cp(厘泊)，如4.9cp，例如在环境温度下。令人惊讶的是，即使在高浓度的抗体下，本公开的形成的粘度也相对较低。
276.在一个实施例中，调配物的克分子渗透压浓度在350mosmo/kg到450mosmo/kg的范围内，如390mosmo/kg到430mosmo/kg，特别是410 /
‑
5mosmo/kg。
277.在一个实施例中，调配物进一步包括10mg/ml到145mg/ml抗il13r抗体，例如10mg/ml到125mg/ml，如10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml或120mg/ml，具体地20mg/ml或100mg/ml抗il13r抗体。
278.在一个实施例中，本公开的某些调配物具有5％或如4、3、2、1％或更少等更少的蛋白质聚集，例如当在2到25℃的范围内的温度下储存90天时。
279.目前所公开的抗il13r抗体调配物特别适合于长期稳定储存抗il13r抗体。
280.如本文所使用的长期是指至少6个月的时间段，如6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个或36个月。在一个实施例中，所公开的调配物储存至少12个月，如12个月、18个月和24个月。
281.在一个实施例中，调配物储存在2到8℃的范围内的温度下，如2、3、4、5、6、7或8℃，如4℃。
282.在一个实施例中，提供了例如用于输注或注射的肠胃外调配物(特别是液体调配物)。在一个实施例中，提供了作为浓缩物的液体肠胃外调配物，用于通过如用于注射的葡萄糖、盐水或水等用于注射的液体稀释。在一个实施例中，液体肠胃外调配物以最终浓度提供，无需稀释即可施用，例如用于注射或输注。
283.在一个实施例中，精氨酸是l
‑
精氨酸。
284.在本说明书的上下文中，“包括”应解释为“包含”。包括某些特征/元件的本发明的实施例还旨在扩展到相关元件/特征的“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”的可替代的实施例。在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。
285.如专利和申请等技术参考文献以引用的方式并入本文中。
286.本文具体和明确地叙述的任何实施例可以单独或与一个或多个另外的实施例组合形成免责声明的基础。
287.本文的主题标题用于将文件划分成各个章节并且不旨在用于解释本文所提供的本公开的含义。
288.本说明书要求于2019年3月26日提交的sg10201902713s、2019年6月3日提交的sg10201905063r和2019年8月16日提交的sg10201907597w的优先权。这些中的每一个都通过引用并入，特别是序列和附图。优先权文件可以用作修正本说明书的基础。
289.仅通过以下实例中的说明进一步描述本发明。
附图说明
290.图1示出了3mg/kg iv剂量的ige测定。
291.图2示出了静脉内施用0.1mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
292.图3示出了静脉内施用0.3mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
293.图4示出了静脉内施用1mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。由于测定误差，s5021 d85 ro数据点被排除在外。s5016和s5017的d15在d12进行了测试。s5021的d85在d82进行了测试。
294.图5示出了静脉内施用3.0mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。s5032的d15在d12进行了测试。
295.图6示出了静脉内施用10.0mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
296.图7示出了aslan004 sad pk数据——iv(测量的血清水平)。
297.图8示出了皮下施用75mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
298.图9示出了皮下施用150mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
299.图10示出了皮下施用300mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
300.图11示出了皮下施用600mg/kg aslan004时pstat6和ro测定的结果。
301.图12示出了aslan004 pk数据与度匹鲁单抗pk数据(a)静脉内(b)皮下(测量的血清水平)的比较。
302.图13示出了与度匹鲁单抗相比aslan004的较低c
低谷
背后的潜在理论的示意性表示。
303.缩略词
304.pstat6——信号传导子和转录激活子6
305.ro——受体占用
306.iv——静脉内
307.sc——皮下
308.sad——单次递增剂量
309.ae——不良事件
310.pd——药效动力学
311.实例
312.aslan004调配物
313.制备2种aslan004调配物：20mg/ml aslan004调配物和100mg/ml aslan004调配物。每种调配物包括20mm组氨酸
‑
hcl ph 6.5、180mm蔗糖、100mm精氨酸和0.02％聚山梨醇酯20。
314.单次递增剂量(sad)研究
315.健康志愿者通过注射器驱动器或通过皮下注射(sc)在60分钟的静脉内输注(iv)内施用单剂量的aslan004调配物。进行了以下队列：
316.表1——sad研究中的队列
317.队列号给予的aslan004的剂量施用方式测试的志愿者数目10.1mg/kgiv220.3mg/kgiv331.0mg/kgiv343.0mg/kgiv6510.0mg/kgiv66*20.0mg/kgiv6775.0mgsc68150.0mgsc69300.0mgsc6
10600.0mgsc6
318.*队列6未采取行动，因为在10mg/kg下实现了>29天的长期pd作用。
319.在静脉内(iv)队列3完成后，皮下(sc)队列7到10并行进行。
320.安全性评估包含不良事件(ae)、生命体征和其它临床实验室参数。抽取系列血液样品用于评估pk和pd参数。在给药前、给药后1小时、给药后24小时、给药后1周(第8天)、给药后2周(第15天)、给药后4周(第29天)和给药后12周(第85)取样品。测量ige水平并且进行pstat6和ro测定。
321.ige测试
322.图1示出了被给予3mg/kg iv剂量的志愿者的样品结果。作为参考点，正常的预期ige范围是0iu/ml到87iu/ml。如从图1中可以看出，aslan004使ige水平降低了大约34％，其中在第15天(给药后2周)测得的ige水平最低。pd作用在第29天左右(给药后4周)丧失。
323.因此，结果证明了aslan004在抑制ige水平方面的功效，并且表明其用于治疗炎性病症的潜力。
324.不良事件(ae)概况
325.没有观察到可以直接归因于aslan004的ae。没有观察到注射部位反应，其中只有在24小时内解决的一例轻度瘙痒。志愿者具有共同的i期ae概况。也没有结膜炎或干眼症的报告。这与用度匹鲁单抗治疗的患者形成鲜明对比，根据处方标签，约10％的患者遭受这种副作用，并且根据最近的文献报告，这一比例高达25％到50％。因此，结果指示aslan004是安全且耐受性良好的，并且避免了在用度匹鲁单抗治疗的患者中出现的副作用。
326.sad药代动力学和药效动力学
327.图2到11示出了pstat6和ro测定的结果。静脉内(iv)队列的结果(图2到6)表明，0.1mg/kg剂量能够在施用aslan004的1小时内实现几乎全部受体占用。然而，这种作用并未持续，并且pstat6和游离受体水平％此后不久开始上升。0.3mg/kg剂量表现稍好，实现了完全受体抑制，这持续约24小时。然而，pstat6和游离受体水平％在此之后再次稳定上升。
328.相比之下，在1mg/kg剂量水平下，在用aslan004治疗后约1周(第8天)观察到pstat6和游离受体水平％的持续抑制。将剂量提高到3mg/kg进一步将这种作用延伸到约2周(第15天)。这种总体趋势在10mg/kg剂量水平下继续，其中实现了约4周(第29天)的完全抑制。对于皮下(sc)队列(图8到11)，所述结果表明，75mg剂量能够在施用aslan004的24小时内实现几乎全部受体占用。然而，这种作用并未持续，并且pstat6和游离受体水平％此后不久开始上升。
329.然而，在150mg剂量水平下，在用aslan004治疗后约1周(第8天)观察到pstat6和游离受体水平％的持续抑制。将剂量提高到300mg进一步将这种作用延伸到约2周(第15天)。对于600mg sc剂量也观察到类似的结果。
330.下表示出了受试者重量对用600mg sc给药的受试者的pd的影响：
331.表2——受试者重量对pd的影响：600mg sc
[0332][0333]
这些结果可能表明，增加受试者重量会对pd持续时间产生负面影响。
[0334]
下表概述了各种测试的剂量的pd详细信息：
[0335]
表3——pd详细信息汇总表
[0336][0337]
平均1.202
[0338]
图12a和12b分别比较了aslan004的pk数据与度匹鲁单抗(dupilumab)的iv和sc的pk数据。
[0339]
总而言之，pk结果表明，当静脉内(iv)施用时，aslan004的起效时间不到1小时。另外，在大约1mg/l下实现了完全pd作用(即100％与il
‑
13rα1结合和/或完全抑制pstat6信号传导)。可以预测这种完全pd作用将持续约一个月，其中剂量为约600mg(即10mg/kg)并且预期c
低谷
为10mg/l。
[0340]
相比之下，度匹鲁单抗的c
低谷
水平为61.5mg/l(基于第16周的数据)，并且需要每两周一次的剂量以便提供il
‑
4rα的完全结合。
[0341]
不受理论的束缚，本发明人相信，与度匹鲁单抗相比，对于aslan004可以实现更低的c
低谷
，因为aslan004靶向il
‑
13rα1，而度匹鲁单抗靶向il
‑
4rα。在体内il
‑
13rα1的数量大大超过il
‑
4rα的数量。这意指需要较低水平的aslan004抗体，因为与度匹鲁单抗相比，靶标介导的沉积水平更高。
[0342]
因此，aslan004的药效动力学概况指示aslan004非常媲美度匹鲁单抗并且表明aslan004用于每月一次给药以治疗如特应性皮炎等炎性病症的潜力。
[0343]
当静脉内施用大于或等于600mg aslan004(10mg/kg)时，它证明100％受体占用和在给药后不到1小时内完全抑制stat6磷酸化。单剂量的aslan004后，这些作用维持超过29天，这表明每月一次给药可以是可实现的。aslan004对il
‑
4和il
‑
13信号传导的快速抑制也可能导致特应性皮炎和过敏性哮喘患者的症状快速缓解。