一种骨化二醇中间体A环的制备方法与流程

一种骨化二醇中间体a环的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机化学技术领域，适用于医药中间体的制备，具体涉及一种骨化二醇中间体a环的制备方法。


背景技术：

2.骨化二醇(calcifediol)是人体内维生素d3(vd3)在肝脏的vd3羟化酶的作用下转化而来，对空气、热、光敏感，易溶于乙醇等极性有机溶剂，不溶于水。由美国upjohn公司上世纪八十年代开发上市，用于治疗老年人骨质疏松症等各种慢性骨紊乱，以及与慢性肾衰竭有关的代谢性骨病。具有广泛的应用前景，其化学结构如式1所示。
[0003][0004]
根据目前已报道的合成路线来看，骨化二醇的化学合成方法主要有以下几种，一是以麦角固醇或者维生素d2为原料，通过多步骤的线性合成制备骨化二醇。该方法起始原料昂贵，总收率很低，而且都需要光反应开环以及热异构化反应，产品杂质较多。二是分别合成a环和cd环，经horner
‑
wadsworth
‑
emmons反应汇聚合成骨化二醇，总收率较高，产品质量易于控制。因此，如何高收率高选择性合成a环至关重要。
[0005]
运用较广泛的a环合成路线，是以维生素d2为起始原料，经高锰酸钾氧化双羟化，四醋酸铅氧化断裂得到醛，还原后得到关键中间体a环。该合成路线虽简短，但需要多次氧化还原，需使用大量的氧化剂和还原剂，产生大量含重金属盐废物，对环境造成严重污染。
[0006]
文献j.org.chem.2010,75,6820
–
6829报道了以3
‑
亚甲基
‑
2,3
‑
二氢呋喃为起始原料，经十二步反应得到硅醚保护的a环。合成路线冗长繁琐，最后两步反应收率不到5％，总收率极低，没有实际应用价值。
[0007]
文献org.lett.2015,17,5452
‑
5455报道了以四氢邻苯二甲酸酐为起始原料，经十四步反应得到关键中间体a环。同样合成路线冗长，难以实现量产。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于针对上述现有技术中存在问题，提供了一种骨化二醇中间体a环的制备方法，本发明所提供的工艺路线原料易得、工艺简短、经济环保且适合规模化生产。
[0009]
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0010]
一种骨化二醇中间体a环的制备方法，其特征在于，所述骨化二醇中间体a环的合
成路线如下所示：
[0011][0012]
所述合成路线具体包括如下步骤：
[0013]
s1：在惰性气体保护下，将化合物ⅱ溶于有机溶剂中，在低温条件下，加入正丁基锂，随后再加入化合物ⅰ和三氟化硼乙醚反应后得到化合物ⅲ；
[0014]
s2：将上述化合物ⅲ溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，化合物ⅲ在碱性条件下与氯硅烷反应后得到化合物ⅳ；
[0015]
s3：将上述化合物ⅳ脱除保护基得到化合物
ⅴ
；
[0016]
s4：将上述化合物
ⅴ
溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，化合物
ⅴ
先与红铝反应，随后在低温条件下与碘反应得到化合物
ⅵ
；
[0017]
s5：将上述化合物
ⅵ
溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，在钯催化体系和碱性条件下，化合物
ⅵ
分子内环化得到化合物
ⅶ
。
[0018]
所述r1为四氢吡喃基或对甲氧基苄基。
[0019]
所述r2为三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。优选的r2为三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基。
[0020]
所述步骤s1中所述的有机溶剂选自乙醚、异丙醚、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或者几种；优选的有机溶剂为乙醚或四氢呋喃。
[0021]
所述步骤s1中的低温条件为
‑
80～
‑
20℃，优选的低温条件为
‑
75～
‑
60℃。
[0022]
所述步骤s2中的所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、咪唑，优选的所述碱为咪唑。
[0023]
所述步骤s2中的反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种，优选的反应溶剂为二氯甲烷或n,n
‑
二甲基甲酰胺。
[0024]
所述步骤s2中的反应温度为
‑
10～80℃，优选为室温。
[0025]
所述步骤s3中所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、水中的一种或者几种，优选为甲醇、乙醇或者二氯甲烷和水的混合溶剂。
[0026]
所述步骤s3中的反应温度为0～80℃，优选为室温。
[0027]
所述步骤s4中的所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯中的一种或几种，优选的反应溶剂为四氢呋喃或者甲苯。
[0028]
所述步骤s4中的低温条件为
‑
80～
‑
20℃，优选的低温条件为
‑
70～
‑
50℃。
[0029]
所述步骤s5中的所述钯催化体系选自四三苯基膦钯、二氯双三苯基膦钯、二氯四三苯基膦钯、醋酸钯/三苯基膦等，优选二氯双三苯基膦钯。
[0030]
所述步骤s5中的所述碱选自三乙胺、吡啶、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐，优选三乙胺。
[0031]
所述步骤s5中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈，甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为乙腈或四氢呋喃；
[0032]
所述步骤s5中的反应温度为0～100℃，优选为回流。
[0033]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0034]
1)本发明中的原辅材料均为市售商业化试剂，材料来源广，价廉易得；
[0035]
2)合成过程中均为常规有机化学反应，工艺简单、条件温和、操作简便，副产物较少，节能环保，有效降低了对环境的污染；
[0036]
3)合成路线简短，中间体及产品收率高、易于纯化，产品质量高，易于规模化生产，具有良好的经济效益和广阔的市场前景。
具体实施方式
[0037]
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
[0038]
实施例1
[0039]
一种骨化二醇中间体a环的制备方法，该合成路线如下式所述：
[0040][0041]
具体制备方法为：
[0042]
化合物
ⅲ‑
1的制备
[0043]
步骤1所示的合成路线中，溶剂为四氢呋喃。
[0044]
氩气保护下，于2000ml三口瓶中将化合物
ⅱ‑
1(269.00g,1.53mol)溶于1000ml四氢呋喃中，降温至
‑
70℃滴加正丁基锂(611.50ml，1.53mol)，搅拌60min，加入化合物ⅰ(50.00g，0.51mol)，再加入三氟化硼乙醚(80.00g，0.56mol)，继续搅拌60min。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物
ⅲ‑
1(120g)，收率85.7％。
[0045]
化合物
ⅳ‑
1的制备
[0046]
氩气保护下，于2000ml三口瓶中将粗品化合物
ⅲ‑
1(100.00g，0.36mol)溶于1000ml n,n
‑
二甲基甲酰胺中，加入咪唑(99.14g，7.71mol)，在0℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(164.00g，1.09mol)，搅拌3h，tlc检测反应完全，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，正庚烷萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物
ⅳ‑
1(120.20g)，收率84.7％。
[0047]
化合物
ⅴ‑
1的制备
[0048]
将化合物
ⅳ‑
1(100g，0.26mol)加入到于2000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷中，加入100ml水，加入2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基苯醌(70.09g，0.31mol)。反应混合物搅拌反应3小时，垫硅藻土抽滤，滤液加入碳酸氢钠水溶溶液搅拌2分钟，静置分层，有机相干燥浓缩干得粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷硅胶柱层析，得到
ⅴ‑
1(52.30g)，收率75.8％。
[0049]
化合物
ⅵ‑
1的制备
[0050]
氩气保护下，于1000ml三口瓶中将化合物
ⅴ‑
1(50g，0.18mol)溶于500ml四氢呋喃中，降温到0℃，加入红铝(133.10g，0.46mol)，自然升温到室温，继续反应5h，降温到
‑
65℃，加入碘(210.88g，0.83mol)，继续反应1h，将反应液加入到碳酸氢钠和硫代硫酸钠的水溶液
(30.06g)，收率88.0％。
[0067]
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理。