微生物组合物及使用方法
交叉引用
1.本技术要求2018年9月24日提交的第62/735,747号美国临时专利申请和2019年2月6日提交的第62/801,983号美国临时专利申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
背景技术：
2.2型糖尿病是一种慢性疾病，其在身体无法有效利用其产生的胰岛素，从而无法调节其血糖时发生。高血糖症或高血糖是未得到控制的2型糖尿病的常见效应，随着时间的推移可导致严重损害身体的许多系统，尤其是神经和血管。许多糖尿病患者无法使用当前可用的疗法来实现血糖控制。生物保藏
3.本技术包含对生物材料保藏的提及。以下生物材料已经保藏在manassas,va的美国典型培养物保藏中心(atcc)，并具有以下名称、保藏号和保藏日期：拜氏梭菌(clostridium beijerinckii)；wb
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str
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0005(pta
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123634，2016年12月14日保藏)；丁酸梭菌(clostridium butyricum)；wb
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0006(pta
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123635，2016年12月14日保藏)。
技术实现要素：
4.在一些方面，本文公开了一种治疗血红蛋白a1c(ha1c)水平升高的受试者的方法，其包括向所述受试者施用包含至少一种分离并纯化的产丁酸微生物和至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物的组合物，从而使所述受试者的ha1c水平降低总血红蛋白的至少0.2％。
5.在一些实施方案中，施用所述组合物使所述受试者的膳食耐量试验后的葡萄糖曲线下面积(auc)相对于对照降低至少10％。在一些实施方案中，所述对照是在所述施用之前对所述受试者测量的对照auc。在一些实施方案中，所述对照是来自未施用所述组合物的第二受试者的对照auc。在一些实施方案中，所述受试者患有或被怀疑患有2型糖尿病或前驱糖尿病。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种rrna序列，所述rrna序列与来自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌中的任一种的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种rrna序列，所述rrna序列与来自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌中的任一种的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种rrna序列，所述rrna序列与来自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌中的任一种的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种微生物，所述微生物选自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序
列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物的rrna序列与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约99％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列是seq id no:1
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6中的任一个。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述受试者患有2型糖尿病。在一些实施方案中，所述受试者患有前驱糖尿病。在一些实施方案中，所述2型糖尿病是早期。在一些实施方案中，所述2型糖尿病是中期。在一些实施方案中，所述2型糖尿病是晚期。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含二甲双胍。在一些实施方案中，所述组合物与治疗剂共同施用。在一些实施方案中，所述治疗剂是二甲双胍。在一些实施方案中，所述治疗剂是磺酰脲。在一些实施方案中，所述治疗剂是胰岛素。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗剂。在一些实施方案中，所述治疗剂是二甲双胍。在一些实施方案中，所述治疗剂是磺酰脲。在一些实施方案中，所述治疗剂是胰岛素。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.2％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.3％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.4％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.5％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.6％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.2％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.3％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.4％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.5％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.6％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少10％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少15％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少20％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少30％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少5％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少10％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少20％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少25％。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者患有共病。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所
述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌。在一些实施方案中，所述组合物包含丁酸梭菌。在一些实施方案中，所述组合物包含婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌和婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含霍氏真杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含婴儿双歧杆菌、霍氏真杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含至少2种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少3种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少4种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少5种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少2种选自拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少3种选自拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的微生物。在一些实施方案中，所述组
合物包含至少4种选自拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的微生物。在一些实施方案中，所述组合物为单位剂型。在一些实施方式中，所述组合物是食品或饮料。在一些实施方案中，所述组合物是膳食补充剂。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为食物棒的形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为粉末形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为液体形式。在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物为丸剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述丸剂或胶囊包含肠溶衣，所述肠溶衣被设计为在所述受试者的回肠、所述受试者的结肠或其组合中释放所述丸剂或胶囊的内容物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的总微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
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cfu的总微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
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cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
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cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，一剂所述组合物包含至少一个所述丸剂或胶囊。在一些实施方案中，一剂所述组合物包含至少两个所述丸剂或胶囊。在一些实施方案中，一剂所述组合物包含一个至六个所述丸剂或胶囊。在一些实施方案中，至少每周一次向所述受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，至少每天一次向所述受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，至少每天两次向所述受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，每剂所述组合
物包含至少1x106cfu的总微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的总微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
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cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
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cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
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cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出至少约125mg/dl的空腹血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出至少约200mg/dl的葡萄糖耐量试验后的血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者在餐后约1.5至2.5小时之间表现出至少约200mg/dl的餐后血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出至少6.4％的总血红蛋白的ha1c水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出至少约100mg/dl的空腹血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出至少约140mg/dl的葡萄糖耐量试验后的血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者在餐后约1.5至2.5小时之间表现出至少约140mg/dl的餐后血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出至少5.7％的总血红蛋白的ha1c水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出低于约100mg/dl的空腹血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出低于约140mg/dl的葡萄糖耐量试验后的血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者在餐后约1.5至2.5小时之间表现出低于约140mg/dl的餐后血糖水平。在一
些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出低于5.7％的总血红蛋白的ha1c水平。在一些实施方案中，所述受试者的胰岛素敏感性增加。在一些实施方案中，所述受试者的血糖水平稳定。在一些实施方案中，所述受试者中的代谢综合征得到治疗。在一些实施方案中，所述受试者中的胰岛素抵抗得到治疗。
6.在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的前驱糖尿病的方法，其包括向所述受试者施用包含至少一种分离并纯化的产丁酸微生物和至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物的组合物，从而治疗所述受试者的前驱糖尿病。
7.在一些实施方案中，所述组合物使所述受试者中的血红蛋白a1c(ha1c)水平降低了总血红蛋白的至少0.1％。在一些实施方案中，施用所述组合物使所述受试者的膳食耐量试验后的葡萄糖曲线下面积(auc)相对于对照降低至少10％。在一些实施方案中，所述对照是在所述施用之前对所述受试者测量的对照auc。在一些实施方案中，所述对照是来自未施用所述组合物的第二受试者的对照auc。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出约100mg/dl至125mg/dl的空腹血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出约140mg/dl至199mg/dl的葡萄糖耐量试验后的血糖水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者表现出约5.7％至6.4％的总血红蛋白的ha1c水平。在一些实施方案中，在所述施用之前，所述受试者在餐后约1.5至2.5小时之间表现出低于约140mg/dl至199mg/dl的餐后血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者已患前驱糖尿病至少1个月。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种rrna序列，所述rrna序列与来自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌中的任一种的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种rrna序列，所述rrna序列与来自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌中的任一种的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种rrna序列，所述rrna序列与来自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌中的任一种的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物包含一种或多种微生物，所述微生物选自拜氏梭菌、霍氏真杆菌和丁酸梭菌。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约99％的序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含的rrna序列是seq id no:1
‑
6中的任一个。在一些实施方案中，所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物包含akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含二甲双胍。在一些实施方案中，所述组合物与治疗剂共同施用。在一些实施方案中，所述治疗剂是二甲双胍。在一些实施方案中，所述治疗剂是磺酰脲。在一些实施方案中，所述治疗剂是胰岛素。在一
些实施方案中，所述组合物包含治疗剂。在一些实施方案中，所述治疗剂是二甲双胍。在一些实施方案中，所述治疗剂是磺酰脲。在一些实施方案中，所述治疗剂是胰岛素。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.2％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.3％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.4％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.5％。在一些实施方案中，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.6％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.2％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.3％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.4％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.5％。在一些实施方案中，相对于未施用所述组合物的第二受试者，所述受试者中的ha1c水平降低了总血红蛋白的至少0.6％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少10％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少15％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少20％。在一些实施方案中，所述葡萄糖auc降低了至少30％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少5％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少10％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少20％。在一些实施方案中，所述受试者的空腹血糖降低了至少25％。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者患有共病。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约97％的序
列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌。在一些实施方案中，所述组合物包含丁酸梭菌。在一些实施方案中，所述组合物包含婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌和婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在一些实施方案中，所述组合物包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含霍氏真杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含婴儿双歧杆菌、霍氏真杆菌和akkermansia muciniphila。在一些实施方案中，所述组合物包含至少2种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少3种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少4种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少5种微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少2种选自拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少3种选自拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的微生物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少4种选自拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的微生物。在一些实施方案中，所述组合物为单位剂型。在一些实施方式中，所述组合物是食品或饮料。在一些实施方案中，所述组合物是膳食补充剂。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为食物棒的形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为粉末形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为液体形式。在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物为丸剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述丸剂或胶囊包含肠溶衣，所述肠溶衣被设计为在所述受试者的回肠、所述受试者的结肠或其组合中释放所述丸剂或胶囊的内容物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的总微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少
约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含至少1x106cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的总微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每个丸剂或胶囊包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，一剂所述组合物包含至少一个所述丸剂或胶囊。在一些实施方案中，一剂所述组合物包含至少两个所述丸剂或胶囊。在一些实施方案中，一剂所述组合物包含一个至六个所述丸剂或胶囊。在一些实施方案中，至少每周一次向所述受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，至少每天一次向所述受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，至少每天两次向所述受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的总微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含至少1x106cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含
约1x106cfu至1x10
12
cfu的总微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的所述至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的所述至少一种分离并纯化的产丁酸微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，每剂所述组合物包含约1x106cfu至1x10
12
cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，所述受试者的胰岛素敏感性增加。在一些实施方案中，所述受试者的血糖水平稳定。在一些实施方案中，所述受试者中的代谢综合征得到治疗。在一些实施方案中，所述受试者中的胰岛素抵抗得到治疗。
8.在一些方面，本文公开了一种治疗血红蛋白a1c(ha1c)水平升高的受试者的方法，其包括向所述受试者口服施用包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的组合物，从而使所述受试者的ha1c水平降低总血红蛋白的至少0.2％，其中所述组合物为包含肠溶衣的丸剂或胶囊形式，所述肠溶衣被设计为在所述受试者的回肠、所述受试者的结肠或其组合中释放所述丸剂或胶囊的内容物，其中所述受试者是人。
9.在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的前驱糖尿病的方法，其包括向所述受试者口服施用包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的组合物，从而治疗所述受试者的前驱糖尿病，其中所述组合物为包含肠溶衣的丸剂或胶囊形式，所述肠溶衣被设计为在所述受试者的回肠、所述受试者的结肠或其组合中释放所述丸剂或胶囊的内容物，其中所述受试者是人。
10.在一些方面，本文公开了一种治疗血红蛋白a1c(ha1c)水平升高的受试者的方法，其包括向所述受试者口服施用包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的组合物，从而使所述受试者的ha1c水平降低总血红蛋白的至少0.2％，其中所述组合物是膳食补充剂，其中所述受试者是人。
11.在一些实施方案中，所述膳食补充剂为食物棒的形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为粉末形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为液体形式。
12.在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的前驱糖尿病的方法，其包括向所述受试者口服施用包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌的组合物，从而治疗所述受试者的前驱糖尿病，其中所述组合物是膳食补充剂，其中所述受试者是人。
13.在一些实施方案中，所述膳食补充剂为食物棒的形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为粉末形式。在一些实施方案中，所述膳食补充剂为液体形式。
14.基于仅示出并描述了本公开的说明性实施方案的以下详细描述，本公开的其他方面和优点对本领域技术人员而言将变得显而易见。应当认识到，本公开能够具有其他不同的实施方案，并且其若干细节能够在各个明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和说明书在本质上将被视为说明性的，而非限制性的。援引并入
15.本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。如果通过引用而并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容存在矛盾，则本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。
附图说明
16.本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图(在本文中也称为“图”)，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
17.图1示出了在如本文所述的治疗期内接受安慰剂治疗和微生物组合物的受试者中血红蛋白a1c(“ha1c”)水平的相对变化，其可以作为长期血糖控制的量度。
18.图2示出了在如本文所述的治疗期内接受安慰剂治疗和微生物组合物的受试者在膳食耐量试验(“mtt”)后的葡萄糖曲线下面积(“auc”)的相对变化。
19.图3a
‑
d示出了对于在使用或不使用磺酰脲的情况下施用如本文所述的微生物组合物的受试者组，所有患者(图3a)和未施用磺酰脲的患者(图3b)在膳食耐量试验后的葡萄糖曲线下面积与安慰剂组相比的相对变化，以及所有患者(图3c)和在治疗期间未施用磺酰脲的患者(图3d)的血红蛋白a1c与安慰剂组相比的相对变化。
20.图4示出了安慰剂对照的、双盲、随机化交叉试验的阶段。将受试者随机分为两组。在三天的基线期后，一组开始为期两周的治疗阶段，而另一组开始为期两周的安慰剂阶段。在安慰剂阶段，每天两次向受试者施用胶体二氧化硅安慰剂。在治疗阶段，每天两次向受试者施用分离并纯化的微生物的组合物，所述组合物包含益生元、粘蛋白调节微生物和至少一种产丁酸微生物。在为期两周的治疗或安慰剂阶段后，两组均经历了为期三天的“洗脱”阶段，期间不施用安慰剂或治疗组合物。在洗脱阶段后，将安慰剂/治疗阶段“交叉”：先前经历过治疗阶段的组开始安慰剂阶段，而先前经历过安慰剂阶段的组开始治疗阶段。受试者在每个安慰剂/治疗阶段开始和结束时都进行膳食耐量试验(mtt)。
21.图5提供了通过连续葡萄糖监测(cgm)采集的数据的示例。
22.图6提供了受试者在连续葡萄糖监测(cgm)期间记录其食物、饮料和活动的示例。
23.图7提供了来自在连续葡萄糖监测(cgm)期间记录其膳食耐量试验(mtt)的受试者的数据的示例。
24.图8提供了在治疗阶段开始时(即，在接受分离并纯化的微生物的组合物之前)进行膳食耐量试验(mtt)的六名受试者的葡萄糖浓度曲线。
25.图9提供了在治疗阶段结束时(即，在接受分离并纯化的微生物的组合物之后)进行膳食耐量试验(mtt)的五名受试者的葡萄糖浓度曲线，其叠加在治疗阶段开始时的葡萄糖浓度曲线上。
26.图10示出了使用公式δδauc＝δauc
治疗
–
δauc
安慰剂
计算的每名受试者在安慰剂阶段与治疗阶段之间的auc差异。δδauc值为负值表明与安慰剂相比，治疗导致可改善的血糖控制。
27.图11a示出了改变受试者中的短链脂肪酸(scfa)代谢的策略。结肠中的微生物可以将膳食纤维转化为丁酸，丁酸例如通过改变g蛋白偶联受体(gpcr)信号传导、改变glp
‑
1分泌、增加胰岛素敏感性、降低食欲或其组合，可以具有有益的下游效应。本公开的组合物和方法可用来改变受试者中的微生物组以促进丁酸的产生。例如，可以改变受试者中的微生物组，以使之包含水平增加的一种或多种初级发酵微生物，其可以将益生元转化为丁酸中间体(例如，可以充当产生丁酸的底物的中间体，如乙酸)，并且使之包含水平增加的一种或多种次级发酵微生物，其可以将丁酸中间体转化为丁酸。
28.图11b示出了由本公开的微生物产生的短链脂肪酸乙酸和丁酸的水平。微生物a
‑
d主要产生乙酸，后者可以是丁酸中间体(例如，充当产丁酸微生物产生丁酸的底物)。微生物e、f和g主要产生丁酸。
29.图12描绘了来自小鼠饮食诱发的肥胖症模型中的口服葡萄糖耐量试验(ogtt)的示例数据集。施用本公开的组合物的小鼠在ogtt期间表现出比对照小鼠显著更低的血糖水平。
30.图13示出了粪便样品中的微生物的丰度。在人类受试者开始服用包含本公开的分离并纯化的微生物的丸剂之前、服用丸剂时(第7天
‑
低剂量；第14天
‑
高剂量)以及经过14天的停止服用丸剂的洗脱期后，从人类受试者采集粪便样品。
31.图14提供了本公开的组合物和方法如何可用来改变受试者中的微生物组以引起健康益处的示例。本公开的组合物可包含用于在受试者中产生丁酸的微生物的组合。例如，该组合可包含一种或多种初级发酵微生物和/或粘蛋白调节微生物，当提供能量来源或益生元(例如纤维)时，所述微生物可产生丁酸中间体(例如乳酸、乙酸、粘蛋白衍生的糖)。本公开的组合物可包含一种或多种次级发酵微生物和/或产丁酸微生物，所述微生物可将丁酸中间体转化为丁酸。
具体实施方式
32.尽管已经在本文中显示并描述了本发明的多个实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是这些实施方案仅作为实例提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多改变、变化和替换。应当理解，可以使用本文所述发明的实施方案的各种替代方案。
33.本文描述了治疗2型糖尿病或前驱糖尿病的方法，其包括向受试者施用包含一种或多种产丁酸微生物和一种或多种粘蛋白调节微生物的组合物。这样的组合物可以降低受试者中的血红蛋白a1c水平。在膳食耐量试验(mtt)之后，本文公开的一些组合物可以减小受试者的葡萄糖曲线下面积(auc)。在一些实施方案中，本文公开的组合物可以降低受试者的空腹血糖水平。
34.改变微生物组以治疗各种病症以及改善健康是一个非常令人感兴趣且值得探究的领域。前驱糖尿病和2型糖尿病是可影响大部分人口的病症的实例。前驱糖尿病和2型糖尿病可能与重大的健康问题相关。在一些情况下，前驱糖尿病和2型糖尿病控制不佳，或者
无法得到良好控制。因此，改变微生物组以处置、控制、治疗或治愈2型糖尿病可能是有意义的。
35.现有的治疗糖尿病的方法包括使用噻唑烷二酮、gliptin、glp
‑
1激动剂、slgt2抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、胰岛素疗法、二甲双胍、磺酰脲、饮食和锻炼。然而，这些方法与某些不良副作用有关，包括依从性差、低血糖症、心血管疾病风险增加、胰腺炎、酮症酸中毒、下肢截肢、腹泻、贫血、恶心、萎缩、变态反应、动脉粥样硬化和骨折风险增加。本文公开的组合物及其使用方法能够通过至少一些措施产生相当的治疗结果，而没有这样的不希望的副作用。此外，当共同施用时，本文公开的组合物甚至可以调节或增强某些治疗剂例如二甲双胍的治疗效果。
36.本文描述了益生菌组合物和使用所述益生菌组合物预防、处置、控制、治疗或治愈前驱糖尿病和/或2型糖尿病的方法。在一些情况下，组合物可以是治疗性的。一些益生菌组合物可以暂时改变微生物组。一些益生菌组合物可以永久地或在延长的一段时间内改变微生物组(例如，即使不再施用该组合物后，以组合物形式施用的微生物仍可在受试者的肠道微生物组中继续生存和生长)。在一些情况下，微生物组的改变可以为患有前驱糖尿病的受试者和/或患有2型糖尿病的受试者提供治疗效果。在一些情况下，治疗效果可包括增加胰岛素分泌。在一些情况下，治疗效果可包括降低胰岛素抵抗。例如，可以通过指示空腹血糖水平降低、血红蛋白a1c水平降低、餐后血糖水平降低或膳食耐量试验(mtt)后葡萄糖曲线下面积(auc)降低的试验来显示治疗效果。如果患者目前正在接受胰岛素治疗，则治疗效果可包括减少或消除对胰岛素的需要。
37.术语“微生物(microbes)”和“微生物(microorganisms)”在本文中可互换使用，并且可指细菌、古菌、真核生物(例如原生动物、真菌、酵母)和病毒，包括细菌病毒(即噬菌体)。
38.术语“微生物组”、“微生物群”和“微生物生境”在本文中可互换使用，并且可指寄居在受试者身体之上或之内的微生物的生态群落。微生物组可由共生、共栖和/或病原微生物组成。微生物组可存在于受试者的许多部位或大多数部位之上或之中。微生物组的生境的一些非限制性实例可包括：体表、体腔、体液、肠、结肠、皮肤表面和孔、阴道腔、脐区、结膜区、肠区、胃、鼻腔和通道、胃肠道、泌尿生殖道、唾液、粘液和粪便。
39.如本文所用的术语“益生元”可以是通用术语，是指可以影响微生物在宿主中的生长和/或活动(例如，可允许微生物组中的组成和/或活动的特定变化)的化学物质和/或成分。益生元可以给宿主带来健康益处。益生元可以例如在结肠中选择性发酵。益生元的一些非限制性实例可包括：复合碳水化合物、复合糖、抗性糊精、抗性淀粉、氨基酸、肽、营养化合物、生物素、聚右旋糖、寡糖、多糖、果寡糖(fos)、果聚糖、可溶性纤维、不溶性纤维、纤维、淀粉、半乳寡糖(gos)、菊粉、木质素、车前草、壳多糖、壳聚糖、树胶(例如瓜尔胶)、高直链淀粉玉米淀粉(has)、纤维素、β
‑
葡聚糖、半纤维素、乳果糖、甘露寡糖、寡甘露聚糖(mos)、富含低聚果糖的菊粉、低聚果糖、低聚右旋糖、塔格糖、反式半乳寡糖、果胶、抗性淀粉、木寡糖(xos)、刺槐豆胶、p
‑
葡聚糖和甲基纤维素。益生元可在食物(例如阿拉伯胶、瓜尔豆籽、糙米、米糠、大麦壳、菊苣根、菊芋(jerusalem artichoke)、蒲公英叶、大蒜、韭葱、洋葱、芦笋、麦麸、燕麦麸、烘豆、全麦面粉、香蕉)和母乳中发现。益生元还可以以其他形式(例如作为胶囊或膳食补充剂的一部分)来施用。益生元可以作为包含微生物(例如益生菌)的组合物的
一部分来施用。益生元可以与益生菌共同施用，或者可以与益生菌分开施用。
40.如本文所用的术语“益生菌”可指一种或多种微生物，其在适当施用时可以给宿主或受试者带来健康益处。一些非限制性示例微生物可以是一种或多种分离并纯化的微生物，所述微生物选自：akkermansia muciniphila、anaerostipes caccae、粪便拟杆菌(bacteroides stercoris)、青春双歧杆菌(bifidobacterium adolescentis)、双歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)、婴儿双歧杆菌(bifidobacterium infantis)、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、溶纤维丁酸弧菌(butyrivibrio fibrisolvens)、丙酮丁醇梭菌(clostridium acetobutylicum)、嗜胺梭菌(clostridium aminophilum)、拜氏梭菌(clostridium beijerinckii)、丁酸梭菌(clostridium butyricum)、鹌鹑梭菌(clostridium colinum)、球形梭菌(clostridium coccoides)、吲哚梭菌(clostridium indolis)、系结梭菌(clostridium nexile)、园环梭菌(clostridium orbiscindens)、丙酸梭菌(clostridium propionicum)、解木素梭菌(clostridium xylanolyticum)、产气柯林斯菌(collinsella aerofaciens)、屎肠球菌(enterococcus faecium)、霍氏真杆菌(eubacterium hallii)、直肠真杆菌(eubacterium rectale)、普氏粪杆菌(faecalibacterium prausnitzii)、产琥珀酸丝状杆菌(fibrobacter succinogenes)、嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)、短乳杆菌(lactobacillus brevis)、保加利亚乳杆菌(lactobacillus bulgaricus)、干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、高加索乳杆菌(lactobacillus caucasicus)、发酵乳杆菌(lactobacillus fermentum)、瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)、乳乳杆菌(lactobacillus lactis)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、路氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)、吉氏颤螺菌(oscillospira guilliermondii)、roseburia cecicola、roseburia inulinivorans、ruminococcus faecis、生黄瘤胃球菌(ruminococcus flavefaciens)、活泼瘤胃球菌(ruminococcus gnavus)、卵瘤胃球菌(ruminococcus obeum)、stenotrophomonas nitritireducens、酪链球菌(streptococcus cremoris)、屎链球菌(streptococcus faecium)、婴儿链球菌(streptococcus infantis)、变异链球菌(streptococcus mutans)、嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)、anaerofustis stercorihominis、anaerostipes hadrus、anaerotruncus colihominis、生孢梭菌(clostridium sporogenes)、破伤风梭菌(clostridium tetani)、粪球菌属(coprococcus)、规则粪球菌(coprococcus eutactus)、柱状真杆菌(eubacterium cylindroides)、长真杆菌(eubacterium dolichum)、凸腹真杆菌(eubacterium ventriosum)、roseburia faeccis、roseburia hominis、roseburia intestinalis、两杈乳杆菌(lacatobacillus bifidus)、约氏乳杆菌(lactobacillus johnsonii)、乳杆菌(lactobacilli)、发酵氨基酸球菌(acidaminococcus fermentans)、肠氨基酸球菌(acidaminococcus intestine)、blautiahydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌(citrobacter amalonaticus)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacter freundii)、氨基丁酸梭菌(clostridium aminobutyricum)、clostridium bartlettii、匙形梭菌(clostridium cochlearium)、克氏梭菌(clostridium kluyveri)、泥渣梭菌(clostridium limosum)、坏名梭菌(clostridium malenominatum)、巴氏梭菌(clostridium pasteurianum)、clostridium peptidivorans、糖丁酸梭菌(clostridium saccharobutylicum)、球孢梭菌
(clostridium sporosphaeroides)、斯氏梭菌(clostridium sticklandii)、近端梭菌(clostridium subterminale)、共生梭菌(clostridium symbiosum)、假破伤风梭菌(clostridium tetanomorphum)、氧化还原真杆菌(eubacterium oxidoreducens)、eubacterium pyruvativorans、史氏甲烷短杆菌(methanobrevibacter smithii)、摩氏摩根氏菌(morganella morganii)、不解糖嗜胨菌(peptoniphilus asaccharolyticus)、消化链球菌属(peptostreptococcus)及其任意组合。
41.向受试者(例如，向肠道)施用微生物或益生菌组合物(例如益生菌)可提供许多治疗益处。例如，肠微生物群可以通过维持健康的胃肠(gi)道来预防疾病。微生物组合物的施用可以被认为是天然的非侵入性方法，例如，用来治疗病症和/或抑制病原体。益生菌可以单独地、随食物、在食物中、与药物一起或以其任意组合方式施用。组合物
42.本文所述的“益生菌组合物”(本文也称为“微生物组合物”或“组合物”)可包含微生物。该组合物中的微生物可包含一种或多种产丁酸微生物和一种或多种粘蛋白调节微生物
43.本公开的益生菌组合物可包含2种微生物。本公开的益生菌组合物可包含3种微生物。本公开的益生菌组合物可包含4种微生物。一些益生菌组合物可包含3
‑
5种微生物。一些益生菌组合物可包含超过5种微生物。在一些实施方案中，本公开的益生菌组合物包含5种微生物。
44.本文所述的组合物可包含至少一种分离并纯化的产丁酸微生物和至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物。在一些情况下，本公开的组合物包含至少一种从分离并纯化的微生物培养的微生物群体，以便产生特定微生物种的基本均质的群体。为了便于讨论，这样的群体在本文中通常也可以称为分离并纯化的微生物或分离并纯化的微生物的群体。另外，如本文所用的，组合物可包含这样的群体的混合物，其中这些群体先前已经如本文所述分离并纯化。
45.在一个实例中，本公开的组合物可包含一种或多种分离并纯化的微生物，所述微生物选自：akkermansia muciniphila、anaerostipes caccae、粪便拟杆菌(bacteroides stercoris)、青春双歧杆菌(bifidobacterium adolescentis)、双歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)、婴儿双歧杆菌(bifidobacterium infantis)、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、溶纤维丁酸弧菌(butyrivibrio fibrisolvens)、丙酮丁醇梭菌(clostridium acetobutylicum)、嗜胺梭菌(clostridium aminophilum)、拜氏梭菌(clostridium beijerinckii)、丁酸梭菌(clostridium butyricum)、鹌鹑梭菌(clostridium colinum)、球形梭菌(clostridium coccoides)、吲哚梭菌(clostridium indolis)、系结梭菌(clostridium nexile)、园环梭菌(clostridium orbiscindens)、丙酸梭菌(clostridium propionicum)、解木素梭菌(clostridium xylanolyticum)、产气柯林斯菌(collinsella aerofaciens)、屎肠球菌(enterococcus faecium)、霍氏真杆菌(eubacterium hallii)、直肠真杆菌(eubacterium rectale)、普氏粪杆菌(faecalibacterium prausnitzii)、产琥珀酸丝状杆菌(fibrobacter succinogenes)、嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)、短乳杆菌(lactobacillus brevis)、保加利亚乳杆菌(lactobacillus bulgaricus)、干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、高加索乳杆菌
(lactobacillus caucasicus)、发酵乳杆菌(lactobacillus fermentum)、瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)、乳乳杆菌(lactobacillus lactis)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、路氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)、吉氏颤螺菌(oscillospira guilliermondii)、roseburia cecicola、roseburia inulinivorans、ruminococcus faecis、生黄瘤胃球菌(ruminococcus flavefaciens)、活泼瘤胃球菌(ruminococcus gnavus)、卵瘤胃球菌(ruminococcus obeum)、stenotrophomonas nitritireducens、酪链球菌(streptococcus cremoris)、屎链球菌(streptococcus faecium)、婴儿链球菌(streptococcus infantis)、变异链球菌(streptococcus mutans)、嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)、anaerofustis stercorihominis、anaerostipes hadrus、anaerotruncus colihominis、生孢梭菌(clostridium sporogenes)、破伤风梭菌(clostridium tetani)、粪球菌属(coprococcus)、规则粪球菌(coprococcus eutactus)、柱状真杆菌(eubacterium cylindroides)、长真杆菌(eubacterium dolichum)、凸腹真杆菌(eubacterium ventriosum)、roseburia faeccis、roseburia hominis、roseburia intestinalis、两杈乳杆菌(lacatobacillus bifidus)、约氏乳杆菌(lactobacillus johnsonii)、乳杆菌(lactobacilli)、发酵氨基酸球菌(acidaminococcus fermentans)、肠氨基酸球菌(acidaminococcus intestine)、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌(citrobacter amalonaticus)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacter freundii)、氨基丁酸梭菌(clostridium aminobutyricum)、clostridium bartlettii、匙形梭菌(clostridium cochlearium)、克氏梭菌(clostridium kluyveri)、泥渣梭菌(clostridium limosum)、坏名梭菌(clostridium malenominatum)、巴氏梭菌(clostridium pasteurianum)、clostridium peptidivorans、糖丁酸梭菌(clostridium saccharobutylicum)、球孢梭菌(clostridium sporosphaeroides)、斯氏梭菌(clostridium sticklandii)、近端梭菌(clostridium subterminale)、共生梭菌(clostridiumsymbiosum)、假破伤风梭菌(clostridium tetanomorphum)、氧化还原真杆菌(eubacterium oxidoreducens)、eubacterium pyruvativorans、史氏甲烷短杆菌(methanobrevibacter smithii)、摩氏摩根氏菌(morganella morganii)、不解糖嗜胨菌(peptoniphilus asaccharolyticus)和消化链球菌属(peptostreptococcus)。
46.在一些实施方案中，本公开的组合物和方法可用于改变受试者中的微生物组以促进丁酸的产生。丁酸的产生可用于治疗本文公开的病症(例如，前驱糖尿病和2型糖尿病)。丁酸可在受试者中表现出有益的代谢和表观遗传作用。丁酸可表现出有益的下游效应，例如，通过改变g蛋白偶联受体(gpcr)信号传导，改变glp
‑
1分泌，增加胰岛素敏感性，降低食欲，增加饱腹感，减少肝脏的脂肪生成，增加肌肉中的脂肪氧化，增加肠道糖异生，减少炎症，改善肠道完整性或屏障功能，减少lps触发的炎症，抑制组蛋白脱乙酰酶，或其组合。
47.本公开的组合物和方法可用来改变受试者中的微生物组，以引起健康益处，如图14所示。
48.例如，可以改变受试者中的微生物组，以使之包含水平增加的一种或多种初级发酵微生物和/或粘蛋白调节微生物，其可以将粘蛋白或益生元转化为丁酸中间体(例如，可以充当用于产生丁酸的底物的中间体，如乙酸)，并且包含水平增加的一种或多种次级发酵
微生物和/或产丁酸微生物，其可以将丁酸中间体转化为丁酸。初级发酵微生物可包含粘蛋白调节微生物。
49.粘蛋白调节微生物可以是具有粘液溶解活性的微生物，例如，降解粘蛋白的微生物。粘蛋白调节或粘蛋白降解微生物能够在包含粘蛋白作为主要能量来源的培养基中生长。粘蛋白降解微生物(也称为“粘蛋白降解物”)可以降解粘蛋白(例如，宿主受试者的粘蛋白)以产生丁酸中间体(例如糖)，该丁酸中间体可以被产丁酸微生物用作能量来源。另外，粘蛋白降解物可产生短链脂肪酸，所述短链脂肪酸可被产丁酸微生物用作产生丁酸的底物(例如，短链脂肪酸丁酸中间体，如乙酸)。粘蛋白调节微生物可以是主要的发酵微生物。粘蛋白调节微生物可促进丁酸的下游产生，从而赋予受试者健康益处。粘蛋白调节微生物可以例如通过降解粘蛋白以为产丁酸微生物提供有利的环境和/或通过提供支持产丁酸微生物生长的代谢底物(例如，丁酸中间体)来促进受试者中产丁酸微生物的生长和/或维持。粘蛋白调节微生物的实例可包括，例如，akkermansia muciniphila。表1提供了6种示例性akkermansia muciniphila菌株的16s rrna共有序列。表1：说明性粘蛋白降解微生物
50.本公开的组合物可包含产丁酸微生物。产丁酸微生物可以是可产生丁酸的微生物。产丁酸微生物的非限制性实例包括拜氏梭菌、丁酸梭菌、霍氏真杆菌和普氏粪杆菌。
51.本公开的组合物可包含用于在受试者中产生丁酸的微生物的组合，如图14所示。例如，该组合可包括第一微生物和第二微生物。当提供能量来源或益生元(例如纤维)时，第
一微生物可产生丁酸中间体(例如乳酸、乙酸、粘蛋白衍生的糖)。第二微生物可将由第一微生物产生的丁酸中间体转化为丁酸(例如产丁酸微生物)。在一些实施方案中，第一微生物可以是初级发酵微生物，而第二微生物可以是次级发酵微生物。可产生用于丁酸生产的中间体分子的微生物的非限制性实例包括akkermansia muciniphila、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌。可以使用中间分子产生丁酸的微生物的非限制性实例包括拜氏梭菌、丁酸梭菌、吲哚梭菌、霍氏真杆菌和普氏粪杆菌。组合物可包含至少一种用于产生丁酸中间体分子的微生物和至少一种用于将丁酸中间体转化为丁酸的微生物。该组合物可以另外包含供第一微生物产生丁酸中间体的底物。例如，该组合物可包含本文公开的益生元和/或粘蛋白。在一些实施方案中，本公开的组合物包含菊粉。
52.用于在受试者中产生丁酸的一种微生物或微生物的组合可包含来自一种或多种用于产生丁酸的代谢途径的酶的组合。用于在受试者中产生丁酸的一种微生物或微生物的组合可通过特定的丁酸代谢途径产生丁酸。通过特定代谢途径产生丁酸可以改变所产生的丁酸的量。通过特定代谢途径产生丁酸可改变丁酸中间体的丰度或相对比例，这在一些实施方案中可进一步有助于受试者的健康益处(例如，前驱糖尿病或2型糖尿病的治疗)。
53.产生丁酸的代谢途径的实例包括但不限于乙酰辅酶a丁酸产生途径、戊二酸丁酸产生途径、4
‑
氨基丁酸丁酸产生途径和赖氨酸丁酸产生途径。
54.在患有2型糖尿病的人类患者的粪便样品中，乙酰辅酶a丁酸产生途径的丰度降低，表明强化该途径的组合物或方法可用于预防、治疗、减少或延缓前驱糖尿病、2型糖尿病及相关病况的进展。在一些实施方案中，受试者中乙酰辅酶a丁酸产生途径的丰度增加可以允许受试者中更高水平的丁酸的产生。乙酰辅酶a丁酸产生途径的丰度增加可以改变所选丁酸中间体的丰度或相对比例，这可以进一步有助于受试者的健康益处(例如，前驱糖尿病或2型糖尿病的治疗)。
55.乙酰辅酶a丁酸产生途径中的酶可包括thl(乙酰辅酶a乙酰基转移酶/硫解酶)、bhbd(β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶)、cro(巴豆酸酶)、but(丁酰辅酶a:乙酸辅酶a转移酶)、buk(丁酸激酶)和bcd
‑
eftab(丁酰辅酶a脱氢酶，包括电子转移蛋白α,β亚单位)。
56.谷氨酸丁酸产生途径中的酶可包括gctab(戊烯二酸辅酶a转移酶α,β亚单位)、hccoadabc(2
‑
羟基戊二酰辅酶a脱水酶α,β和γ亚单位)、gcdab(戊烯二酰辅酶a脱羧酶α,β亚单位)和bcd
‑
eftab(丁酰辅酶a脱氢酶，包括电子转移蛋白α,β亚单位)。
[0057]4‑
氨基丁酸丁酸产生途径中的酶可包括abfh(4
‑
羟基丁酸脱氢酶)、4hbt(丁酰辅酶a:4
‑
羟基丁酸辅酶a转移酶)、abfd(4
‑
羟基丁酰辅酶a脱水酶)、abfd(乙烯基乙酰辅酶a 3,2
‑
异构酶)和bcd
‑
eftab(丁酰辅酶a脱氢酶，包括电子转移蛋白α,β亚单位)。
[0058]
赖氨酸丁酸产生途径中的酶可包括kama(赖氨酸
‑
2,3
‑
氨基变位酶)、kamde(β
‑
赖氨酸
‑
5,6
‑
氨基变位酶α,β亚单位)、kdd(3,5
‑
二氨基己酸脱氢酶)、kce(3
‑
酮
‑5‑
氨基己酸裂解酶)、kal(3
‑
氨基丁酰辅酶a氨裂合酶)、atoad(丁酰辅酶a:乙酰乙酸辅酶a转移酶α,β亚单位)和bcd
‑
eftab(丁酰辅酶a脱氢酶，包括电子转移蛋白α,β亚单位)。
[0059]
组合物可包含编码丁酸激酶(例如，ec 2.7.2.7；metacyc reaction id r11
‑
rxn)的微生物。丁酸激酶是隶属于转移酶家族的酶，例如以羧基作为接受体转移含磷基团的酶(例如，磷酸转移酶)。该酶类别的系统名称可以是atp:丁酸酯1
‑
磷酸转移酶。丁酸激酶可参与丁酸代谢。丁酸激酶可催化以下反应：
[0060]
本公开的组合物可包含具有丁酸辅酶a的微生物。丁酸辅酶a，亦即丁酰辅酶a，可以是丁酸的辅酶a活化形式。它可被丁酰辅酶a脱氢酶作用，并且可以是丙酮
‑
丁醇
‑
乙醇发酵中的中间化合物。丁酸辅酶a可参与丁酸代谢。
[0061]
本公开的组合物可包含编码丁酸辅酶a转移酶的微生物。丁酸辅酶a转移酶，也被称为丁酸
‑
乙酰乙酸辅酶a转移酶，可隶属于例如辅酶a转移酶的转移酶家族。该酶类别的系统名称可以是丁酰辅酶a:乙酰乙酸辅酶a转移酶。其他常用名称可包括丁酰辅酶a
‑
乙酰乙酸辅酶a转移酶(例如，ec 2.8.3.9；metacyc reaction id 2.8.3.9
‑
rxn)和丁酰辅酶a
‑
乙酰乙酸辅酶a转移酶。丁酸辅酶a转移酶可催化以下化学反应：
[0062]
本公开的组合物可包含编码乙酸辅酶a转移酶(例如，ec 2.8.3.1/2.8.3.8；metacyc reaction id butyrate
‑
kinase
‑
rxn)的微生物。
[0063]
本公开的组合物可包含编码丁酰辅酶a脱氢酶的微生物。丁酰辅酶a脱氢酶可隶属于氧化还原酶家族，例如以其他接受体作用于供体的ch
‑
ch基团的酶。该酶类别的系统名称可以是丁酰辅酶a:接受体2,3
‑
氧化还原酶。其他常用名称可包括丁酰脱氢酶、不饱和酰基辅酶a还原酶、乙烯还原酶、烯酰辅酶a还原酶、不饱和酰基辅酶a还原酶、丁酰辅酶a脱氢酶、短链酰基coa脱氢酶、短链酰基辅酶a脱氢酶、3
‑
羟基酰基辅酶a还原酶和丁酰辅酶a:(接受体)2,3
‑
氧化还原酶。丁酰辅酶a脱氢酶可参与的代谢途径的非限制性实例包括：脂肪酸代谢；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解；和丁酸酯代谢。丁酰辅酶a脱氢酶可使用一种辅因子——fad。丁酰辅酶a脱氢酶可催化以下反应：
[0064]
本公开的组合物可包含编码β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶的微生物。β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶或3
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶可隶属于氧化还原酶家族，例如，以nad 或nadp 为接受体作用于供体的ch
‑
oh基团的酶。该酶类别的系统名称可以是(s)
‑3‑
羟基丁酰辅酶a:nadp 氧化还原酶。其他常用名称可包括β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶、l( )
‑3‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶、bhbd、脱氢酶、l
‑3‑
羟基丁酰辅酶a(烟酰胺腺嘌呤、磷酸二核苷酸)、l
‑
( )
‑3‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶和3
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶。β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶可经由共同连接参与苯甲酸酯降解。β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶可参与丁酸酯代谢。β
‑
羟基丁酰辅酶a脱氢酶可催化以下反应：
[0065]
本公开的组合物可包含编码巴豆酸酶的微生物。巴豆酸酶可包括具有例如脱卤素酶、水合酶、异构酶活性的酶。巴豆酸酶可与碳
‑
碳键形成、断裂和硫酯的水解有关。巴豆酸酶超家族中的酶可包括，例如，可催化2
‑
反式
‑
烯酰辅酶a水合成3
‑
羟基酰基辅酶a的烯酰辅酶a水合酶；可将不饱和脂肪酸氧化中间体的3
‑
双键转移到2
‑
反式位置的3
‑
2反式烯酰辅酶a异构酶或十二碳烯酰辅酶a异构酶(例如，ec 5.3.3.8)；可参与产生丁酸/丁醇的途径的3
‑
羟基丁酰辅酶a脱水酶(例如，巴豆酸酶；ec 4.2.1.55)；可催化4
‑
氯苯甲酸辅酶a转化为4
‑
羟基苯甲酸辅酶a的4
‑
氯苯甲酰辅酶a脱卤素酶(例如，ec 3.8.1.6)；可催化3
‑
反式,5
‑
顺式
‑
二烯酰辅酶a异构化为2
‑
反式,4
‑
反式
‑
二烯酰辅酶a的二烯酰辅酶a异构酶；可参与甲萘
醌(例如，维生素k2)的生物合成的萘甲酸合酶(例如，menb或dhna合成酶；ec 4.1.3.36)；可在大肠杆菌(escherichia coli)中催化巴豆甜菜碱可逆转化为l
‑
肉碱的肉碱消旋酶(例如，基因caid)；甲基丙二酰辅酶a脱羧酶(例如，mmcd；ec 4.1.1.41)；可参与碳青霉烯生物合成的羧甲基脯氨酸合酶(例如，carb)；可催化双环β
‑
二酮去对称化为旋光性酮酸的6
‑
氧代樟脑水解酶；可催化脂肪酸β
‑
氧化循环中最后三个反应的脂肪酸氧化复合物(多酶复合物)的α亚单位；以及可以是烯酰辅酶a水合酶的双功能rna结合同源物的auh蛋白。
[0066]
本公开的组合物可包含编码硫解酶的微生物。硫解酶，也被称为乙酰辅酶a乙酰基转移酶(acat)，例如可在甲羟戊酸途径中将两个单位的乙酰辅酶a转化成乙酰乙酰辅酶a。硫解酶可包括，例如，降解型硫解酶(例如，ec 2.3.1.16)和生物合成型硫解酶(例如，ec 2.3.1.9)。3
‑
酮脂酰辅酶a硫解酶，也被称为硫解酶i，可参与降解途径，如脂肪酸β
‑
氧化。乙酰乙酰辅酶a硫解酶，也被称为硫解酶ii，可对乙酰乙酰辅酶a的硫解具有特异性，并且可参与生物合成途径，如聚β
‑
羟基丁酸合成或类固醇生物发生。硫解酶可催化以下反应：
[0067]
在一个非限制性实例中，组合物可包含青春双歧杆菌和吲哚梭菌。在另一个说明性实例中，组合物可包含akkermansia muciniphila、婴儿双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌和霍氏真杆菌。在另一个非限制性实例中，组合物可包含长双歧杆菌和普氏粪杆菌。在另一个非限制性实例中，组合物可包含婴儿双歧杆菌、拜氏梭菌和丁酸梭菌。在另一个非限制性实例中，组合物可包含婴儿双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌和akkermansia muciniphila。在另一个非限制性实例中，组合物可包含拜氏梭菌、丁酸梭菌和akkermansia muciniphila。在另一个非限制性实例中，组合物可包含婴儿双歧杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌和akkermansia muciniphila。在另一个非限制性实例中，组合物可包含akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。
[0068]
组合物可包含治疗有效量的至少一种分离并纯化的微生物，该微生物的rrna(例如，16s rrna和/或23s rrna)序列与选自以下微生物的rrna序列具有至少约85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％的序列同一性：拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila或霍氏真杆菌。
[0069]
组合物的第一实例(a)可包含拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌。组合物的第二实例(b)可包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。组合物的第三实例(c)可包含丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。第四实例(d)可包含拜氏梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。组合物的第五实例(e)可包含拜氏梭菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。组合物的第六实例(f)可包含拜氏梭菌和婴儿双歧杆菌。组合物的第七实例(g)可包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。组合物的第八实例(h)可包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。组合物的第九实例(i)可包含拜氏梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。组合物的第十实
例(j)可包含丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌和akkermansia muciniphila。
[0070]
在其他实例中，所述组合物可包含akkermansia muciniphila以及至少一种另外的微生物种，在其他实例中，所述另外的微生物种可以是霍氏真杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。在一些实施方案中，本公开的组合物包含akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。
[0071]
在其他实例中，所述组合物可包含akkermansia muciniphila以及至少两种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。在一些实施方案中，本公开的组合物包含akkermansia muciniphila、霍氏真杆菌和婴儿双歧杆菌。
[0072]
在其他实例中，所述组合物可包含akkermansia muciniphila以及至少三种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。在一些实施方案中，本公开的组合物包含akkermansia muciniphila、霍氏真杆菌、婴儿双歧杆菌和拜氏梭菌。在一些实施方案中，本公开的组合物包含akkermansia muciniphila、霍氏真杆菌、婴儿双歧杆菌和丁酸梭菌。
[0073]
在其他实例中，所述组合物可包含akkermansia muciniphila以及至少四种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。在一些实施方案中，本公开的组合物包含akkermansia muciniphila、霍氏真杆菌、婴儿双歧杆菌、拜氏梭菌和丁酸梭菌。
[0074]
在其他实例中，所述组合物可包含拜氏梭菌以及至少两种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0075]
在其他实例中，所述组合物可包含拜氏梭菌以及至少三种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0076]
在其他实例中，所述组合物可包含拜氏梭菌以及至少四种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、blautia hydrogenotrophica、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0077]
在其他实例中，所述组合物可包含blautia hydrogenotrophica以及至少两种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、拜
氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0078]
在其他实例中，所述组合物可包含blautia hydrogenotrophica以及至少三种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0079]
在其他实例中，所述组合物可包含blautia hydrogenotrophica以及至少四种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、发酵氨基酸球菌、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0080]
在其他实例中，所述组合物可包含发酵氨基酸球菌以及至少两种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0081]
在其他实例中，所述组合物可包含发酵氨基酸球菌以及至少三种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0082]
在其他实例中，所述组合物可包含发酵氨基酸球菌以及至少四种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0083]
在其他实例中，所述组合物可包含丁酸梭菌以及至少两种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、发酵氨基酸球菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0084]
在其他实例中，所述组合物可包含丁酸梭菌以及至少三种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、发酵氨基酸球菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0085]
在其他实例中，所述组合物可包含丁酸梭菌以及至少四种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、发酵氨基酸球菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0086]
在其他实例中，所述组合物可包含婴儿双歧杆菌以及至少两种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、发酵氨基酸球菌、丁酸梭菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0087]
在其他实例中，所述组合物可包含婴儿双歧杆菌以及至少三种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、发酵氨基酸球菌、丁酸梭菌、长双歧杆
菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0088]
在其他实例中，所述组合物可包含婴儿双歧杆菌以及至少四种另外的微生物种，所述另外的微生物种可以独立地选自霍氏真杆菌、发酵氨基酸球菌、丁酸梭菌、长双歧杆菌、吲哚梭菌、akkermansia muciniphila、blautia hydrogenotrophica、肠氨基酸球菌、拜氏梭菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、直肠真杆菌或普氏粪杆菌。
[0089]
组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。另外的组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约85％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。一些组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约90％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约97％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约98％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约98％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约98％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约98％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约98％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约99％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约99％的序列同一性。组合物可包
含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约99％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约99％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约99％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与拜氏梭菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与丁酸梭菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与婴儿双歧杆菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与霍氏真杆菌的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。组合物可包含一种或多种微生物，所述微生物的rrna序列与akkermansia muciniphila的rrna序列具有至少约95％的序列同一性。
[0090]
本文所述的微生物组合物可以在包含有效量或治疗有效量的用于治疗受试者的组合物的组合物中使用。本公开的组合物可以是任何本文所述微生物与其他组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和赋形剂的组合。该组合物可有助于将所述微生物施用于受试者。待施用的治疗组合物的合适的量、治疗次数和单位剂量可根据受试者和/或该受试者的疾病状态而变化。组合物可以作为治疗剂或化妆品施用。
[0091]
本公开的组合物可包含被配制为基本上干燥的粉末形式的分离并纯化的微生物。所述分离并纯化的微生物可以从微生物培养物的冻干获得。冻干组合物可在施用之前与盐水或其他溶液混合，或者可以作为干燥形式施用，例如在胶囊或片剂中，或者并入另一可摄入形式中，例如，如下文更详细描述的。
[0092]
组合物可包含活的微生物。例如，微生物组合物包含一旦被递送至目标生境(例如肠)即可复制的微生物。在一些情况下，该组合物可能不包含孢子。
[0093]
本公开的组合物可以是单位剂型。单位剂量可以是胶囊，单位剂量可以是丸剂。单位剂量可以是食物棒。单位剂量可以是粉末(例如粉末重量或粉末的分隔囊袋)。单位剂量可以是液体(例如，密封的纸箱、瓶、罐或小瓶中的液体)。
[0094]
在一些方面，所述组合物将以向受试者施用的每剂约至少1x107个菌落形成单位(cfu)至每剂约1x10
14 cfu的水平提供任何单独的微生物种的活微生物。在一些情况下，组合物将包含每剂约1x10
7 cfu、每剂约1x10
8 cfu、每剂约1x10
9 cfu、每剂约1x10
10 cfu、每剂约1x10
11
cfu、每剂约1x10
12 cfu、每剂约1x10
13 cfu或每剂约1x10
14
cfu。剂量可包含每克粉末约1x10
7 cfu、每克粉末约1x10
8 cfu、每克粉末约1x10
9 cfu、每克粉末约1x10
10 cfu、每克粉末约1x10
11 cfu、每克粉末约1x10
12 cfu、每克粉末约1x10
13 cfu或每克粉末约1x10
14
cfu。剂量可包含每1ml液体悬浮液约1x10
7 cfu、每1ml液体悬浮液1x108cfu、每1ml液体悬浮液1x10
9 cfu、每1ml液体悬浮液1x10
10 cfu、每1ml液体悬浮液1x10
11 cfu、每1ml液体悬浮液1x10
12 cfu、每1ml液体悬浮液1x10
13 cfu或每1ml液体悬浮液1x10
14 cfu。
[0095]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、
8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的本文公开的微生物。
[0096]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的本文公开的微生物。
[0097]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的本文公开的微生物。
[0098]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^
13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0099]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0100]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.9x10^8cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约3.9x10^8cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna
或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.2x10^9cfu的akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0101]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0102]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0103]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、
1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.5x10^8cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约3x10^8cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约9x10^9cfu的霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0104]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0105]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0106]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、
4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约3.3x10^7cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约6.7x10^7cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16srrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约2x10^8cfu的婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0107]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0108]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^
15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0109]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.9x10^8cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约3.8x10^8cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.2x10^9cfu的拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0110]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0111]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、
3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0112]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约5.6x10^7cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.1x10^8cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约3.3x10^8cfu的丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0113]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^
11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的总组合微生物。
[0114]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的总组合微生物。
[0115]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的总组合微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约6.2x10^8cfu的总组合微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1.3x10^9cfu的总组合微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约3.7x10^9cfu的总组合微生物。
[0116]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、
2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的粘蛋白调节和/或初级发酵微生物。
[0117]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的粘蛋白调节和/或初级发酵微生物。
[0118]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的粘蛋白调节和/或初级发酵微生物。
[0119]
本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如至少约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的产丁
酸和/或次级发酵微生物。
[0120]
在一些情况下，本公开的组合物的剂量或单位剂量包含至多约1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的产丁酸和/或次级发酵微生物。
[0121]
在一些实施方案中，本公开的组合物的剂量或单位剂量可包含例如约1x10^3、1x10^4、1x10^5、2x10^5、3x10^5、4x10^5、5x10^5、6x10^5、7x10^5、8x10^5、9x10^5、1x10^6、2x10^6、3x10^6、4x10^6、5x10^6、6x10^6、7x10^6、8x10^6、9x10^6、1x10^7、2x10^7、3x10^7、4x10^7、5x10^7、6x10^7、7x10^7、8x10^7、9x10^7、1x10^8、2x10^8、3x10^8、4x10^8、5x10^8、6x10^8、7x10^8、8x10^8、9x10^8、1x10^9、2x10^9、3x10^9、4x10^9、5x10^9、6x10^9、7x10^9、8x10^9、9x10^9、1x10^10、2x10^10、3x10^10、4x10^10、5x10^10、6x10^10、7x10^10、8x10^10、9x10^10、1x10^11、2x10^11、3x10^11、4x10^11、5x10^11、6x10^11、7x10^11、8x10^11、9x10^11、1x10^12、2x10^12、3x10^12、4x10^12、5x10^12、6x10^12、7x10^12、8x10^12、9x10^12、1x10^13、2x10^13、3x10^13、4x10^13、5x10^13、6x10^13、7x10^13、8x10^13、9x10^13、1x10^14、2x10^14、3x10^14、4x10^14、5x10^14、6x10^14、7x10^14、8x10^14、9x10^14、1x10^15、2x10^15、3x10^15、4x10^15、5x10^15、6x10^15、7x10^15、8x10^15、9x10^15、1x10^16或1x10^17cfu的产丁酸和/或次级发酵微生物。
[0122]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述微生物之一可占所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％。
[0123]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述微生物之一可占所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、
84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％。
[0124]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述微生物之一可占所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％。
[0125]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述微生物之一可占所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％。
[0126]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
‑
6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0127]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、
88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0128]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0129]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是akkermansia muciniphila、包含与来自akkermansia muciniphila的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物或包含与seq id no:1
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6中的任一个具有至少约97％序列同一性的rrna序列的微生物。
[0130]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0131]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0132]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0133]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是霍氏真杆菌或包含与来自霍氏真杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0134]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、
73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0135]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0136]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0137]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是婴儿双歧杆菌或包含与来自婴儿双歧杆菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0138]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合
物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0139]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0140]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0141]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是拜氏梭菌或包含与来自拜氏梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微
生物。
[0142]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0143]
在一些情况下，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0144]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0145]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含两种或更多种不同的微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约
80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是丁酸梭菌或包含与来自丁酸梭菌的rrna具有至少约97％序列同一性的rrna序列(例如，16s rrna或23s rrna)的微生物。
[0146]
在一些情况下，当本公开的组合物包含至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是所述至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物。
[0147]
在一些情况下，当本公开的组合物包含至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是所述至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物。
[0148]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是所述至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物。
[0149]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约
99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是所述至少一种粘蛋白调节微生物和/或至少一种初级发酵微生物。
[0150]
在一些情况下，当本公开的组合物包含至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是所述至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物。
[0151]
在一些情况下，当本公开的组合物包含至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是所述至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物。
[0152]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％可以是所述至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物。
[0153]
在一些实施方案中，当本公开的组合物包含至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物时，所述组合物或单位剂量中总cfu的约0％至约5％、约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约95％至约99％、约0％至约10％、约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约99％、约0％至约
20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、约80％至约99％、约0％至约40％、约1％至约40％、约40％至约80％、约10％至约50％、约50％至约90％、约30％至约70％、约50％至约90％、约0％至约30％、约1％至约30％、约10％至约40％、约20％至约50％、约30％至约80％、约40％至约70％、约50％至约80％或约60％至约90％可以是所述至少一种产丁酸微生物和/或至少一种次级发酵微生物。
[0154]
单位剂量可包含本公开的一种或多种益生元(例如，菊粉、菊苣菊粉、菊苣菊粉和低聚果糖、复合碳水化合物、复合糖、抗性糊精、抗性淀粉、氨基酸、肽、营养化合物、生物素、聚右旋糖、寡糖、多糖、果寡糖(fos)、果聚糖、可溶性纤维、不溶性纤维、纤维、淀粉、半乳寡糖(gos)、木质素、车前草、壳多糖、壳聚糖、树胶(例如瓜尔胶)、高直链淀粉玉米淀粉(has)、纤维素、β
‑
葡聚糖、半纤维素、乳果糖、甘露寡糖、寡甘露聚糖(mos)、富含低聚果糖的菊粉、低聚果糖、低聚右旋糖、塔格糖、反式半乳寡糖、果胶、抗性淀粉、木寡糖(xos)、刺槐豆胶、p
‑
葡聚糖或甲基纤维素)。
[0155]
剂量或单位剂量可包含至少约0.001mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、150mg、200mg、250mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、60g、70g、80g、90g、100g本公开的益生元(例如，菊粉)。
[0156]
在一些情况下，剂量或单位剂量可包含至多约0.001mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、150mg、200mg、250mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、60g、70g、80g、90g、100g本公开的益生元(例如，菊粉)。
[0157]
在一些实施方案中，剂量或单位剂量可包含约0.001mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、150mg、200mg、250mg、260mg、265mg、270mg、275mg、276mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、
19g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、60g、70g、80g、90g、100g本公开的益生元(例如，菊粉)。在一些实施方案中，剂量或单位剂量可包含约46mg菊粉。在一些实施方案中，剂量或单位剂量可包含约92mg菊粉。在一些实施方案中，剂量或单位剂量可包含约276mg菊粉。
[0158]
在一些情况下，剂量或单位剂量可包含约0.01mg至约100g、0.01mg至约10g、0.01mg至约1g、0.01mg至约500mg、0.01mg至约300mg、0.01mg至约200mg、0.01mg至约100mg、0.01mg至约90mg、0.01mg至约80mg、0.01mg至约70mg、0.01mg至约60mg、0.01mg至约50mg、0.01mg至约40mg、0.01mg至约30mg、0.01mg至约20mg、0.01mg至约10mg、1mg至约500mg、1mg至约300mg、1mg至约200mg、1mg至约100mg、1mg至约90mg、1mg至约80mg、1mg至约70mg、1mg至约60mg、1mg至约50mg、1mg至约40mg、1mg至约30mg、1mg至约20mg、1mg至约10mg、约100mg至约800mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约500mg至约600mg、约600mg至约700mg、约700mg至约800mg、约800mg至约900mg、约900mg至约1g、约1g至约2g、约2g至约10g、约10g至约100g、约10mg至约100mg、约50mg至约50g、约100mg至约30g、约200mg至约20g、约300mg至约15g、约500mg至约10g、约1g至约25g、约1g至约20g、约1g至约15g、约10mg至约100mg、约20mg至约90mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约45mg至约47mg、约60mg至约120mg、约70mg至约110mg、约80mg至约100mg、约85mg至约95mg、约90mg至约100mg、约91mg至约93mg、约250mg至约300mg、约260mg至约290mg、约270mg至约280mg或约275mg至约277mg的本公开的益生元。
[0159]
在一些情况下，剂量或单位剂量可包含约0.01mg至约100g、0.01mg至约10g、0.01mg至约1g、0.01mg至约500mg、0.01mg至约300mg、0.01mg至约200mg、0.01mg至约100mg、0.01mg至约90mg、0.01mg至约80mg、0.01mg至约70mg、0.01mg至约60mg、0.01mg至约50mg、0.01mg至约40mg、0.01mg至约30mg、0.01mg至约20mg、0.01mg至约10mg、1mg至约500mg、1mg至约300mg、1mg至约200mg、1mg至约100mg、1mg至约90mg、1mg至约80mg、1mg至约70mg、1mg至约60mg、1mg至约50mg、1mg至约40mg、1mg至约30mg、1mg至约20mg、1mg至约10mg、约100mg至约800mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约500mg至约600mg、约600mg至约700mg、约700mg至约800mg、约800mg至约900mg、约900mg至约1g、约1g至约2g、约2g至约10g、约10g至约100g、约10mg至约100mg、约50mg至约50g、约100mg至约30g、约200mg至约20g、约300mg至约15g、约500mg至约10g、约1g至约25g、约1g至约20g、约1g至约15g、约10mg至约100mg、约20mg至约90mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约45mg至约47mg、约60mg至约120mg、约70mg至约110mg、约80mg至约100mg、约85mg至约95mg、约90mg至约100mg、约91mg至约93mg、约250mg至约300mg、约260mg至约290mg、约270mg至约280mg或约275mg至约277mg菊粉。
[0160]
施用于受试者的剂量可包含一次施用的一个或多个单位剂量(例如，片剂或胶囊)。在一些情况下，剂量可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个基本上同时施用的胶囊或片剂。在某些情况下，剂量将包含基本上同时施用的约1个至约6个胶囊或片剂。在一些情况下，剂量可包含每个片剂或胶囊约1x10
7 cfu、每个片剂或胶囊约1x10
8 cfu、每个片剂或胶囊约1x10
9 cfu、每个片剂或胶囊约1x10
10 cfu、每个片剂或胶囊约1x10
11 cfu、每个片剂或胶囊约1x10
12 cfu、每个片剂或胶囊约1x10
13 cfu或每个片剂或胶囊约1x10
14 cfu。
[0161]
剂量可以每天施用5次、每天4次、每天3次、每天2次或每天1次。剂量可以每隔一天施用一次。剂量可以每周施用1次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每周7次
或更多。剂量可以每月施用一次、每月两次、每月三次、每月四次或更多。剂量可以在一个或多个进餐时间施用。剂量可以在餐后立即、餐后约0.5小时、餐后约1小时、餐后约2小时、餐后约3小时、餐后约4小时或餐后约5小时施用。剂量可以在临餐前、餐前约0.5小时、餐前约1小时、餐前约2小时、餐前约3小时、餐前约4小时或餐前约5小时施用。剂量可以在餐后约0.5小时内、餐后约1小时内、餐后约2小时内、餐后约3小时内、餐后约4小时内或餐后约5小时内施用。剂量可以在餐前约0.5小时内、餐前约1小时内、餐前约2小时内、餐前约3小时内、餐前约4小时内或餐前约5小时内施用。
[0162]
组合物可以在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的过程中施用。组合物可以在约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周的过程中施用。组合物可以在约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的过程中施用。在一些情况下，可以持续施用组合物。持续时间可以是至少1年、至少1.5年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年至少8年、至少9年、至少10年或更长的一段时间。
[0163]
组合物可以具有至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长的保存期限。在一些情况下，组合物可以具有至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4年或更长的保存期限。在一些情况下，组合物的保存期限可以是1年至4年、1年至3.5年、1年至3年、1年至多年、1年至2.5年、1年至2年、1.5年至4年、1.5年至3.5年、1.5年至3年、1.5年至3年、1.5年至2.5年、1.5年至2年、2年至4年、2年至3.5年、2年至3年、2年至2.5年、2.5年至4年、2.5年至3.5年、2.5年至3年、3年至4年、3年至3.5年或3.5年至4年。在一些情况下，本文所述的保存期限可适用于在冷藏温度下储存的组合物。在一些情况下，本文所述的保存期限可适用于在室温下储存的组合物。可以配制包含专性厌氧微生物的组合物，以减少或消除对氧气的暴露，以便延长保存期限。
[0164]
本文公开的组合物可被配制成食品或饮料产品、化妆品或营养补充品。微生物组合物可被配制成膳食补充剂。微生物组合物可合并有维生素补充剂。微生物组合物可被配制成可咀嚼形式，如益生菌胶剂(gummy)。微生物组合物可并入到食品和/或饮料形式中。可并入微生物组合物的食品和饮料的非限制性实例包括，例如，棒、摇粒(shakes)、果汁、婴儿配方食品、饮料、冷冻食品、发酵食品，以及培养的乳制品，如酸奶、酸奶饮料、奶酪、嗜酸菌饮料和开菲尔(kefir)。本文公开的组合物可包含包裹在基质中的微生物。在一些实施方案中，本公开的组合物是食品形式，其中微生物被包裹在杏仁黄油中。
[0165]
组合物可被配制用于释放至受试者的胃肠道的适当部分。胃肠道区域的非限制性实例包括十二指肠，包括十二指肠、空肠、回肠的小肠区域，以及包括盲肠、结肠(例如，升结肠、横结肠、降结肠和/或乙状结肠)、直肠和肛管的大肠区域。该组合物可被配制用于递送至胃肠道的回肠和/或结肠区域。
[0166]
组合物可被配制用于通过任何合适的递送方法来递送。递送途径的非限制性实例包括局部、口服、肠胃外、直肠、粘膜、阴道和肠/胃肠途径。可以采用施用途径的组合。
[0167]
组合物可以口服施用，例如作为胶囊、丸剂或片剂。本公开的胶囊、丸剂或片剂可以是0号胶囊、丸剂或片剂。本公开的胶囊、片剂或丸剂可以是耐酸的。本公开的胶囊、片剂或丸剂可包含水、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙二醇中的一种或多种。本公开的胶囊、片剂或丸剂可包含水、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤
维素和丙二醇。本公开的胶囊、片剂或丸剂可包含由或基本上由羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙二醇组成的外壳。本公开的胶囊、片剂或丸剂可以是明胶胶囊，其平均空重为99mg，容差为 /
‑
6mg，并且具有表2中公开的规格。本公开的胶囊、片剂或丸剂可以是素食胶囊，其平均空重为105mg，容差为 /
‑
6mg，并且具有表2中公开的规格。表2：示例胶囊规格表2：示例胶囊规格
[0168]
组合物可以口服施用，例如，通过旨在于消化道中释放该组合物的胶囊、丸剂、粉末、片剂、凝胶或液体施用。
[0169]
在一个非限制性实例中，微生物组合物可被配制用于口服施用，例如在丸剂或胶囊中。该组合物可包含肠溶衣，例如以防止内容物在受试者的胃中释放。可以将组合物设计为在受试者的胃肠区域中充分释放组合物的内容物，该胃肠区域可以是期望的或优选的胃肠区域(例如，十二指肠、空肠、回肠、盲肠、上结肠、中结肠、下结肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠、肛管或其组合)。
[0170]
肠溶衣可保护组合物，例如口服组合物，如丸剂或胶囊的内容物免受胃的酸性侵
害。肠溶衣可提供向回肠和/或结肠上部区域的递送。微生物组合物可以被配制为使得该组合物的内容物可能无法在除受试者的肠区域或优选肠区域，例如回肠和/或结肠区域以外的身体部位释放。肠溶衣的非限制性实例包括ph敏感性聚合物(例如，eudragit fs30d)、丙烯酸甲酯
‑
甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(例如羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯)、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯(pvap)、甲基丙烯酸甲酯
‑
甲基丙烯酸共聚物、虫胶、醋酸偏苯三酸纤维素、藻酸钠、玉米醇溶蛋白、其他聚合物、脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维。肠溶衣可由ph敏感的聚合物形成。肠溶衣可由eudragit fs30d形成。
[0171]
可将肠溶衣设计成在任何合适的ph下溶解。可将肠溶衣设计成在高于约ph 6.5至约ph 7.0的ph下溶解。可将肠溶衣设计成在高于约ph 6.5的ph下溶解。可将肠溶衣设计成在高于约ph 7.0的ph下溶解。可将肠溶衣设计成在高于大约5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5个ph单位的ph下溶解。可将肠溶衣设计成在肠中，例如在回肠和/或结肠区域中溶解。可将肠溶衣设计成不在胃中溶解。
[0172]
用于益生菌递送的制剂的实例可包括胶囊、片剂或珠粒。可以将额外的参数整合到组合物中以增加微生物的存活率。
[0173]
本文中讨论的包含一种或多种分离并纯化的微生物的组合物可以被包封以供递送至受试者的小肠、大肠、回肠或其组合。包封的混合物可以在受试者的小肠或大肠之前基本上不释放分离并纯化的微生物的群体。
[0174]
在硬化浴中的溶剂蒸发和冷却或交联可以凝固空气悬浮的小液滴。乳化是另一种方法，其可以涉及活性物质在连续相液体中的悬浮液或溶液的乳化。然后可以通过内部凝胶化、聚合、逐层静电沉积、内部相分离和凝聚来产生基质/壳。在包封过程中形成固体壳和基质的常用方法可以是机械和热、物理化学或化学方法。机械和热方法包括冷却、冷冻、锅包衣或流化床包衣。流化床包衣可包括顶喷、底喷、切向喷射或沃斯特(wurster)工艺。物理化学方法可包括溶剂去除、逐层沉积、自组装、简单和复杂的凝聚、离子凝胶化或内部相分离。溶剂去除包括蒸发或干燥和液体萃取。化学方法可包括悬浮聚合、界面缩聚或溶胶
‑
凝胶化学法。悬浮聚合可包括一级(直接)悬浮聚合或两级悬浮聚合(小液滴溶胀)方法。脂质体也可用于包封。
[0175]
水凝胶可用来包封微生物。微生物可包含一种或多种菌株。水凝胶可包含被捕获在亲水聚合物网络中的亲水活性剂(例如，本公开的一种或多种微生物)。化学或物理凝胶化可形成凝胶网络。化学凝胶化可包括自由基聚合过程或缩合。物理凝胶化可以利用热定型凝胶的加热、冷凝固凝胶的冷却，或通过离子移变凝胶化添加多价抗衡离子。凝聚可包括首先在活性成分的乳液或悬浮液中静电相分离成含有富聚合物的液相、贫聚合物的液相和含有活性成分的液相或固相的三相系统。其次，凝聚可包括将凝聚相沉积到分散的小液滴或颗粒上，随后使涂层硬化。
[0176]
在溶剂蒸发方法中，有机溶剂可以溶解高熔点油，并且混合物在室温下用水相乳化。接下来，可以通过有机溶剂蒸发来产生固体颗粒。结果，固体脂质颗粒小于初始小油滴。另一方面，在温度控制乳化期间，固体脂质微粒通常可以与初始小油滴具有相同的大小。在溶剂蒸发或冷却之前，可以通过形成水包油包水乳液(w/o/w)来包封亲水性样品。
[0177]
本公开提供了用于治疗健康状况，例如，微生物组相关的健康状况的方法和组合物。治疗可以通过例如在显示与疾病发作相关联的合适的身体部位施用治疗有效量的基于微生物的组合物来实现。可将组合物递送至受试者的肠。所施用的组合物可以被配制为在受试者的肠中释放。
[0178]
本文公开的组合物可以在治疗代谢失调的方法中使用。代谢失调的非限制性实例包括前驱糖尿病、糖尿病、i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、青少年糖尿病、代谢综合征、炎性肠病(ibd)、肠易激综合征(ibs)、肥胖、超重状况、缺血再灌注损伤如肝脏缺血再灌注损伤、脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非肥胖受试者中的nafld(例如，不是由肥胖或体重过重问题引起的或不与之相关的nafld)、非肥胖受试者中的nash(例如，不是由肥胖或体重过重问题引起的或不与之相关的nash)、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、假膜性结肠炎、肾功能不全、肾病病理学、肾小球疾病、乳糖不耐受、胰岛素不敏感、胰岛素缺乏、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、腹泻、变应性腹泻、葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎、乳糜泻和胃肌轻瘫。在一些情况下，该病症可以是i型糖尿病。在一些情况下，该病症可以是2型糖尿病。在一些情况下，该病症可以是前驱糖尿病。
[0179]
本文公开的组合物可以在控制、减轻或治疗一种或多种代谢失调的方法中使用。在一些情况下，所治疗的一种或多种代谢失调可包括2型糖尿病。在一些情况下，所治疗的一种或多种代谢失调可包括前驱糖尿病或肥胖症。
[0180]
一种治疗或控制2型糖尿病的方法可包括向患有2型糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致血红蛋白a1c水平降低。另一种治疗或控制2型糖尿病的方法可包括向患有2型糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致在某些餐食、大多数餐食或所有餐食后的餐后血糖水平降低。另一种治疗或控制2型糖尿病的方法可包括向患有2型糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致膳食耐量试验后的葡萄糖auc降低。另一种治疗或控制2型糖尿病的方法可包括向患有2型糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致空腹血糖水平降低。在一些导致血红蛋白a1c水平降低的方法中，膳食耐量试验后的葡萄糖auc也可以降低。在一些导致血红蛋白a1c水平降低的方法中，空腹血糖也可以降低。在一些方法中，血红蛋白a1c水平、膳食耐量试验后的葡萄糖auc和空腹血糖水平可以降低。另一种治疗或控制2型糖尿病的方法可包括向患有2型糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致空腹血糖水平降低。
[0181]
一种治疗或控制前驱糖尿病的方法可包括向患有前驱糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致血红蛋白a1c水平降低。另一种治疗或控制前驱糖尿病方法的方法可包括向患有前驱糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致某些餐食、大多数餐食或所有餐食后的餐后血糖水平降低。另一种治疗或控制前驱糖尿病的方法可包括向患有前驱糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致膳食耐量试验后的葡萄糖auc降低。另一种治
疗或控制前驱糖尿病的方法可包括向患有前驱糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致空腹血糖水平降低。在一些导致血红蛋白a1c水平降低的方法中，膳食耐量试验后的葡萄糖auc也可以降低。在一些导致血红蛋白a1c水平降低的方法中，空腹血糖也可以降低。在一些方法中，血红蛋白a1c水平、膳食耐量试验后的葡萄糖auc和空腹血糖水平可以降低。另一种治疗或控制前驱糖尿病的方法可包括向患有前驱糖尿病的受试者施用包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物的益生菌组合物，从而导致空腹血糖水平降低。受试者
[0182]
接受益生菌组合物的受试者可以被诊断为2型糖尿病。在一些情况下，被诊断为2型糖尿病的受试者的空腹血糖水平可高于125mg/dl。被诊断为2型糖尿病的受试者在葡萄糖耐量试验后的血糖水平可高于199mg/dl。被诊断为2型糖尿病的受试者的ha1c水平可大于6.4％。在一些情况下，接受益生菌组合物的受试者可以被诊断为前驱糖尿病。在一些情况下，被诊断为前驱糖尿病的受试者的空腹血糖水平可以在100mg/dl至125mg/dl之间。在一些情况下，被诊断为前驱糖尿病的受试者在葡萄糖耐量试验后的血糖水平可以在140mg/dl至199mg/dl之间。被诊断为前驱糖尿病的受试者的ha1c水平可以在5.7和6.4之间。被诊断为2型糖尿病的受试者可以患有早期、中期或晚期糖尿病。
[0183]
一些受试者可能具有或曾经有血红蛋白a1c水平升高、膳食耐量试验后的葡萄糖auc升高或空腹血糖水平升高。受试者可以当前正在使用或之前曾经使用其他治疗剂进行治疗，所述其他治疗剂可包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲或其他药物。受试者可以接受本文公开的组合物与另一种治疗剂的组合，所述另一种治疗剂例如是胰岛素、二甲双胍、胰高血糖素样肽1激动剂(glp
‑
1)、gliptin、钠
‑
葡萄糖共转运蛋白
‑
2抑制剂(sglt2)、美格列奈(meglitinide)、α
‑
葡糖苷酶抑制剂和/或磺酰脲。
[0184]
一些受试者可能具有可能得到很好控制的2型糖尿病。在一些情况下，糖尿病得到很好控制的受试者从其至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的样品中测得的血红蛋白a1c水平可低于5.7％。在一些情况下，糖尿病得到很好控制的受试者从其至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的样品中测得的空腹血糖水平可低于125mg/dl。在一些情况下，糖尿病得到很好控制的患者是从其至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的样品中测得的空腹血糖水平可低于100mg/dl。在一些情况下，糖尿病得到很好控制的患者的餐后血糖水平可低于110、120、130、140或150mg/dl。
[0185]
一些受试者当前或以前可能采用限制饮食、控制饮食或其他特殊饮食。一些受试者可能在过去曾经采用饮食干预。一些受试者可能未进行饮食干预。
[0186]
可以向受试者经口或经鼻胃施用组合物。组合物可以是固体、粉末、液体或封装用于递送。
[0187]
受试者可患有2型糖尿病任何时间长度。受试者可患有糖尿病至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、25年、30年或更长时间。在一些实施方案中，受试者可患有糖尿病至多1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、25年、30年或更短时间。受试者可患有前驱糖尿病任何时间长度。受试者可患有前驱糖尿病至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、
9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、25年、30年或更长时间。在一些实施方案中，受试者可患有前驱糖尿病至多1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、25年、30年或更短时间。
[0188]
受试者可患有另外的共病。另外的共病可包括早产、慢性疲劳综合征、皮肤状况如痤疮、变态反应、自闭症、哮喘、抑郁症、高血压、肠易激综合征、代谢综合征、肥胖、乳糖不耐受、鹅口疮、溃疡性结肠炎、药物代谢、阴道病、特应性皮炎、银屑病、多发性硬化、神经系统病症如帕金森病、艰难梭菌(clostridium difficile)感染、炎性肠病、克罗恩病、心脏病、糖尿病足溃疡、菌血症、婴儿腹痛、癌症、囊性纤维化、多发性硬化、尿路感染、放射性肠病、药物代谢、龋齿、口臭、代谢失调、胃肠病症、胰岛素不敏感、代谢综合征、非酒精性脂肪酸肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病、高血压、与胆固醇相关的病症、与甘油三酯相关的病症、肥胖、超重状况、炎症、婴儿配方食品喂养、阑尾炎、特应性疾病、衰老、禁食、妊娠、妊娠期间肥胖、葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎、腹泻、变应性腹泻和动脉粥样硬化。
[0189]
在一些实施方案中，受试者可以是健康受试者。例如，本公开的组合物或方法可以用来预防、延迟或降低健康受试者发生前驱糖尿病或2型糖尿病的风险。在一些实施方案中，本公开的组合物可以施用于受试者，使ha1c水平小于5.7。本公开的组合物可以施用于受试者，使mtt后的葡萄糖auc为14,500mg
·
min/dl至22,000mg
·
min/dl。本公开的组合物可以施用于受试者，使葡萄糖耐量试验后的血糖水平低于140mg/dl。本公开的组合物可以施用于受试者，使空腹血糖水平低于100mg/dl。本公开的组合物可以施用于受试者，使餐后血糖水平低于140mg/dl。可将本公开的组合物施用于没有显示前驱糖尿病或2型糖尿病的体征或症状的受试者。可将本公开的组合物施用于尚未经过前驱糖尿病或2型糖尿病的临床检测的受试者。治疗计划
[0190]
益生菌组合物可以作为治疗计划的一部分施用于受试者。治疗计划可包括另外的疗法、特殊饮食、运动方案、减肥手术或其他治疗或生活方式的改变。如果治疗计划包括另外的疗法，则可以将其与组合物一起配制，与组合物共同施用，或与组合物分开施用或与组合物在不同时间施用，如下所述。
[0191]
治疗计划可包括每天施用益生菌组合物。每天施用可包括每天一次、两次、三次、四次、五次或更多次施用组合物。治疗计划可包括施用益生菌组合物总共一、二、三、四、五、六、七、八、九、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、175、200、250、300、350、365、400、500、600、700、800、900、1000或更多次。治疗计划可包括每一、两、三、四、五、六、七或更多天施用益生菌组合物。治疗计划可包括每周、每两周、每月、每两个月、每季度、每半年或每年施用益生菌组合物。一些治疗计划可能需要定期安排的给药。一些治疗计划可能允许或需要不定期安排的给药。一些治疗计划可能需要测试以确定何时应施用另外的益生菌组合物。例如，如果受试者微生物组中益生菌的施用量降至指定水平以下，则可以监测粪便样品，并向受试者施用组合物。
[0192]
一些组合物可以施用至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周。一些组合物可以最多施用1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8
周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、26周、1年、2年、3年、4年或5年。一些组合物可以施用约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、26周、1年、2年、3年、4年或5年。
[0193]
益生菌组合物可以在用抗微生物剂如抗生素治疗之前、期间或之后施用。益生菌组合物可以在用抗生素治疗之前和/或之后至少约1小时、2小时、5小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、2.5周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、6个月或1年施用。益生菌组合物可以在用抗生素治疗之前和/或之后最多1小时、2小时、5小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、2.5周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、6个月或1年施用。
[0194]
在一些情况下，益生菌组合物可以在如本文公开的食物食用之前、期间或之后施用。二甲双胍
[0195]
在一些情况下，组合物可以与二甲双胍一起施用。在一些情况下，本公开的组合物可以作为与二甲双胍的联合疗法提供。二甲双胍可以与组合物同时施用，或者可以在施用组合物之前或之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时施用。
[0196]
二甲双胍可以被配制成组合物或单独施用。在一些情况下，患者可以在开始施用益生菌组合物时就已经采用二甲双胍方案。在一些情况下，患者可以在开始施用该组合物的同时开始二甲双胍疗法。在一些情况下，患者可以在开始施用该组合物后可以开始二甲双胍疗法。
[0197]
二甲双胍可以以约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的剂量施用。二甲双胍可以每天施用至少一次或两次。在一些情况下，二甲双胍的剂量可以是每天至少500mg。在一些情况下，二甲双胍的剂量可能不超过每天2500mg。在一些情况下，二甲双胍的剂量可以在每天500mg至2500mg之间。
[0198]
在一些情况下，施用的二甲双胍可以提高所施用的组合物的治疗效果。与单独施用所述组合物相比，血红蛋白a1c水平发生更大的降低可以表明在患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。在一些情况下，与单独施用所述组合物相比，mtt后的葡萄糖auc发生更大的降低可以表明患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。在一些情况下，与单独施用所述组合物相比，空腹血糖水平发生更大的降低可以表明患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。
[0199]
在一些情况下，所施用的组合物可以增加所施用的二甲双胍的治疗效果。与单独施用二甲双胍相比，血红蛋白a1c水平发生更大的降低可以表明患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。在一些情况下，与单独施用二甲双胍相比，mtt后的葡萄糖auc发生更大的降低可以表明患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。在一些情况下，与单独施用二甲双胍相比，空腹血糖水平发生更大的降低可以表明患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。
[0200]
在一些情况下，当与本公开的组合物共同施用或作为本公开的组合物的一部分施用时，二甲双胍可以以这样的剂量来施用，如果单独施用二甲双胍，则该剂量将是亚治疗性
的。在一些情况下，二甲双胍的亚治疗剂量可以是不降低血红蛋白a1c水平或不将血红蛋白a1c水平降低至至少阈值水平的二甲双胍剂量。在一些情况下，二甲双胍的亚治疗剂量可以是不降低mtt后的葡萄糖auc或不将mtt后的葡萄糖auc降低至至少阈值水平的二甲双胍剂量。在一些情况下，二甲双胍的亚治疗剂量可以是不降低空腹血糖水平或不将空腹血糖水平降低至至少阈值水平的二甲双胍剂量。在一些情况下，亚治疗剂量的二甲双胍可以增强组合物的治疗效果。在一些情况下，该组合物可以增强亚治疗剂量或其他剂量的二甲双胍的效果。磺酰脲
[0201]
在一些情况下，所述组合物可以在不存在磺酰脲的情况下施用。特别地，对于某些受试者，可能希望在不与磺酰脲共同施用的情况下施用本文所述的组合物。因此，可以在接受本文所述的组合物的同时向未施用磺酰脲的受试者施用本文所述的组合物。可以将这样的待治疗受试者确定为当前未用磺酰脲治疗的受试者，或者可以指示其在开始施用本文所述的组合物之前停止服用磺酰脲。
[0202]
在一些情况下，所述组合物可以与低剂量的磺酰脲一起施用。该低剂量可以在施用本公开的微生物组合物的同时、之前或之后施用。低剂量可以是亚治疗剂量，其可以是当单独施用磺酰脲时可能不提供治疗效果的剂量。在一些情况下，磺酰脲可以以小于约0.25、0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25或2.5mg的降低剂量施用。
[0203]
在一些情况下，可以通过实验确定磺酰脲的适当剂量或治疗方案。例如，可以将受试者分为若干组，每组给予治疗有效剂量的本文所述的组合物和一定剂量的磺酰脲。受试者的实例可包括人、小鼠或大鼠。在一些情况下，每组可以接受不同剂量的磺酰脲。在一些情况下，一组或多组可以接受亚治疗剂量的磺酰脲。
[0204]
在其他情况下，磺酰脲的施用和本文所述组合物的施用可以交错进行，使得它们向患者的施用相隔至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少一周或更长时间。与胰岛素疗法组合
[0205]
可将本文的一些益生菌组合物施用于接受胰岛素疗法的受试者或过去曾经接受胰岛素疗法的受试者。在一些情况下，益生菌组合物可以与胰岛素同时施用于受试者。在一些情况下，施用的胰岛素可以改善施用的益生菌组合物的治疗效果。在一些情况下，可以根据需要使用胰岛素疗法。在一些情况下，胰岛素可以与包含至少一种分离并纯化的产丁酸微生物和至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物的组合物并用或大致同时服用。在一些情况下，在施用胰岛素之前可经过至少0.5、1、2、3或4小时。在一些情况下，施用的益生菌组合物可以减少或消除受试者对胰岛素的需要。与其他疗法组合
[0206]
在一些情况下，本文所述的益生菌组合物可以与另一种疗法或多种疗法一起施用。其他疗法的实例可包括氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、dpp
‑
4抑制剂、glp
‑
1受体激动剂或sglt2抑制剂。一种或多种其他疗法可以增加或增强所施用的包含至少一种分离并纯化的产丁酸微生物和至少一种分离并纯化的粘蛋白调节微生物的组合物的治疗效果。与单独施用所述组合物相比，血红蛋白a1c水平发生更大的降低可以表明在患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。在一些情况下，血红蛋白a1c可以被报告为已糖化或糖基化的血红蛋白的百分比。在一些情况下，当组合物与另一种疗法一起施用时，血红蛋白a1c可以再
降低1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％。在一些情况下，当组合物与另一种疗法一起施用时，血红蛋白a1c可以再降低总血红蛋白的0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.55％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％。在一些情况下，与单独施用所述组合物相比，mtt后的葡萄糖auc发生更大的降低可以表明在患有代谢失调的受试者中提高或增强的治疗效果。在一些情况下，当组合物与另一种疗法一起施用时，mtt后的葡萄糖auc可以再降低1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些情况下，与单独施用所述组合物相比，空腹血糖水平发生更大的降低可以表明在患有代谢失调的受试者中增加或增强的治疗效果。在一些情况下，当该组合物与另一种疗法一起施用时，空腹血糖水平可以再降低1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
[0207]
一些患有2型糖尿病的受试者可以经历减肥手术以努力控制状况。在一些情况下，可以在减肥手术之前或之后将益生菌组合物施用于受试者。不受理论的限制，减肥手术可以改善所施用的益生菌组合物的治疗效果。与特殊包含或膳食方案组合
[0208]
在一些情况下，本文所述的益生菌组合物可以与特殊饮食或膳食方案一起施用。例如，受试者可以食用富含水果、蔬菜、全谷物中的一种或多种的饮食。在另一个实例中，受试者可以食用动物产品、精制碳水化合物或甜食中的一种或多种受限的饮食。一些特殊饮食或膳食方案可限制高血糖指数的食物。一些特殊饮食或膳食方案可包含大量低血糖指数的食物。
[0209]
一些特殊饮食可包括低血糖指数饮食、素食饮食、严格素食饮食、半素食饮食、低热量饮食、低碳水化合物饮食、低脂饮食、无麸质饮食、无糖饮食、低糖饮食、低葡萄糖饮食、生酮饮食、流质饮食、低fodmap(可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇)饮食、特殊碳水化合物饮食、不含一种或多种变应原的饮食，或另一种类型的饮食。有些饮食可以自己控制或帮助控制2型糖尿病。在一些情况下，特殊饮食可以改善所施用的益生菌组合物的治疗效果。当与本文所述的益生菌组合物组合时，一些饮食可以控制或帮助控制2型糖尿病。与运动方案组合
[0210]
一些患有2型糖尿病的受试者可以开始、继续或改变运动方案。本文的益生菌组合物可以施用于这些受试者，或施用于采用任何运动方案或不采用运动方案的受试者。在一些情况下，运动方案可以改善所施用的益生菌组合物的治疗效果。结果
[0211]
施用本文所述的益生菌组合物可导致一种或多种结果。当益生菌组合物单独地、与另一种疗法一起、与特殊饮食联合、与减肥手术联合或与运动方案联合施用时，可以实现这些结果。结果可以独立于益生菌组合物是单独施用、与另一种治疗剂一起施用、与特殊饮食联合施用、与减肥手术联合施用、与运动方案联合施用，还是与上述这些的组合联合施用。例如，当在接受减肥手术的受试者中益生菌组合物与特殊饮食和运动联合施用时，可以实现结果。在一些情况下，结果可以取决于单独施用、与另一种治疗剂一起、与特殊饮食联合、与减肥手术联合或与运动方案联合施用。
[0212]
所有受试者或一部分受试者的结果可以改变。某些部分的受试者可能具有与其他部分的受试者不同的结果。这样，某些部分的受试者可能具有与所有受试者的平均结果不
同的结果，并且某些部分的受试者可能具有与受试者的典型结果不同的结果。
[0213]
当在此描述结果，例如变化或变化百分比时，它们可以是针对个体、部分受试者、所有受试者的平均结果、中值结果、众数结果或预期结果范围。可以基于每个受试者来确定结果，例如，通过比较在施用本公开的组合物之前的参数与在施用该组合物之后的参数来计算的受试者参数的变化。可以相对于对照确定结果。对照可以是在施用本公开的组合物之前在受试者中测量的参数。对照可以是在未施用本公开的组合物的受试者中测得的参数。对照可以是在施用安慰剂的受试者中测得的参数。对照可以是在施用替代组合物或替代治疗剂的受试者中测得的参数。
[0214]
结果可以告知治疗效果的测量或检测。在一些情况下，结果可以是治疗效果。在一些情况下，治疗效果可以是施用组合物后血红蛋白a1c水平的降低。在一些情况下，治疗效果可以是施用组合物后mtt后的葡萄糖auc的降低。在一些情况下，治疗效果可以是施用组合物后空腹血糖水平的降低。
[0215]
在一些情况下，可以在自由生活状况下证明膳食相关葡萄糖auc的降低。例如，可以通过连续的葡萄糖监测或频繁的葡萄糖监测来观察与膳食相关的葡萄糖auc的这种降低。ha1c的降低
[0216]
ha1c可以从一定体积的血液测得。在一些情况下，ha1c的测量值可以是2型糖尿病或前驱糖尿病的指标。在一些情况下，血红蛋白a1c可以用糖基化血红蛋白的百分比来报告或测量。糖基化血红蛋白的百分比可以指示大约过去三个月的平均血糖水平。例如，低ha1c水平可以指示受试者中不存在或已控制住前驱糖尿病或糖尿病。
[0217]
ha1c水平的变化可以在开始干预的(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。ha1c水平的变化可以在在开始干预后(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0218]
ha1c水平在不同受试者之间或在同一受试者中随时间而不同。在一些情况下，ha1c水平可以指示受试者患有前驱糖尿病还是糖尿病。例如，低于5.7％的ha1c水平可以指示非糖尿病受试者或糖尿病或前驱糖尿病通过治疗或饮食方案或运动方案或其组合得到良好控制的受试者。在一些受试者中，5.7％至6.4％的ha1c水平可以指示前驱糖尿病。在一些情况下，6.5％或以上的ha1c水平可以指示糖尿病，包括2型糖尿病。
[0219]
在一些受试者中，ha1c可以多次测量。可以考虑平均值、中值、众数、最高、最低、最新水平、水平变化或其组合。
[0220]
可以在至少0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5μl或更多血液的血液体积中测量ha1c。用来测量ha1c水平的血液体积可以是至少1μl、5μl、10μl、15μl、20μl、30μl、40μl、50μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml或更多的血液。
[0221]
在一些情况下，施用本文公开的组合物可使ha1c降低治疗前ha1c水平的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些情况下，施
用本文公开的组合物可使ha1c降低1％至50％、1％至40％、1％至30％、1％至20％、1％至10％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至50％、30％至40％或40％至50％。在一些情况下，最终的ha1c可以占总血红蛋白的约3％、约4％、约5％、约6％或约7％。作为说明性实例，ha1c水平为总血红蛋白的7％(这可以指示糖尿病)的受试者中ha1c降低10％可以导致最终ha1c水平为总血红蛋白的6.3％(这可以指示前驱糖尿病)。
[0222]
在一些情况下，施用本文公开的组合物可使ha1c水平降低总血红蛋白的至少0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3.0％或更多。在一些情况下，施用本文公开的益生菌组合物可使ha1c水平降低总血红蛋白的约0.05％至约3％、约0.05％至约2.5％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1.5％、约0.05％至约1.2％、约0.05％至约1.1％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.9％、约0.05％至约0.8％、约0.05％至约0.7％、约0.05％至约0.6％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约1％、约0.1％至约2.5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1.5％、约0.1％至约1.2％、约0.1％至约1.1％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.9％、约0.1％至约0.8％、约0.1％至约0.7％、约0.1％至约0.6％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.4％、约0.1％至约0.3％、约0.1％至约0.2％、约0.2％至约2.5％、约0.2％至约2％、约0.2％至约1.5％、约0.2％至约1.2％、约0.2％至约1.1％、约0.2％至约1％、约0.2％至约0.9％、约0.2％至约0.8％、约0.2％至约0.7％、约0.2％至约0.6％、约0.2％至约0.5％、约0.2％至约0.4％、约0.2％至约0.3％、约0.3％至约2.5％、约0.3％至约2％、约0.3％至约1.5％、约0.3％至约1.2％、约0.3％至约1.1％、约0.3％至约1％、约0.3％至约0.9％、约0.3％至约0.8％、约0.3％至约0.7％、约0.3％至约0.6％、约0.3％至约0.5％、约0.3％至约0.4％、约0.4％至约2.5％、约0.4％至约2％、约0.4％至约1.5％、约0.4％至约1.2％、约0.4％至约1.1％、约0.4％至约1％、约0.4％至约0.9％、约0.4％至约0.8％、约0.4％至约0.7％、约0.4％至约0.6％、约0.4％至约0.5％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.5％至约1.2％、约0.5％至约1.1％、约0.5％至约1％、约0.5％至约0.9％、约0.5％至约0.8％、约0.5％至约0.7％、约0.5％至约0.6％、约0.5％至约0.5％、约0.5％至约0.4％、约0.6％至约1.1％、约0.6％至约1％、约0.6％至约0.9％、约0.6％至约0.8％或0.6％至约0.7％。在一些情况下，本文公开的益生菌组合物可使ha1c水平降低总血红蛋白的约0.4％至约0.7％。在一些情况下，施用本文公开的益生菌组合物可使ha1c水平降低总血红蛋白的约0.55％至约0.65％。变化百分比可以相对于施用前水平，或者相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者。
[0223]
在一些情况下，可以在一段时间内，例如数天或数周内施用所述组合物，并且在整个施用过程中，ha1c水平可以经历降低，如通过在治疗时间长度中的各个时间点测量ha1c水平所确定的。例如，在一些情况下，组合物可以施用至少12周。在一些情况下，在6个月后，ha1c可以平均降低总血红蛋白的至少0.1％、平均至少0.2％、平均至少0.3％、平均至少0.4％、平均至少0.5％或平均至少0.6％。在一些情况下，在12周后，ha1c可以平均降低总血红蛋白的至少0.1％、平均至少0.2％、平均至少0.3％、平均至少0.4％、平均至少0.5％或平
均至少0.6％。在一些情况下，在10周后，相对于起始ha1c水平或相对于对照受试者，ha1c可以降低至少5％、10％或15％。在一些情况下，在8周后，ha1c可以平均降低总血红蛋白的至少0.1％、平均至少0.2％、平均至少0.3％、平均至少0.4％、平均至少0.5％或平均至少0.6％。在一些情况下，在6周后，ha1c可以平均降低总血红蛋白的至少0.05％、平均至少0.1％、平均至少0.2％、平均至少0.3％、平均至少0.4％、平均至少0.5％或平均至少0.6％。在一些情况下，在4周后，ha1c可以平均降低总血红蛋白的至少0.05％、平均至少0.1％、平均至少0.2％、平均至少0.3％、平均至少0.4％、平均至少0.5％或平均至少0.6％。在一些情况下，在限定的一段时间内ha1c的降低可能不超过在较短的限定时间段内ha1c的降低。
[0224]
在一些情况下，施用本文公开的组合物可使患有前驱糖尿病或2型糖尿病的受试者的ha1c水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
[0225]
在一些情况下，ha1c水平可以从糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，ha1c水平可以从糖尿病水平降低至前驱糖尿病水平。在一些情况下，ha1c水平可以从前驱糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，ha1c水平可以从较高的糖尿病水平降低至较低的糖尿病水平。在一些情况下，ha1c水平可以从较高的前驱糖尿病水平降低至较低的前驱糖尿病水平。mtt后葡萄糖auc的降低
[0226]
在此，“mtt”可指膳食耐量试验。mtt可包括施用可以是标准化膳食的膳食，随后在时间分隔的血液样品中测量葡萄糖。可以是标准化膳食的膳食可包括标准化营养食品，如液体营养奶昔，如或其他类似的标准化高营养含量食品。在一些情况下，可以使用连续葡萄糖监测仪测量葡萄糖。在一些情况下，受试者可能未在mtt之前进食或饮水。在一些情况下，可以通过导管、注射器或其他方法采集血液样品。可以约每10、15、20、25、30、45或60分钟或以任何其他时间间隔采集血液样品。可以约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小时的过程中，或在另一个对于受试者合适的持续时间内采集血液样品。在一些情况下，可以采集血液样品，直到血糖水平达到空腹血糖水平。
[0227]
mtt后葡萄糖auc水平的变化可以在开始干预的(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约1天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0228]
mtt后葡萄糖auc水平的变化可以在开始干预后(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0229]
mtt后的葡萄糖auc可以在受试者之间或在同一受试者中随时间而不同。在一些受试者中，健康的mtt后葡萄糖auc可以在14,500mg
·
min/dl至22,000mg
·
min/dl之间。
[0230]
mtt后的葡萄糖auc可以在随机进餐后、高糖餐食后、低糖餐食后、大餐后、小餐后、普通餐后、标准餐后、订餐后或在饮食或膳食替代补充物之后进行测量。
[0231]
在一些受试者中，可以多次测量mtt后的葡萄糖auc。可以考虑平均值、中值、众数、最高、最低或最新水平或其组合。
[0232]
可以从连续获得的血液样品测量mtt后的葡萄糖auc。可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个时间点来测量mtt后的葡萄糖auc。对于每个时间点，用来测量葡萄糖水平的
血液体积可以是至少0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5μl或更多血液。对于每个时间点，用来测量葡萄糖水平的血液体积可以是至少1μl、5μl、10μl、15μl、20μl、30μl、40μl、50μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml或更多血液。
[0233]
在一些情况下，可以在不抽取血液样品的情况下测量mtt后的葡萄糖auc，例如使用连续葡萄糖监测装置。
[0234]
在一些情况下，相对于在施用该组合物之前测得的mtt后葡萄糖auc，或相对于未施用该组合物的对照受试者，施用本文公开的组合物可使mtt后的葡萄糖auc降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一些情况下，施用本文的益生菌组合物可使mtt后的葡萄糖auc降低12％至18％。在一些情况下，益生菌组合物可使mtt后的葡萄糖auc降低10％至20％。在一些情况下，益生菌组合物可使mtt后的葡萄糖auc降低5％至25％。在一些情况下，益生菌组合物可使mtt后的葡萄糖auc降低5％至30％。在一些情况下，施用本文公开的组合物可使mtt后的葡萄糖auc降低1％至50％、1％至40％、1％至30％、1％至20％、1％至10％、5％至50％，5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至50％、30％至40％或40％至50％。
[0235]
在一些情况下，施用本文的益生菌组合物可使患有前驱糖尿病或2型糖尿病的受试者的mtt后的葡萄糖auc降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
[0236]
在一些情况下，mtt后的葡萄糖auc水平降低至少约4.5、5、5.5、6、6.5或7个百分点。在一些情况下，在12周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以降低至少2％。
[0237]
在一些情况下，可以在一段时间内，例如数天或数周内施用所述组合物，并且在整个施用过程中，葡萄糖水平可以经历降低，如通过在治疗时间长度中的各个时间点测量葡萄糖水平所确定的。
[0238]
例如，在一些情况下，组合物可以施用至少12周。在一些情况下，在6个月后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，葡萄糖auc可以平均降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或60％。在一些情况下，在12周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，葡萄糖auc可以平均降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或60％。在一些情况下，在10周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，mtt后的葡萄糖auc可以平均降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或60％。在一些情况下，在8周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，mtt后的葡萄糖auc可以平均降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或60％。在一些情况下，在6周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，mtt后的葡萄糖auc可以平均降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或60％。在一些情况下，在4周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，
mtt后的葡萄糖auc可以平均降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或60％。
[0239]
在一些情况下，mtt后的葡萄糖auc可从糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，mtt后的葡萄糖auc可从糖尿病水平降低至前驱糖尿病水平。在一些情况下，mtt后的葡萄糖auc可从前驱糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，mtt后的葡萄糖auc可从较高的糖尿病水平降低至较低的糖尿病水平。在一些情况下，mtt后的葡萄糖auc可从较高的前驱糖尿病水平降低至较低的前驱糖尿病水平。
[0240]
在一些情况下，在限定的一段时间内mtt后auc的降低可能不超过在较短的限定时间段内mtt后auc的降低。空腹血糖水平的降低
[0241]
空腹血糖水平在不同受试者之间或在同一受试者中随时间而不同。在一些受试者中，健康的空腹血糖水平可以低于100mg/dl。在一些受试者中，指示前驱糖尿病的空腹血糖水平可以在100至125mg/dl之间。在一些受试者中，指示糖尿病的空腹血糖水平可以是125mg/dl或更高。
[0242]
空腹血糖水平的变化可以在开始干预的(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约1天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0243]
空腹血糖水平的变化可以在开始干预后(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0244]
空腹血糖水平可以是食用食物后相当长一段时间内在血液样品中测得的葡萄糖量。空腹血糖可以在过夜禁食后或从睡眠中醒来后进行测量。可以在食用食物后约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13小时或更长时间测量空腹血糖。可以在食用食物后至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13小时测量空腹血糖。
[0245]
在一些受试者中，可以多次测量空腹血糖。可以考虑平均值、中值、众数、最高、最低或最新水平。
[0246]
可以在至少0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5μl或更多血液的血液体积中测量空腹血糖。用来测量血糖水平的血液体积可以是为至少1μl、5μl、10μl、15μl、20μl、30μl、40μl、50μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml或更多血液。
[0247]
在一些情况下，可以在不抽取血液样品的情况下测量空腹血糖，例如使用连续葡萄糖监测装置。
[0248]
在一些受试者中，可以多次测量空腹血糖水平。可以考虑平均值、中值、众数、最高、最低、最新水平或其组合。
[0249]
在一些情况下，相对于施用前水平，或相对于服用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，施用本文公开的组合物可使空腹血糖水平降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些情况下，施用本文公开的组合物可使空腹血糖水平降低1％至50％、1％至40％、1％
至30％、1％至20％、1％至10％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至50％、30％至40％或40％至50％。在一些情况下，施用本文公开的组合物可使空腹血糖水平降低1％至80％、1％至70％、1％至60％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、20％至80％、20％至70％、20％至60％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、50％至80％、50％至70％、50％至60％、60％至80％、60％至70％或70％至80％。在一些情况下，施用本文公开的组合物可使空腹血糖水平降低至少1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50mg/dl或更多。
[0250]
在一些情况下，相对于施用前水平，或相对于服用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，施用本公开的组合物可使空腹血糖水平降低至少3mg/dl、5mg/dl、10mg/dl、15mg/dl、20mg/dl、25mg/dl、30mg/dl、35mg/dl、40mg/dl、45mg/dl、50mg/dl、60mg/dl、70mg/dl、80mg/dl、90mg/dl或100mg/dl、150mg/dl、200mg/dl或更多。在一些情况下，相对于施用前水平，或相对于服用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以降低至多20mg/dl、30mg/dl、40mg/dl、50mg/dl、60mg/dl、70mg/dl、80mg/dl、90mg/dl、100mg/dl、150mg/dl、or 200mg/dl、250mg/dl、300mg/dl、350mg/dl、370mg/dl或400mg/dl。该变化可以相对于施用前水平或相对于健康受试者。
[0251]
在一些情况下，可以在一段时间内，例如数天或数周内施用所述组合物，并且在整个施用过程中，空腹血糖水平可以经历降低，如通过在治疗时间长度中的各个时间点测量血糖水平所确定的。例如，在一些情况下，组合物可以施用至少12周。在一些情况下，在6个月后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些情况下，在12周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些情况下，在10周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以平均降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些情况下，在8周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以平均降低5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些情况下，在6周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以平均降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在一些情况下，在4周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，空腹血糖可以平均降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。
[0252]
在一些情况下，施用本文的益生菌组合物可以使患有前驱糖尿病或2型糖尿病的受试者的空腹血糖至少降低5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
[0253]
在一些情况下，空腹血糖水平可从糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，空腹血糖水平可从糖尿病水平降低至前驱糖尿病水平。在一些情况下，空腹血糖水平可从前驱糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，空腹血糖水平可从较高的糖尿病水平降低至较低的糖尿病水平。在一些情况下，空腹血糖水平可从较高的前驱糖尿病水平降低至较
低的前驱糖尿病水平。
[0254]
在一些情况下，在限定的一段时间内空腹血糖水平的降低可能不超过在较短的限定时间段内空腹血糖水平的降低。餐后血糖水平的降低
[0255]
餐后血糖水平可以在不同受试者之间或在同一受试者中随时间而不同。在一些情况下，可以在餐后约2小时测量餐后血糖。在一些情况下，可以在餐后约1.5至2.5小时测量餐后血糖。在一些受试者中，健康的餐后血糖水平可低于140mg/dl。在一些受试者中，指示前驱糖尿病的餐后血糖水平可以在140至199mg/dl之间。在一些受试者中，指示糖尿病的餐后血糖水平可以是200mg/dl或更高。
[0256]
餐后血糖水平的变化可以在开始干预的(例如，在开始服用本公开的组合物之后)约1天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0257]
餐后血糖水平的变化可以在开始干预后(例如，在开始服用本公开的组合物之后)2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、22周、24周或26周发生。
[0258]
餐后血糖水平可以是在食用食物后的一段时间采集的血液样品中测得的葡萄糖量。餐后血糖可以在禁食过夜或从睡眠中醒来后食用食物后测量。可以在食用食物后约0、1、2或3小时测量餐后血糖。
[0259]
在一些受试者中，可以多次测量餐后血糖。可以考虑平均值、中值、众数、最高、最低、最新水平或其组合。
[0260]
餐后血糖可以在至少1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5μl或更多血液的血液体积中测量。用来测量血糖水平的血液体积可以是至少1μl、5μl、10μl、15μl、20μl、30μl、40μl、50μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml或更多的血液。
[0261]
在一些情况下，可以在不抽取血液样品的情况下测量餐后血糖，例如使用连续葡萄糖监测装置。
[0262]
在一些情况下，相对于施用前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，施用本文公开的组合物可使餐后血糖水平降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％或80％。在一些情况下，相对于施用前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，施用本文公开的组合物可使餐后血糖水平降低1％至50％、1％,至40％、1％至30％、1％至20％、1％至10％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至50％、30％至40％或40％至50％。在一些情况下，相对于施用前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，施用本文公开的组合物可使餐后血糖水平降低1％至80％、1％至70％、1％至60％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、20％至80％、20％至70％、20％至60％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、50％至80％、50％至70％、50％至60％、60％至80％、60％至70％或70％至80％。在一些情况下，相对于施用前水
平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，施用本文的组合物可使餐后血糖水平降低至少1、5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/dl或更多。
[0263]
在一些情况下，餐后血糖水平降低至少3mg/dl、10mg/dl、20mg/dl、30mg/dl、40mg/dl、50mg/dl、60mg/dl、70mg/dl、80mg/dl、90mg/dl或100mg/dl。在一些情况下，餐后血糖水平可降低多达370mg/dl。
[0264]
在一些情况下，可以在一段时间内，例如数天或数周内施用所述组合物，并且在整个施用过程中，餐后血糖水平可以经历降低，如通过在治疗时间长度中的各个时间点测量餐后血糖水平所确定的。例如，在一些情况下，组合物可以施用至少12周。在一些情况下，在6个月后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以降低至少2％。在一些情况下，在12周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以降低至少2％。在一些情况下，在10周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以平均降低至少2％。在一些情况下，在8周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以平均降低2％。在一些情况下，在6周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以平均降低至少2％。在一些情况下，在4周后，相对于给药前水平，或相对于施用安慰剂和/或未施用相同组合物的对照受试者，餐后血糖可以平均降低至少2％。
[0265]
在一些情况下，施用本文的益生菌组合物可以使患有前驱糖尿病或2型糖尿病的受试者的餐后血糖至少降低5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
[0266]
在一些情况下，餐后血糖水平可从糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，餐后血糖水平可从糖尿病水平降低至前驱糖尿病水平。在一些情况下，餐后血糖水平可从前驱糖尿病水平降低至正常水平。在一些情况下，餐后血糖水平可从较高的糖尿病水平降低至较低的糖尿病水平。在一些情况下，餐后血糖水平可从较高的前驱糖尿病水平降低至较低的前驱糖尿病水平。
[0267]
在一些情况下，在限定的一段时间内空腹血糖水平的降低可能不超过在较短的限定时间段内空腹血糖水平的降低。实施例实施例1：组合物对结局的影响
[0268]
进行了平衡的、平行组、双盲、安慰剂对照的研究。招募60名患有早期2型糖尿病的受试者并将其分为3组：安慰剂、制剂1(包含产丁酸微生物)和制剂2(包含至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物)。安慰剂组的受试者接受了无微生物的安慰剂治疗。制剂1组的受试者接受了具有3种微生物的益生菌组合物，其中包含产丁酸微生物。制剂2组的受试者接受了具有5种微生物的益生菌组合物，其中包含粘蛋白调节和产丁酸微生物。安慰剂、制剂1和制剂2在包含水、羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙二醇的耐酸植物基胶囊中施用。
[0269]
制剂1包含以下微生物：拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌。制剂2包含以下微生物：拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。制剂2组
的受试者以表3中所示的量施用微生物：表3：制剂2的规格微生物/组分每天的cfu每天的ml每天的mg拜氏梭菌1.15x10^90.23245.8丁酸梭菌3.34x10^80.0164.8霍氏真杆菌9.00x10^80.07137.2akkermansia muciniphila1.16x10^90.0128.0婴儿双歧杆菌2.00x10^80.0032.0菊粉
‑‑
276.0胶体二氧化硅
‑‑
108.0
[0270]
在12周的过程中，每天两次向受试者施用组合物。在研究开始时(第0天)和12周结束时，测量了空腹血糖、ha1c和膳食耐量试验后的葡萄糖曲线下面积(auc)。
[0271]
施用了制剂1或制剂2的受试者没有表现出明显的或不能忍受的不良反应。
[0272]
在研究开始时(第0天)和12周后，从所有三组受试者的血液样品中测量ha1c。计算每名受试者在第0天与第12周之间的ha1c变化，并将数据与安慰剂组进行比较。结果显示在图1中。与安慰剂组相比，制剂1组表现出ha1c水平降低。与安慰剂组相比，制剂2组表现出显著(p＝0.05)的ha1c降低，平均降低了0.6。从第0天到第12周，制剂2组出表现出ha1c降低。因此，包含产丁酸和粘蛋白调节微生物的制剂2在12周期间以及与安慰剂组相比降低了受试者ha1c水平。
[0273]
在研究开始时(第0天)和12周结束时，进行了膳食耐量试验，在三个小时的时间段内连续测量了血糖，并且对所有三组受试者计算了血糖对时间曲线下面积。简言之，让受试者进餐，并在餐后0、30、60、90、120和180分钟的3小时内测量血液中的葡萄糖浓度(膳食耐量试验或mtt)。计算每名受试者的血糖对时间曲线下面积(auc)。计算每名受试者在第0天与第12周之间的auc变化，并将数据与安慰剂组进行比较。结果显示在图2中。与安慰剂组相比，制剂1组表现出mtt后葡萄糖auc略有降低。与安慰剂组相比，制剂2组表现出mtt后葡萄糖auc显著降低(p＝0.05)，平均降低15.1％。从第0天到第12周，制剂2组也表现出auc降低。因此，在12周的时间内以及与安慰剂相比，包含产丁酸和粘蛋白调节微生物的5种微生物的益生菌组合物降低了受试者的mtt后auc水平。
[0274]
12周后，从所有三组受试者的血液样品测量空腹血糖水平。安慰剂组与制剂1组或制剂2组之间的空腹血糖水平未见显著差异。实施例2：与二甲双胍共同施用的组合物的作用
[0275]
如实施例1所述，在12周的过程中向受试者施用安慰剂、制剂1或制剂2。在相同的12周内还向受试者施用二甲双胍。在研究开始时(第0天)和12周结束时，如实施例1所述测量空腹血糖、ha1c和膳食耐量试验后的葡萄糖曲线下面积(auc)。施用了制剂1或制剂2的受试者没有表现出明显的或不能忍受的不良反应。
[0276]
与接受安慰剂和二甲双胍的受试者相比，接受制剂2和二甲双胍的受试者表现出ha1c降低。从第0天到第12周，制剂2加二甲双胍组也表现出ha1c降低。
[0277]
与接受安慰剂加二甲双胍的组相比，接受制剂2和二甲双胍的受试者表现出mtt后葡萄糖auc降低。从第0天到第12周，制剂2加二甲双胍组也表现出auc降低。
[0278]
安慰剂组与制剂1组或制剂2组之间的空腹血糖水平未见显著性差异。
[0279]
因此，与接受安慰剂加二甲双胍的受试者相比，在12周期间接受二甲双胍的受试者中，包含产丁酸和粘蛋白调节微生物的制剂2降低了ha1c和mtt后auc水平。实施例3：与市售药物的比较
[0280]
当对患有早期ii型糖尿病的受试者施用时，包含粘蛋白调节微生物和一种或多种产丁酸微生物的制剂2提供了与其他市售药物相比相当的治疗效果，而没有安全性问题或没有引起低血糖。表4提供了制剂2与用于治疗糖尿病的市售药物的比较。表4.制剂2与用于治疗糖尿病的市售药物的比较实施例4：与磺酰脲共同施用的组合物的效果
[0281]
招募患有早期2型糖尿病的受试者并将其分为3组：安慰剂、制剂1(含有产丁酸微生物)和制剂2(含有至少一种产丁酸微生物和至少一种粘蛋白调节微生物)。安慰剂组的受试者接受了无微生物的安慰剂治疗。制剂1组的受试者接受了具有3种微生物的益生菌组合物，其中包含产丁酸微生物。制剂2组的受试者接受了具有5种微生物的益生菌组合物，其中包含粘蛋白调节和产丁酸微生物。制剂1包含以下微生物：拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌。制剂2包含以下微生物：拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。
[0282]
在12周的过程中，每天两次向受试者施用安慰剂或组合物(制剂1或制剂2)。每组中的一部分受试者在相同的12周内继续接受磺酰脲的既定治疗方案。在研究开始时(第0天)和12周结束时，测量ha1c。另外，在研究开始时和12周结束时，进行了膳食耐量试验，在三个小时的时间内连续测量血糖，并计算了葡萄糖对时间曲线下面积。
[0283]
施用制剂1或制剂2的受试者没有表现出明显的或不能忍受的不良反应。
[0284]
在研究开始时和12周后，确定所有三组受试者的葡萄糖曲线下面积。简言之，让受试者进餐，并在餐后0、30、60、90、120和180分钟的3小时内测量血液中的葡萄糖浓度(膳食耐量试验或mtt)。计算每名受试者的葡萄糖对时间曲线下面积(auc)。计算每名受试者在第0天与第12周之间的auc变化。当考虑所有受试者时(与磺酰脲给药无关)，与安慰剂组相比，制剂1组表现出mtt后葡萄糖auc略有降低，而与安慰剂组相比，制剂2组表现出mtt后葡萄糖auc显著(p＝0.05)降低，平均降低了15.1％(图3a)。当将接受磺酰脲的患者排除在分析之外时，如图3b所示，mtt后auc的变化幅度增加至
‑
24.4％。这些结果提示，在一些情况下，与接受磺酰脲的受试者相比，本公开的组合物和方法可在降低未接受磺酰脲的受试者的葡萄糖auc方面表现出增加的功效。
[0285]
在研究开始时和12周后，从所有三组受试者的血液样品中测量血红蛋白a1c(ha1c)。当考虑所有受试者时(与磺酰脲给药无关)，与安慰剂组相比，制剂1组表现出ha1c水平降低。与安慰剂组相比，制剂2组表现出ha1c显著(p＝0.05)降低，平均降低0.6(图3c)。当将接受磺酰脲的患者排除在分析之外时，如图3d所示，血红蛋白a1c的幅度增加至
‑
0.74。这些结果提示，在一些情况下，与接受磺酰脲的受试者相比，本公开的组合物和方法可在降低未接受磺酰脲的受试者的ha1c方面表现出增加的功效。
[0286]
因此，在一些情况下，较低剂量的磺酰脲或无剂量的磺酰脲可促进所施用的组合物的治疗结果。实施例5：组合物对血糖控制的作用
[0287]
六名受试者参加了安慰剂对照的、双盲、随机化交叉试验。三名受试者被指定为前驱糖尿病，另外三名受试者被指定为健康者。将受试者随机分为两组，每组三名受试者。在研究期间，每组经历如图4所示的一系列阶段。在三天的基线期后，一组开始为期两周的治疗阶段，另一组开始为期两周的安慰剂阶段。在安慰剂阶段，每天两次向受试者施用胶体二氧化硅安慰剂。在治疗阶段，每天两次向受试者施用分离并纯化的微生物的组合物，其包含益生元、粘蛋白调节微生物和至少一种产丁酸微生物。受试者在早上服用3个丸剂，在晚上服用3个丸剂。分离并纯化的微生物的组合物含有拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌。在为期两周的治疗或安慰剂阶段后，两组均经历为期三天的“洗脱”阶段，期间不施用安慰剂或治疗组合物。在洗脱阶段之后，将安慰剂/治疗阶段“交叉”：先前经历过治疗阶段的组开始安慰剂阶段，而先前经历过安慰剂阶段的组开始治疗阶段。
[0288]
在整个研究中，使用葡萄糖监测仪通过连续葡萄糖监测(cgm)来测量每名受试者的葡萄糖水平。在图5中提供了从cgm获得的数据的示例。受试者使用移动电话应用程序记录其食物、饮料和活动。在图6中示出了受试者记录其食物、饮料和活动的示例。
[0289]
在每个治疗和安慰剂阶段的开始和结束时，受试者都接受使用cgm来测量间质葡萄糖(代表血糖)的禁食膳食耐量试验(mtt)。禁食过夜后食用标准餐，并要求参与者在餐后再禁食一小时，以免干扰mtt的测量。图7提供了来自记录其mtt的受试者的数据的示例。受试者通过在移动电话应用程序中拍摄标准餐照片来记录mtt的开始。阴影区域代表mtt之前的一夜禁食。框出的区域代表来自mtt的葡萄糖尖峰。
[0290]
图8提供了在基线(在治疗阶段之前，即在接受分离并纯化的微生物的组合物或安
分泌、增加胰岛素敏感性、降低食欲或其组合，可以具有有益的下游效应。本公开的组合物和方法可用来改变受试者中的微生物组以促进丁酸的产生。例如，可以改变受试者中的微生物组，以使之包含水平增加的一种或多种初级发酵微生物，其可以将益生元转化为丁酸中间体(例如，可以充当产生丁酸的底物的中间体，如乙酸)，并且使之包含水平增加的一种或多种次级发酵微生物，其可以将丁酸中间体转化为丁酸。
[0302]
图11b示出了由本公开的微生物产生的短链脂肪酸水平。微生物a
‑
d主要产生乙酸，该乙酸可以是丁酸中间体(例如，充当产丁酸微生物产生丁酸的底物)。微生物e、f和g主要产生丁酸。可以使用产生丁酸中间体的第一微生物(例如，微生物a
‑
d中的任一种)和将中间体转化成丁酸的第二微生物(例如，微生物e
‑
g中的任一种)的组合来治疗病况。在一个非限制性实例中，菌株a可以是青春双歧杆菌(bado)。在一个非限制性实例中，菌株b可以是婴儿双歧杆菌(binf)。在一个非限制性实例中，菌株c可以是长双歧杆菌(blon)。在一个非限制性实例中，菌株d可以是吲哚梭菌(cind)。在一个非限制性实例中，菌株e可以是拜氏梭菌(cbei)。在一个非限制性实例中，菌株f可以是丁酸梭菌(cbut)。在一个非限制性实例中，菌株g可以是霍氏真杆菌(ehal)。实施例7：在动物模型中的安全性研究
[0303]
在sprague dawley大鼠中进行了为期28天的安全性研究。向大鼠经口施用安慰剂或本公开的组合物28天。将一小瓶冻干的微生物(包含拜氏梭菌、丁酸梭菌、婴儿双歧杆菌、akkermansia muciniphila和霍氏真杆菌)在厌氧条件下包装的稀释剂中重建。将液体抽入注射器中，并向每只动物经口施用适量。在每个预定的时间点定期进行临床观察。在每次施用组合物或安慰剂之前记录体重。在第28天或第35天(7天洗脱期后)处死动物，并进行尸检。从所有动物采集血液(尽可能多)。对血液的等分试样进行适当处理，并分析临床化学和分类全血细胞计数(cbc)。来自动物的临床观察、血浆化学、血液学检查和尸检评价的数据证实，所施用的组合物对啮齿动物没有不利影响。在接受安慰剂的大鼠与接受该组合物的大鼠之间未观察到健康指标的差异。实施例8：在动物模型中的功效研究
[0304]
在饮食诱发的肥胖小鼠模型中进行了临床前研究。使45只5周龄的c57bl/6小鼠随意获取60％高脂饮食(research diet，#d12492)持续32周，以诱发肥胖。在该饮食32周后，每天一次通过经口管饲向小鼠施用本公开的组合物(“治疗”)。该组合物包含粘蛋白调节微生物和产丁酸微生物。该组合物包含初级发酵微生物和次级发酵微生物。在一个非限制性实例中，该组合物包含益生元(例如菊粉)，以及分离并纯化的丁酸梭菌、拜氏梭菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、akkermansia muciniphila、霍氏真杆菌和吲哚梭菌株的微生物。图12描绘了来自在开始治疗后14天进行的口服葡萄糖耐量试验(ogtt)的示例数据集。施用该组合物的小鼠在ogtt期间表现出比对照小鼠显著更低的血糖水平。实施例9：通过qpcr检测人粪便中的微生物
[0305]
根据当前的良好生产规范(cgmp)法规生产包含本公开的微生物的丸剂。使用包含基本上干燥的冻干微生物群体的包衣胶囊。这些胶囊旨在最大限度地延长在胃酸中的生存时间，以允许其递送至肠道。除了分配给受试者和在食用时，将胶囊冷藏保存。
[0306]
按照表6的剂量向人类受试者口服施用包含低剂量或高剂量微生物的丸剂。受试者在开始早餐和晚餐前30分钟之内服用胶囊，持续14天。从第0
‑
6天开始施用较低的剂量，
并在第7至14天将剂量增加5倍。然后，受试者进入14天的洗脱期，在此期间不施用研究食品。表6：剂量
[0307]
在受试者开始服用丸剂之前、服用丸剂时(第7天
‑
低剂量；第14天
‑
高剂量)以及经过14天的停止服用丸剂的洗脱期后，从受试者采集粪便样品。
[0308]
对样品进行核酸提取和定量实时pcr(qpcr)以检测本公开的微生物。在受试者开始服用丸剂后，粪便样品中的微生物丰度增加(图13)。在服用较高剂量丸剂的受试者中检测到较高水平的微生物。在洗脱期之后，对于大多数受试者，粪便样品中检测到的微生物水平下降，但在一名受试者中持续存在，表明该受试者可能存在微生物移入。实施例10：用于控制血糖和2型糖尿病的示例组合物
[0309]
本公开的组合物用来控制血糖和2型糖尿病。
[0310]
该组合物用于2型糖尿病的饮食管理。
[0311]
该组合物是医学益生菌的组合物。
[0312]
该组合物控制健康a1c和血糖水平。
[0313]
该组合物以胶囊形式提供(例如，作为60个胶囊的包装)。
[0314]
该组合物是素食的。该组合物是非遗传修饰的(非gmo)。
[0315]
该组合物易腐烂，应冷藏保存。
[0316]
该组合物在打开后最好在2个月内用完。
[0317]
该组合物仅在医学监督下使用。
[0318]
该组合物每天伴食物服用，早晨1丸，晚上1丸。
[0319]
该组合物的精确益生菌菌株和益生元恢复身体天然的代谢纤维和调节血糖的能力。
[0320]
在美国多个地区进行的随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验中，该组合物导致2型糖尿病患者hba1c和血糖尖峰的统计学显著降低。
[0321]
该组合物包含以下物质作为成分：益生菌掺合物(拜氏梭菌wb
‑
str
‑
0005、丁酸梭菌wb
‑
str
‑
0006、婴儿双歧杆菌100、akkermansia muciniphila wb
‑
str
‑
0001、霍氏真杆菌wb
‑
str
‑
0008)、菊苣菊粉和低聚果糖、果汁和蔬菜汁(color)、硬脂酸镁、胶囊(水、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)。
[0322]
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。并非打算用本说明书中提供的具体实例来限制本发明。尽管已经参照上述说明书对本发明进行了描述，但并不意味着对本文实施
方案的描述和说明以限制性的意义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面均不限于本文所阐述的具体描述、配置或相对比例，其取决于多种条件和变量。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。因此可以预期，本发明还应涵盖任何这类替代、改变、变化或等同物。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
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