一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法与流程

和nr3r4；其中： r1＝h、c
1-6
烷基；r2＝h、c
1-6
烷基或含有氮、氧、硫的三至六元杂环； r3和r4是各自独立h、c
1-6
烷基、c
4-10
环烷基、芳基或r3和r4与它们连接至氮原子形成的任选含有选自o、s、n-c
1-5
烷基的额外杂原子的c
4-7
元杂环。
13.在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述手性配体为bibops(其制备方法可参考us8552212，org.lett.,2010,12(1):176)，其具有式ⅳ结构：所述配体bibops具有如式ⅳ所示的结构：
[0014][0015]
其中，r’是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基。优选的构型为式ⅳa，r为甲氧基。
[0016]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，如式ⅳ所示的结构构型为式(s,s,s’,s’)
-ⅳ
a和式(r,r,r’,r’)
-ⅳ
b，
[0017][0018]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述过渡金属包含[m(nbd)2]x、[m(cod)2]x，其中：x选自四氟硼酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根的非配位阴离子；m是铑、铱、钌。其中：cod为 1,5-环辛二烯，和nbd为降冰片二烯。优选的过渡金属为 [rh(nbd)2]bf4、[rh(cod)2]bf4。
[0019]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、正庚烷中的一种或两种以上。优选的有机溶剂为甲醇、乙醇。
[0020]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，手性配体和过渡金属的用量为0.001～1mol％。
[0021]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，氢气的压力为 0.1～10mpa。优选地0.1～2.5mpa。
[0022]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述氢化的反应温度为室温至100℃。优选地，室温至80℃。
[0023]
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述氢化的反应时间2～36h。优选地6～24h。
[0024]
本发明提供的手性β-氨基酸衍生物(式ι)的制备方法，具有以下有益效果：选用的不对称催化剂用量少、操作简单、反应条件温和、收率高，纯度高达99.9％，立体选择性高，
cdcl3)：11.14(s，1h)，7.03-7.09(m，1h)，6.89-6.96(m，1h)， 4.82(s，1h)，4.15(s，2h)，3.71(s，3h)，2.15(s，3h)。
[0035]
实施例4：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0036][0037]
氢化釜中加入甲醇(16.0g)、实施例3的产品(z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(4.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf
4 (2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0mpa，室温反应36h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.8％ee，纯度99.4％。hrms[m h]

：290.0998；1h-nmr (400mhz，cdcl3)：7.02-7.09(m，1h)，6.87-6.93(m，1h)，6.31-6.33 (m，1h)，4.44-4.45(m，1h)，3.71(s，3h)，2.87-2.89(m，2h)， 2.49-2.61(m，2h)1.93(s，3h)。
[0038]
实施例5：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0039][0040]
氢化釜中加入乙醇(10.0g)、实施例3的产品(z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf
4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0mpa，60℃反应18h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.5％ee，纯度99.4％。
[0041]
实施例6：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0042][0043]
氢化釜中加入四氢呋喃(10.0g)、实施例3的产品(z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf
4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.5mpa，50℃反应10h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.8％ee，纯度高达99.7％。
[0044]
实施例7：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0045][0046]
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯
基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf
4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至2.5mpa，60℃反应6h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.2％ee，纯度99.8％。
[0047]
实施例8：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0048][0049]
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(cod)2]bf
4 (1.5mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0mpa，40℃反应24h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.5％ee，纯度高达99.5％。
[0050]
实施例9：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯
[0051][0052]
氢化釜中加入甲醇(16.0g)、(z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2
-ꢀ
丁烯酸乙酯(4.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf4(2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0mpa，50℃反应14h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯定量收率 98.7％ee，纯度99.8％。hrms[m h]

：304.1150；1h-nmr(400mhz， cdcl3)：7.04-7.10(m，1h)，6.88-6.93(m，1h)，6.30-6.33(m，1h)， 4.42-4.45(m，1h)，4.10(q，j＝7.2hz，2h)3.72(s，3h)，2.87-2.90 (m，2h)，2.49-2.61(m，2h)1.26(t，j＝6.8hz，3h)。
[0053]
实施例10：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0054][0055]
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(z)-3-乙酰氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)]sbf
6 (1.5mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0mpa，50℃反应24h，减压蒸除溶剂至干，得到(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.0％ee，纯度高达99.0％。
[0056]
实施例11：(3r)-n-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0057]
[0058]
50ml反应瓶中加入(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(3.0g)，盐酸(9.0g)，回流过夜，减压浓缩，加入2mol/l naoh 溶液调ph＞13.5，滴加boc酸酐(2.7g)，室温反应5h。加入乙酸乙酯 (9.0g)，用2n盐酸调节ph至2.5～3.5，分层、萃取、洗涤，减压至干，得到类白色固体(3r)-n-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯3.1g，收率90％，纯度99.7％。hrms[m h]

：334.1276；1h-nmr (400mhz，dmso-d6)：12.19(s，1h)7.41-7.48(m，1h)，7.24-7.31 (m，1h)，6.77-6.79(d，1h，j＝8.8hz)，4.00-4.02(m，1h)，2.57 (dd，1h，j＝3.2，13.2hz)，2.83(dd，1h，j＝4.4，15.2hz)，2.40(d， 2h，j＝6.4hz)1.27(s，9h)。
[0059]
实施例12：n-boc西格列汀
[0060][0061]
250ml反应瓶加入二氯甲烷(30.0g)、(3r)-n-叔丁氧羰基-3-氨基
ꢀ-
4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(3.0g)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(2.4g)，加入hobt(1.4g)、edc
·
hcl(1.9g)，温度控制在0.0～10.0℃，缓慢加入dipea(3.5g)，室温反应12h，加入水(70.0g)，减压蒸除溶剂，加入无水乙醇(24.0g)升温至溶解后过滤，冷却结晶，干燥得到白色固体3.75g(收率82％)。hrms[m h]

： 508.1666；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：7.40-7.47(m，1h)，7.29-7.36 (m，1h)，6.74-6.77(m，1h)，4.88-5.04(m，2h)，4.22-4.32(m， 1h)，3.96-4.10(m，2h)，2.61-2.89(m，4h)1.24(s，9h)。
[0062]
实施例13：西格列汀
[0063][0064]
100ml反应瓶依次投入甲醇(10.0g)、n-boc西格列汀(2.0g)，缓慢加入盐酸(4.5g)，室温反应14h，减压浓缩后，加入水(2.5g)搅拌，氢氧化钠溶液调节ph值8.0～9.0，加入乙酸乙酯萃取，减压浓缩，异丙醇(10.0g)重结晶，得到白色固体1.3g(收率80％，≥99.9％ee)。 hrms[m h]

：408.1260；1h-nmr(400mhz，d2o)：7.17-7.24(m， 1h)，7.01-7.11(m，1h)，4.82-5.00(m，2h)，4.14-4.27(m，2h)， 3.93-4.01(m，1h)，2.91-3.09(m，2h)，2.79-2.97(m，2h)。
[0065]
实施例14：n-boc西格列汀
[0066][0067]
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、(z)-叔丁氧羰基-4-氧代-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁
ꢀ-
2-烯-2-基氨基甲酸酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf4(2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.5mpa，50℃反应16h，减压蒸除溶剂至干，得到定量收率90.0％ee。
[0068]
实施例15：(3r)-n-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
[0069][0070]
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、(z)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、meo-bibop/[rh(nbd)2]bf4(1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0mpa，50℃反应14h，过滤、减压蒸除溶剂至干，得到定量收率99.3％ee，纯度99.9％。hrms[m h]

： 348.1421；1h-nmr(400mhz，cdcl3)：7.04-7.12(m，1h)，6.84-6.93 (m，1h)，5.09-5.12(m，1h)，4.10-4.22(m，1h)，3.70(s，3h)， 2.85-2.90(m，1h)，2.50-2.61(m，1h)，1.40(s，9h)。
[0071]
本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明原理，在阅读了本发明的上述内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。