含有阿戈美拉汀的经皮治疗系统的制作方法

含有阿戈美拉汀的经皮治疗系统
1.发明技术领域
2.本发明涉及一种用于将阿戈美拉汀(agomelatine)经皮施用至体循环的经皮治疗系统(tts)，以及其制造方法、治疗方法和用途。
3.发明背景
4.活性剂阿戈美拉汀(n
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
萘基)乙基)乙酰胺)是一种由les laboratoires servier开发的褪黑素能抗抑郁剂。化学结构极其类似于褪黑素(melatonin)的化学结构。
[0005][0006]
作为一种刺激mt1和mt2受体的褪黑素能激动剂，阿戈美拉汀能够介导昼夜节律的同步化，非常类似于褪黑素。然而，此外以及不同于褪黑素，阿戈美拉汀还是一种5
‑
ht2b/5
‑
ht2c拮抗剂，并且阻断血清素能5ht2c受体会导致前额叶皮质中多巴胺和去甲肾上腺素的释放增强。已观察到mt1/mt2激动和5ht2c拮抗具有出乎意料的协同作用，并且据推测这个协同作用解释了阿戈美拉汀具有抗抑郁作用和独特临床概况的原因。
[0007]
阿戈美拉汀在欧洲已经以商品名和被核准，并且被指示用于治疗重度抑郁障碍(mdd)。当前可用形式是含有25mg的剂量的薄膜片剂，其以在就寝时间时服用一片的初始剂量来开具处方，如果未见改进，那么采用使剂量加倍的选项。阿戈美拉汀是具有上述作用机理的唯一在售抗抑郁剂。
[0008]
口服阿戈美拉汀主要通过细胞色素cyp1a2经受广泛首过和全身性代谢。尽管阿戈美拉汀得到良好口服吸收(>80％)，但总体生物可用度是极低的(小于5％)，在个体间存在显著可变性。达到最大血浆浓度的时间以及消除半衰期t
1/2
均是约1至2小时，并且在稳定状态下，分布容积是35升，具有95％的血浆蛋白结合。
[0009]
当相较于其他抗抑郁剂时，阿戈美拉汀的起效似乎更加快速(通常在1周内)，并且其他抗抑郁剂的通常已知的主要副作用诸如重量增加、性功能异常、抗胆碱能症状和心脏毒性似乎得到降低。然而，阿戈美拉汀携带有机理仍未阐明的肝细胞毒性的风险，所述肝细胞毒性表现为丙氨酸转氨酶(alat)和/或天冬氨酸转氨酶(asat)值增加，并且在少许例外病例中，后果是致命的或必须进行肝移植。此外，还报道肝损害与阿戈美拉汀暴露量巨大增加相关联，其中相较于健康受试者，对于具有中度肝损害的患者观察到auc和c
max
值是多达
140倍。
[0010]
servier和novartis试图创建阿戈美拉汀的舌下剂型，推测是为避免首过代谢和如上概述的相关缺点(低口服生物可用度和肝细胞毒性)，从而产生了用1和2mg(servier)或0.5和1mg阿戈美拉汀舌下片剂(novartis)进行的安慰剂对照随机化研究。对于2008/2009servier试验，没有结果可公开获得。在于2011/2011年开始的novartis研究中，阿戈美拉汀舌下片剂的功效不好于安慰剂，并且不存在明确剂量响应关系，尽管显示了至少肝毒性是罕见的。所述结果的一个原因似乎已是由阿戈美拉汀在向口腔粘膜施用时引起的显著刺激感。因此，fda决定在美国不授予对药物的核准，尽管在治疗mdd方面与其他活性物相比具有优势。
[0011]
经皮施用阿戈美拉汀不仅将避免首过代谢和口服施用的相关缺点，而且还将避免由舌下片剂诱导的刺激感。此外，阿戈美拉汀经皮治疗系统的生物可用度应是较高的，因此，取决于当相较于口服剂型时，是否可实际上显示活性物的全身性递送增加，将有可能使剂量降低，此不仅将使成本效率增强，而且还解决剂量相关问题诸如肝细胞毒性。已探究了经皮递送阿戈美拉汀，但似乎配制适于被动经皮递送阿戈美拉汀的剂型具有挑战性。
[0012]
活性剂从经皮治疗系统(tts)通过皮肤进行的被动运输利用基于经皮系统中和皮肤外表面上活性剂的浓度与血流中浓度之间的浓度梯度的驱动力。相较于利用主动运输诸如离子电渗或微孔化的tts，鉴于tts的复杂性和施用便利性，所述被动运输是有利的。然而，为创建这种驱动力，必须在tts中足够高的药物浓度与药物在含活性物层中的过度溶解性之间找到平衡，因为后者将不利于高皮肤渗透速率。阿戈美拉汀是一种难溶药物，并且阿戈美拉汀的若干不同多晶型形式是已知的。以防止在储存后药物重结晶，此是不合需要的，因为这可由于药物以不可预测的形式结晶而影响tts性能，因此可导致储存期限降低，并且还为实现足够高的药物浓度，制剂必须使得阿戈美拉汀的溶解性是足够高的。这个要求必须与药物的足够皮肤渗透保持平衡。
[0013]
此外，因为阿戈美拉汀主要用于使昼夜节律再同步，所以所需药物释放概况是快速初始增加，继之以仅过夜释放，这不同于为全天治疗慢性疾病所寻求(并且经常通过tts制剂所实现)的连续和稳定药物暴露。
[0014]
已提出了包含异丙醇的阿戈美拉汀tts制剂，但异丙醇是一种挥发性溶剂，因此，预期包含异丙醇的制剂的组成会由于溶剂的蒸发而随时间变化。所述制剂的总递送量也似乎是低下的。依赖于基于脂肪酸的离子性液体的其他制剂似乎已被探究，但这些制剂的药物浓度是极低的，因此，似乎必须使层厚度增加至使得tts制造在大规模/工业规模上将不切实际的尺寸。
[0015]
迄今为止，无商业阿戈美拉汀tts可用。
[0016]
总之，非常需要替代性阿戈美拉汀施用形式，从而克服口服以及舌下施用途径的缺点。如上所概述，tts将能够解决这些缺点。
[0017]
因此，在本领域中，存在对具有足够高的药物皮肤渗透的阿戈美拉汀tts的需要。
[0018]
发明目标和内容
[0019]
本发明的一目标在于提供一种克服当前阿戈美拉汀施用的以上提及的缺点的阿戈美拉汀tts。
[0020]
因此，本发明的一目标在于提供一种用于经皮施用阿戈美拉汀的tts，其提供足以
实现治疗有效剂量的渗透速率。
[0021]
本发明的另一目标在于提供一种用于经皮施用阿戈美拉汀的tts，其提供具有快速初始增加的药物释放概况以及允许过夜施加，例如适合于在就寝之前不久进行施用以及在早晨移除tts。
[0022]
本发明的另一目标在于提供一种用于经皮施用阿戈美拉汀的tts，其关于活性剂稳定性以及组成稳定性和/或药物释放概况稳定性具有足够储存稳定性，从而特别地防止活性物的(重)结晶。
[0023]
本发明的另一目标在于提供一种用于经皮施用阿戈美拉汀的tts，其中当相较于口服施用时，肝细胞毒性和个体间可变性降低，并且生物可用度增加。
[0024]
本发明的另一目标在于提供一种用于经皮施用阿戈美拉汀的tts，其由尺寸和厚度看来符合方便施加的需要，提供良好患者顺应性，和/或制造是容易并且具有成本效益。
[0025]
这些目标以及其他目标通过本发明实现，根据一个方面，本发明涉及一种包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0026]
a)背衬层；和
[0027]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0028]
i)阿戈美拉汀；
[0029]
ii)疏水性聚合物；和
[0030]
iii)至少1wt％的选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物组成的组的结晶抑制剂；
[0031]
其中
[0032]
所述疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚硅氧烷的压敏粘着剂以及它们的任何混合物。
[0033]
根据另一方面，本发明涉及一种包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0034]
a)背衬层；和
[0035]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0036]
i)阿戈美拉汀；和
[0037]
ii)疏水性聚合物；
[0038]
其中
[0039]
所述疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚硅氧烷的压敏粘着剂以及它们的任何混合物，并且
[0040]
所述含阿戈美拉汀层属于微储库型。
[0041]
根据本发明的某些实施方案，本发明的经皮治疗系统用于治疗方法中，优选用于治疗重度抑郁的方法中。
[0042]
根据其他实施方案，本发明涉及一种治疗方法，并且特别地涉及一种治疗重度抑郁的方法，所述治疗方法包括向人患者的皮肤施加本发明的经皮治疗系统。
[0043]
根据其他实施方案，本发明涉及本发明经皮治疗系统用以制造用于进行治疗，优
选用于治疗重度抑郁的药剂的用途。
[0044]
根据另一方面，本发明涉及一种制造含阿戈美拉汀层的方法，所述方法包括以下步骤：
[0045]
i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀、疏水性聚合物和选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物组成的组的结晶抑制剂组合以获得涂层组合物；
[0046]
ii)将所述涂层组合物涂布于背衬层或剥离衬垫或任何中间衬垫上；以及
[0047]
iii)使所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层，其中
[0048]
所述疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的压敏粘着剂。
[0049]
根据某些实施方案，本发明还涉及一种通过这种制造方法可获得的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统。
[0050]
根据某些实施方案，本发明还涉及一种包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0051]
a)背衬层；和
[0052]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0053]
i)2至6wt％阿戈美拉汀；
[0054]
ii)疏水性聚合物；
[0055]
iii)2至7wt％聚乙烯吡咯烷酮；和
[0056]
iv)2至7wt％的选自乙酰丙酸和聚乙二醇醚的渗透增强剂；
[0057]
其中
[0058]
所述疏水性聚合物选自基于聚硅氧烷的压敏粘着剂，并且
[0059]
其中所述含阿戈美拉汀层的面积重量在35至70g/m2的范围内。
[0060]
根据其他实施方案，本发明涉及一种包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0061]
a)背衬层；和
[0062]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0063]
i)2至6wt％阿戈美拉汀；
[0064]
ii)疏水性聚合物；和
[0065]
iii)7至15wt％聚乙烯吡咯烷酮；
[0066]
其中
[0067]
所述疏水性聚合物选自基于聚硅氧烷的压敏粘着剂，并且
[0068]
其中所述含阿戈美拉汀层的面积重量在35至70g/m2的范围内。
[0069]
在本发明的含义内，术语“经皮治疗系统”(tts)是指通过经皮递送来将活性剂(阿戈美拉汀)施用至体循环所采用的系统，并且是指向患者的皮肤施加，并且在自粘层结构中包含治疗有效量的阿戈美拉汀，以及任选地在含阿戈美拉汀的自粘层结构之上包含额外粘着性覆盖层的整体单个给药单元。自粘层结构可位于剥离衬垫(可分离保护层)上，因此，tts可还包含剥离衬垫。在本发明的含义内，术语“tts”特别地是指提供被动经皮递送的系统，其排除如在包括离子电渗或微孔化的方法中的主动运输。
[0070]
在本发明的含义内，术语“含阿戈美拉汀的自粘层结构”或“含有治疗有效量的阿
戈美拉汀的自粘层结构”是指在施用期间提供阿戈美拉汀的释放面积的含活性剂结构。粘着性覆盖层对tts的总体尺寸进行添加，但不对释放面积进行添加。含阿戈美拉汀的自粘层结构包含背衬层和至少一个含阿戈美拉汀层。
[0071]
在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指tts中活性剂的量，如果通过tts向患者施用，那么当相较于在一次施用25mg口服阿戈美拉汀时获得的血液水平时，所述量足以提供类似范围(例如约10％至约1000％，如测量为auc)的阿戈美拉汀血液水平。相比于实际上对皮肤和体循环提供的活性物，tts通常在系统中含有更多活性物。活性剂的这个过量通常为提供足够驱动力以达成从tts向体循环的被动运输所必需。
[0072]
在本发明的含义内，术语“活性物”、“活性剂”等以及术语“阿戈美拉汀”是指呈任何药学上可接受的化学和形态学形式以及物理状态的阿戈美拉汀。这些形式包括不限于呈它的游离解离或任何缔合形式诸如水合物、溶剂合物等的阿戈美拉汀，以及呈粒子形式的阿戈美拉汀，所述粒子可呈微粒化形式、结晶形式，并且特别地呈它的多晶型物形式中的一者，和/或呈非晶形式；以及呈任何以上提及的形式的任何混合型形式或是它们的混合物。当含于介质诸如溶剂中时，阿戈美拉汀可为溶解的或分散的，或部分溶解的以及部分分散的。
[0073]
当提及阿戈美拉汀以特定形式用于制造tts时，这不排除这个形式的阿戈美拉汀与含阿戈美拉汀的自粘层结构的其他成分之间的相互作用，以致活性物以另一形式存在于最终tts中。这意味着，即使阿戈美拉汀以游离解离形式被包括，它也可能以水合物或溶剂合物形式存在于最终tts中，或如果它以它的多晶型物形式中的一者被包括，那么它可能以非晶形式存在于最终tts中。除非另外指示，否则特别地，自粘层结构中阿戈美拉汀的量涉及在制造tts期间包括在tts中的阿戈美拉汀的量，并且基于呈游离形式的阿戈美拉汀来计算，即当阿戈美拉汀以0.1mmol的量被包括时，在本发明的含义内，自粘层结构中阿戈美拉汀的量被视为是24.3mg(阿戈美拉汀的分子量是243g/mol)，无论阿戈美拉汀在制造期间已以它的游离形式还是以任何缔合形式被包括在tts中。
[0074]
在制造tts期间包括在tts中的阿戈美拉汀起始材料可呈粒子形式。阿戈美拉汀可例如以粒子和/或溶解形式存在于自粘层结构中。
[0075]
在本发明的含义内，术语“粒子”是指包含单个粒子的固体颗粒材料，相较于所述材料，所述单个粒子的尺寸是可忽略的。特别地，粒子是固体，包括塑性/可变形固体，包括非晶和结晶材料。
[0076]
在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始材料(例如阿戈美拉汀)不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的意义上，视起始材料的溶解性(例如阿戈美拉汀在涂层组合物中的溶解性)而定，分散包括起始材料(例如阿戈美拉汀粒子)的一部分的溶解。
[0077]
存在使用被动活性剂递送的两种主要类型的tts，即基质型tts和储库型tts。在基质型tts中，活性剂被包括在基质中，而在储库型tts中，活性剂被包括在液体或半液体储库中。所谓微储库型tts在本领域中被视为是基质型tts与储库型tts之间的混合物。基质型tts中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与此不同，储库型tts需要控制活性剂的释放的速率控制膜。基质型tts是有利的，因为相较于储库型tts，通常，速率决定膜不是必需的，并且不会由于膜破裂而发生剂量倾卸。总之，基质型经皮治疗系统(tts)在制造方面具有较小复杂性，并且易于和便于由患者使用。微储库型tts也不需要速率决定膜，
但不同于“经典”基质型tts，药物释放概况的特征经常在于活性物起效较快以及利用率较高，此经常是有利的。
[0078]
在本发明的含义内，“基质型tts”是指其中活性物均质溶解和/或分散在聚合载体即基质内的系统或结构，所述基质与活性剂以及任选地与其余成分一起形成基质层。在这种系统中，基质层控制活性剂从tts的释放。基质型tts还可包括速率控制膜。基质型tts可特别地呈“药物于粘着剂中”型tts的形式，所述tts是指其中活性物均质溶解和/或分散在压敏粘着性基质内的系统。
[0079]
具有速率控制膜和液体或半液体含活性剂储库的tts通过术语“储库型tts”来提及，其中活性剂从tts的释放由所述速率控制膜控制。在本发明的含义内，储库型tts不应被理解为属于基质型。
[0080]
在本发明的含义内，“微储库型tts”是指其中含活性剂层是在外部基质相中具有内部含活性物相的双相层的系统或结构。在本文中，术语“双相”是指具有两个可辨别例如目视可辨别区域即外相和内相的系统，其中所述内相呈在所述外相内的分散沉积物形式。所述沉积物是例如固溶体小滴。目视可辨别的沉积物可通过使用显微镜来识别。
[0081]
在本发明的含义内，术语“基质层”或“基质型层”是指含有均质溶解和/或分散在聚合载体内的活性物的任何层。通常，基质层作为含活性剂层存在于基质型tts中。除储库层和速率控制膜之外，储库型tts还可包含充当皮肤接触层的额外粘着层。在这种储库型tts中，额外粘着层经常被制造成无活性剂层。然而，由于浓度梯度，活性剂将随时间从储库向额外粘着层迁移，直至达到平衡。因此，在这种储库型tts中，在某一平衡时间之后，额外粘着层含有活性剂，并且在本发明的意义上被视为含活性剂层。
[0082]
含活性剂层是例如在涂布和干燥含溶剂涂层组合物之后获得的最终固化层。含活性剂层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的所述固化层(例如干燥层)以提供所需面积重量来制造。含活性剂层可具有自粘着性(呈压敏粘着层形式)，或tts可包含具有压敏粘着剂的额外皮肤接触层以提供足够粘性。特别地，含活性剂层是压敏粘着层。
[0083]
在本发明的含义内，术语“双相层”是指微储库型tts的在用涂层混合物进行涂布之后通过例如使含溶剂涂层混合物干燥或使热熔涂层混合物冷却来固化的最终双相层。根据本发明，含溶剂涂层混合物是优选的。双相层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的层(例如干燥层)以提供所需面积重量来制造。
[0084]
在本发明的含义内，术语“干燥双相层”是指从含溶剂涂层混合物开始，在于薄膜上涂布以及使溶剂蒸发之后获得的双相层(基于溶剂的层)，并且应与从热熔涂层混合物获得的双相层(基于热熔体的层)区分。
[0085]
在本发明的含义内，术语“压敏粘着剂”是指特别地在手指按压下进行粘附，持久地具有粘性，施加强力固持力，并且应可从光滑表面移除而不留有残余物的材料。压敏粘着层在与皮肤接触时具有“自粘着性”，即提供与皮肤的粘着以致通常不需要进一步辅助来达成在皮肤上固定。“自粘着”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘着层，其可以压敏粘着性含活性剂层的形式或以额外层即压敏粘着性皮肤接触层的形式提供。粘着性覆盖层可仍然用于提高粘着。
[0086]
在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包括在tts中以在施用期间与患者的皮肤直接接触的层。当tts包含皮肤接触层时，其他层不接触皮肤，并且不必具有自粘着性
质。如上所概述，皮肤接触层可随时间吸收一部分活性剂，接着可被视为含活性剂层。释放面积由含活性剂层的面积提供。皮肤接触层可用于使粘着增强。额外皮肤接触层和含活性剂层的尺寸通常是共同延伸的，并且对应于释放面积。
[0087]
在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如含活性剂层的以g/m2提供的干重。由于制造可变性，所以面积重量值经受
±
10％，优选
±
7.5％的容差。
[0088]
如果不另外指示，那么“％”是指重量％。
[0089]
在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过使一种或多种单体聚合获得的由所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物和由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任何构造，诸如线性聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物，在共聚物的情况下具有任何单体排列，例如交替、统计、嵌段共聚物，或接枝聚合物。最小分子量视聚合物类型而变化，并且为熟练人士所知。聚合物可例如具有高于2,000、优选高于5,000并且更优选高于10,000道尔顿(dalton)的分子量。相应地，具有低于2,000、优选低于5,000、或更优选低于10,000道尔顿的分子量的化合物通常被称为寡聚物。
[0090]
在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物内含有的官能团交联的物质。
[0091]
在本发明的含义内，术语“粘着性覆盖层”是指不含活性剂，并且在面积方面大于含活性剂结构并提供粘附于皮肤的额外面积，但无活性剂的释放面积的自粘层结构。它由此使tts的总体粘着性质增强。粘着性覆盖层包含背衬层和粘着层。
[0092]
在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含阿戈美拉汀层或形成粘着性覆盖层的背衬的层。tts中的至少一个背衬层，并且通常，含阿戈美拉汀层的背衬层，是闭塞性的，即在储存和施用时期期间，大致上不为层中含有的活性剂可渗透，因此，按照监管要求，防止活性物损失或交叉污染。
[0093]
本发明的tts可通过如在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数来表征。
[0094]
体外渗透测试在franz扩散池中进行，采用人或动物皮肤，并且优选采用具有800μm的厚度和完整表皮的以皮刀获得的刃厚人皮肤，以及采用ph 5.5或7.4磷酸盐缓冲液作为接收介质(32℃，具有0.1％叠氮化物盐)，所述接收介质可添加或不添加最大40vol％有机溶剂例如乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、peg 400以致接收介质可例如含有60vol％ph 5.5磷酸盐缓冲液、30vol％二丙二醇和10vol％乙腈。
[0095]
当不另外指示时，体外渗透测试用具有800μm的厚度和完整表皮的以皮刀获得的刃厚人皮肤，以及用ph 5.5磷酸盐缓冲液作为接收介质(32℃，具有0.1％叠氮化物盐)进行。通过获取一定样品体积，使用采用uv光度检测器进行的经验证hplc方法，定期测定向接收介质中渗透的活性物的量。当获取样品体积时，接收介质完全地或部分地由新鲜介质替换，并且渗透的活性物的测量量涉及在两个最近取样点之间渗透的量而非迄今为止渗透的总量。
[0096]
因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”以μg/cm2提供，并且涉及在某一经过时间时在取样间隔中所渗透的活性物的量。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，可给出例如从8小时至12小时的取样间隔的活性物“渗透量”，并且对应于在12小时时的测量结果。
[0097]
渗透量还可以“累积渗透量”形式给出，对应于在某一时间点时渗透的活性物的累
积量。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，在12小时时活性物的“累积渗透量”对应于从0小时至2小时、2小时至4小时、4小时至8小时以及8小时至12小时的渗透量的总和。
[0098]
在本发明的含义内，在某一经过时间时关于某一取样间隔的参数“皮肤渗透速率”以μg/(cm
2 h)提供，并且由在所述取样间隔中的如通过如上所述的体外渗透测试以μg/cm2测量的渗透量除以所述取样间隔的小时数来计算。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，在12小时时的“皮肤渗透速率”计算为从8小时至12小时的取样间隔中的渗透量除以4小时。
[0099]“累积皮肤渗透速率”可通过用累积渗透量除以经过时间来由相应累积渗透量计算。举例来说，在其中向接收介质中渗透的活性物的量已例如在0、2、4、8、12和24小时时加以测量的如上所述的体外渗透测试中，在12小时时的“累积皮肤渗透速率”计算为持续12小时的累积渗透量(参见上文)除以12小时。
[0100]
在本发明的含义内，以上参数渗透量和皮肤渗透速率(以及累积渗透量和累积皮肤渗透速率)是指由3个体外渗透测试实验计算的平均值。
[0101]
本发明的tts还可通过如在体内临床研究中测量的某些参数来表征。
[0102]
在本发明的含义内，术语“施用”是指向患者的皮肤施加剂型即tts，所述剂型接着在皮肤上维持某一时期。
[0103]
在对mdd的典型连续治疗中，药物施用的频率被保持足够高，以便维持治疗有效血浆浓度。两次剂型施用之间的间隔，也称为给药间隔，需要相应地修改。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续tts施用之间的时期，即向患者的皮肤施加tts的两个连续时间点之间的间隔。为维持血浆浓度在治疗水平下，tts通常在患者的皮肤上维持整个给药间隔，并且仅在给药间隔结束时移除，此时向皮肤施加新的tts。举例来说，如果给药间隔是168小时或7天，那么向患者的皮肤施加tts，并且在皮肤上维持168小时或7天。在168小时或7天之后，从皮肤移除tts，并且施加新的tts。因此，在全天治疗中，168小时或7天的给药间隔允许达成一周一次tts更换模式。
[0104]
对于用阿戈美拉汀进行连续治疗，tts将通常每日施用一次(给药间隔24小时)，并且优选在就寝时间时施用。tts可特别地在就寝之前不久(例如1
‑
2小时)向患者的皮肤施加以虑及药物起效延迟，并且在皮肤上维持多达24小时。如果tts在皮肤上维持了24小时，那么可移除tts，并且同时可施加新的tts。因为对于阿戈美拉汀来说，全天维持血浆浓度在治疗水平下似乎不是必要的，或对于昼夜节律的再同步来说可能甚至是禁忌的，所以有可能在日间期间移除tts，以使患者此后在日间期间不佩戴任何tts。在仅过夜施加中，tts仅在夜间期间，例如持续在4小时与12小时之间，或在6小时与10小时之间的时期，或视患者的睡眠时长而定在睡眠期间，在皮肤上维持，并且接着在早晨移除。
[0105]
在本发明的含义内，术语“室温”是指见于进行实验所处的实验室中室内的未改变温度，并且通常处于15至35℃，优选约18至25℃内。
[0106]
在本发明的含义内，术语“患者”是指已呈现一种或多种特定症状的表明需要治疗的临床表现，关于疾患加以预防性或防治性治疗，或已被诊断有待治疗的疾患的受试者。
[0107]
本发明的临床研究是指在完全符合临床试验的国际协调会议(ich)和所有适用的当地良好临床规范(gcp)和法规下进行的研究。
[0108]
在本发明的含义内，术语“涂层组合物”是指在溶剂中包含含药物层的所有组分的组合物，所述组合物可被涂布于背衬层或剥离衬垫上以在干燥后形成含药物层。
[0109]
在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得是澄清的，并且不含有如可为肉眼所见的任何粒子的溶液的过程。
[0110]
在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选是挥发性有机液体诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、庚烷、甲苯以及它们的混合物。
[0111]
在本发明的含义内，并且除非另外规定，术语“约”是指量是所公开量的
±
10％。在一些实施方案中，术语“约”是指量是所公开量的
±
5％。在一些实施方案中，术语“约”是指量是所公开量的
±
2％。
附图说明
[0112]
图1a描绘根据实施例1a、1b和1c制备的tts的关于0至24小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0113]
图1b描绘根据实施例1a、1b和1c制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0114]
图1c描绘根据实施例1a、1b和1c制备的tts的在24小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0115]
图2a描绘根据实施例2a、2b、2c、2d和2e制备的tts的关于0至24小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0116]
图2b描绘根据实施例2a、2b、2c、2d和2e制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0117]
图2c描绘根据实施例2a、2b、2c、2d和2e制备的tts的在24小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0118]
图3a描绘根据实施例2e、3a、3b、3c和3d制备的tts的关于0至24小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0119]
图3b描绘根据实施例2e、3a、3b、3c和3d制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0120]
图3c描绘根据实施例2e、3a、3b、3c和3d制备的tts的在24小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0121]
图3d描绘根据实施例3d制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0122]
图4a描绘根据实施例4a、4b、4c、4d和4e制备的tts的关于0至24小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0123]
图4b描绘根据实施例4a、4b、4c、4d和4e制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0124]
图4c描绘根据实施例4a、4b、4c、4d和4e制备的tts的在24小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0125]
图4d描绘根据实施例4c制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0126]
图5a描绘根据实施例5a、5b、5c和5d制备的tts的关于0至8小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0127]
图5b描绘根据实施例5a、5b、5c和5d制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用
率。
[0128]
图5c描绘根据实施例5b制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0129]
图5d描绘根据实施例5d制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0130]
图6a描绘根据实施例3c、6a、6b、6c和6d制备的tts的关于0至12小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0131]
图6b描绘根据实施例3c、6a、6b、6c和6d制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0132]
图6c描绘根据实施例6a制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0133]
图6d描绘根据实施例6c制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0134]
图7a描绘根据实施例7a、7b、7c、7d和3d制备的tts的关于0至24小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0135]
图7b描绘根据实施例7a、7b、7c、7d和3d制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0136]
图7c描绘根据实施例7a、7b、7c、7d和3d制备的tts的在24小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0137]
图8a描绘根据实施例8a、8b、8c和8d制备的tts的关于0至24小时的阿戈美拉汀皮肤渗透速率。
[0138]
图8b描绘根据实施例8a、8b、8c和8d制备的tts的在8小时之后的阿戈美拉汀利用率。
[0139]
图8c描绘根据实施例8b制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0140]
图8d描绘根据实施例8d制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0141]
图8e描绘根据实施例8b制备的tts的在不同时间点在于25℃和60％rh、30℃和75％rh以及40℃和75％rh下进行的储存稳定性测试中检测的可能的降解物质的总和以及阿戈美拉汀量。
[0142]
图8f描绘根据实施例8b制备的tts的在不同时间点在于25℃和60％rh、30℃和75％rh以及40℃和75％rh下进行的储存稳定性测试中测定的粘着力和剥离力。
[0143]
图8g描绘根据实施例8d制备的tts的在不同时间点在于25℃和60％rh、30℃和75％rh以及40℃和75％rh下进行的储存稳定性测试中检测的可能的降解物质的总和以及阿戈美拉汀量。
[0144]
图8h描绘根据实施例8d制备的tts的在不同时间点在于25℃和60％rh、30℃和75％rh以及40℃和75％rh下进行的储存稳定性测试中测定的粘着力和剥离力。
[0145]
图9a描绘根据实施例9a制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0146]
图9b描绘根据实施例9b制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0147]
图9c描绘根据实施例9c制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0148]
图9d描绘根据实施例9d制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0149]
图9e描绘根据实施例9e制备的tts的含阿戈美拉汀层的显微照片。
具体实施方式
[0150]
tts结构
[0151]
本发明涉及一种包含含有阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统。
[0152]
自粘层结构含有治疗有效量的阿戈美拉汀，并且包含a)背衬层和b)包含i)阿戈美拉汀和ii)疏水性聚合物的含阿戈美拉汀层。
[0153]
因此，用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0154]
a)背衬层；
[0155]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0156]
i)阿戈美拉汀；和
[0157]
ii)疏水性聚合物。
[0158]
在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层还包含结晶抑制剂，或包含至少1wt％的结晶抑制剂。
[0159]
因此，在本发明的某些实施方案中，用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0160]
a)背衬层；
[0161]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0162]
i)阿戈美拉汀；
[0163]
ii)疏水性聚合物；和
[0164]
iii)至少1wt％的结晶抑制剂。
[0165]
背衬层特别地大致上不为阿戈美拉汀可渗透。
[0166]
本发明的tts可特别地是基质型tts或微储库型tts，并且更优选是微储库型tts。
[0167]
在这种基质型或微储库型tts中，治疗有效量的阿戈美拉汀被包括在含阿戈美拉汀层中。这种基质型或微储库型tts中的自粘层结构可包括一个或多个其他层诸如皮肤接触层。在这种其他层中，可包括或可不包括活性剂。如上所概述，即使制造成无活性剂层，皮肤接触层也可在平衡之后包含阿戈美拉汀，接着也可被视为额外含阿戈美拉汀基质型或微储库型层。其他层和含阿戈美拉汀层可包含相同疏水性聚合物或不同聚合物。任何含阿戈美拉汀层和一个或多个其他层可彼此直接接触，或由膜诸如速率控制膜分隔。如果含阿戈美拉汀层通过层压具有大致上相同组成的两个层来制备，那么所得双层将被视为一个层。
[0168]
在储库型tts中，活性剂被包括在液体或半液体储库中。这种储库型tts中的自粘层结构可包括一个或多个其他层诸如皮肤接触层。在这种其他层中，可包括或可不包括活性剂。如上所概述，即使制造成无活性剂层，皮肤接触层也可在平衡之后包含阿戈美拉汀，接着也可在本发明的意义上被视为含阿戈美拉汀层。储库型tts还包括分隔储库和皮肤接触层的速率控制膜。
[0169]
因此，在某些实施方案中，自粘层结构包含位于背衬层与含阿戈美拉汀层之间的额外储库层，以及位于所述额外储库层与所述含阿戈美拉汀层之间的另一速率控制膜。
[0170]
在特定实施方案中，本发明的自粘层结构包含额外皮肤接触层。额外皮肤接触层具有自粘着性，并且在施用期间在自粘层结构与患者的皮肤之间提供粘着。
[0171]
在所述实施方案中，自粘层结构可或可不包含位于含阿戈美拉汀层与额外皮肤接触层之间的膜，其中所述膜优选是速率控制膜。
[0172]
在另一实施方案中，本发明的自粘层结构不包含额外皮肤接触层。在施用期间在自粘层结构与患者的皮肤之间的足够粘着通过其他手段例如含阿戈美拉汀层和/或粘着层来提供。特别地，自粘层结构可由背衬层和含阿戈美拉汀层组成。
[0173]
因此，根据本发明的某些实施方案，tts可还包含粘着性覆盖层或不包含粘着性覆盖层，并且优选不包含粘着性覆盖层。这个粘着性覆盖层特别地大于含阿戈美拉汀的自粘层结构，并且附着于所述含阿戈美拉汀的自粘层结构以使总体经皮治疗系统的粘着性质增强。所述粘着性覆盖层还包含背衬层。所述粘着性覆盖层的面积对tts的总体尺寸进行添加，但不对释放面积进行添加。粘着性覆盖层包含选自丙烯酸聚合物、聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯共聚物、聚硅氧烷以及它们的混合物的组的自粘着性聚合物或自粘着性聚合物混合物，所述自粘着性聚合物或自粘着性聚合物混合物可与包括在含活性剂的自粘层结构中的任何(例如疏水性)聚合物或聚合物混合物相同或不同。
[0174]
本发明的自粘层结构通常位于可分离保护层(剥离衬垫)上，紧接在向患者的皮肤的表面施加之前从所述可分离保护层移除所述自粘层结构。因此，tts可还包含剥离衬垫。以这个方式加以保护的tts通常储存在接缝密封小袋中。包装可为防儿童开启的和/或年长者友好的。
[0175]
含阿戈美拉汀层
[0176]
如以上更详细所概述，根据本发明的某些实施方案的tts包含自粘层结构，所述自粘层结构包含含阿戈美拉汀层。
[0177]
在这些实施方案中，含阿戈美拉汀层包含：
[0178]
i)阿戈美拉汀；和
[0179]
ii)疏水性聚合物。
[0180]
如上所概述，含阿戈美拉汀层可还包含结晶抑制剂，或至少1wt％的结晶抑制剂。
[0181]
在一些特定实施方案中，含阿戈美拉汀层属于微储库型或属于基质型，并且优选属于微储库型。在所述实施方案中，阿戈美拉汀可为完全溶解的，或可呈分散形式。
[0182]
如已指示，微储库型tts中的含活性剂层是在外部基质相中具有内部含活性物相的双相层，其中所述内相呈在所述外相内的分散沉积物形式。
[0183]
当含阿戈美拉汀层包含结晶抑制剂时，推测阿戈美拉汀与所述结晶抑制剂一起以均质形式存在于内相中，而疏水性聚合物作为单独相存在，从而形成双相层的外相。
[0184]
因此，在本发明的某些实施方案中，含阿戈美拉汀层是干燥双相层，所述干燥双相层具有
[0185]
a)外相，所述外相具有包含疏水性聚合物的压敏粘着性组合物，和
[0186]
b)内相，所述内相具有包含阿戈美拉汀的组合物，
[0187]
其中所述内相在所述外相中形成分散沉积物。
[0188]
如已概述，假定如果包含在含阿戈美拉汀层中，那么结晶抑制剂与阿戈美拉汀一起存在于内相的小滴内，从而形成均相，所述均相可为例如粘性液体或非晶相或所谓的阿戈美拉汀溶解于结晶抑制剂以及任选的其他赋形剂诸如增溶剂中的固溶体。因此，在所述实施方案中，内相的组合物包含结晶抑制剂，并且优选地，外相的压敏粘着性组合物大致上不包含结晶抑制剂，特别地，外相的压敏粘着性组合物可包含小于或等于5wt％，优选小于或等于3wt％，或更优选小于或等于1wt％结晶抑制剂。
[0189]
在另一方面，疏水性聚合物被认为存在于外相中。因此，在这些实施方案中，内相的组合物大致上不包含疏水性聚合物，并且特别是，内相的组合物包含小于或等于5wt％，优选小于或等于3wt％，或更优选小于或等于1wt％疏水性聚合物。
[0190]
如术语“微储库”所指示，分散沉积物具有微米尺寸，即在某些实施方案中，分散沉积物具有0.1至100μm，或0.5至50μm的平均粒度。
[0191]
微储库系统具有以下优势：足量的活性物可溶解于内相中，而不必使实际粘着层即外相的药物溶解性增加，所述增加可能导致不良药物释放。在不希望受理论束缚下，假定在内相中具有足量的活性物和在外相中具有低药物溶解性的这个平衡导致所涉及的本发明tts的良好渗透概况。这种系统还具有可防止活性物的(重)结晶和对储存稳定性的相关限制的优势。
[0192]
此外，一般来说，并且与含阿戈美拉汀层是否属于微储库型无关，在本发明的一特定实施方案中，含阿戈美拉汀层不含阿戈美拉汀晶体。
[0193]
此外，含阿戈美拉汀层的面积重量是决定活性物的量的一个因素。某一厚度为获得足量的活性物所需，并且还难以特别是以足够准确性涂布极薄的层。在另一方面，极厚层不仅对于佩戴来说是不舒适的并且倾向于从皮肤分离，而且还难以制造，并且倾向于导致活性物多达24小时或更长时间的连续释放，此在阿戈美拉汀的情况下不是所需释放概况。总之，优选的是含阿戈美拉汀层具有至少25g/m2、更优选至少35g/m2或最优选至少40g/m2的面积重量，或具有小于或等于150g/m2、更优选小于或等于120g/m2或最优选小于或等于90g/m2的面积重量，或具有25至150g/m2、更优选35至120g/m2或最优选40至90g/m2的面积重量。
[0194]
尽管释放面积控制有效剂量，因此需要就释放面积而言的某一最小尺寸，但如果释放面积太大，那么tts在尺寸方面将是巨大的，这佩戴来说是不舒适的，并且导致患者顺应性低下。在对此进行考虑的情况下，在本发明的某些实施方案中，经皮治疗系统具有至少1cm2、优选至少5cm2或更优选至少10cm2的释放面积，或具有小于或等于100cm2、优选小于或等于60cm2或更优选小于或等于50cm2的释放面积，或具有1至100cm2、优选5至60cm2或更优选10至50cm2的释放面积。
[0195]
如还在以上所概述，并且在不希望受理论束缚下，据信tts中含有的足量的活性剂为实现本发明的tts的某些有利特征诸如良好体外皮肤渗透所必需。在另一方面，如果活性物的量太高，那么这可能导致不合需要的储存稳定性问题诸如活性物的重结晶，而且还导致归因于药物浓度太高的潜在皮肤刺激。tts中含有的阿戈美拉汀的量可通过调整浓度和/或含阿戈美拉汀层的面积重量来双向控制。涉及面积重量的细节在以上概述。关于浓度，含阿戈美拉汀层包含至少0.5wt％阿戈美拉汀，优选至少1wt％阿戈美拉汀，并且更优选至少1.5wt％阿戈美拉汀，或含阿戈美拉汀层包含小于或等于8wt％阿戈美拉汀，优选小于或等于6wt％阿戈美拉汀，并且更优选小于或等于5wt％阿戈美拉汀，或含阿戈美拉汀层包含0.5至小于或等于8wt％阿戈美拉汀，优选1至小于或等于6wt％阿戈美拉汀，并且更优选1.5至小于或等于5wt％阿戈美拉汀。
[0196]
因此，在本发明的某些实施方案中，就单位释放面积来说，含阿戈美拉汀层包含至少0.04mg/cm2、优选至少0.06mg/cm2、更优选至少0.08mg/cm2或最优选至少0.1mg/cm2阿戈美拉汀，或其中含阿戈美拉汀层包含小于或等于0.4mg/cm2，优选小于或等于0.3mg/cm2，更优选小于或等于0.25mg/cm2，或最优选小于或等于0.2mg/cm2阿戈美拉汀。
[0197]
就每个tts的活性物的量而言，经皮治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量是至少0.5mg，优选至少1mg，或更优选至少2mg，或经皮治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量是小于或等于15mg，优选小于或等于10mg，或更优选小于或等于8mg，或经皮治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量在0.5至15mg，或优选1至10mg，或更优选2至8mg的范围内。
[0198]
在本发明的某些实施方案中，含阿戈美拉汀层是压敏粘着层。
[0199]
如将在更详细的下文内容中进一步所了解，在某些实施方案中，优选的是用于制备含阿戈美拉汀层的涂层组合物利用乙醇作为溶剂，而不利用水。因此，本发明的经皮治疗系统优选通过使包含阿戈美拉汀、疏水性聚合物，任选结晶抑制剂即聚乙烯吡咯烷酮，以及乙醇的所涂布的涂层组合物干燥而可获得(和/或获得)。还优选的是本发明的经皮治疗系统通过使大致上不包含水，例如包含小于1wt％、优选小于0.5wt％或更优选小于0.1wt％水的所涂布的涂层组合物干燥而可获得(和/或获得)。
[0200]
在关于含阿戈美拉汀层的组成来考虑它的稳定性的情况下，优选的是含阿戈美拉汀层不包含任何挥发性成分，所述挥发性成分携带有在储存后蒸发以及使组成改变的风险。因此，在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层大致上不包含挥发性溶剂。在这个意义上，挥发性溶剂可选自由c1至c3直链和支链醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物组成的组。特别地，含阿戈美拉汀层包含小于或等于5wt％、优选小于或等于3wt％并且更优选小于或等于1wt％挥发性溶剂。特别地，含阿戈美拉汀层可大致上不包含异丙醇，例如包含小于或等于5wt％，优选小于或等于3wt％，并且更优选小于或等于1wt％异丙醇。
[0201]
由于阿戈美拉汀的溶解性可能太高，并且还考虑到形成微储库型层的倾向降低，优选的是含阿戈美拉汀层仅含有有限量的丙烯酸聚合物。因此，在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层不以相对于含阿戈美拉汀层大于70wt％，优选不以大于50wt％，并且更优选不以大于30wt％的量包含丙烯酸聚合物。
[0202]
阿戈美拉汀
[0203]
根据本发明，自粘层结构以治疗有效量含有阿戈美拉汀，并且自粘层结构包含含阿戈美拉汀层。
[0204]
尽管根据本发明，活性剂阿戈美拉汀可以任何形式，即以它的游离解离或任何缔合形式诸如水合物、溶剂合物等，以及以可呈微粒化形式、结晶形式形式，并且特别地呈它的多晶型物形式中的一者，和/或呈非晶形式的粒子形式，以及以任何以上提及的形式的任何混合型形式或它们的混合物存在于tts中，并且特别是，存在于含阿戈美拉汀层中，但优选的是阿戈美拉汀以游离解离形式存在。
[0205]
此外，在某些实施方案中，阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别是以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物被包括在含阿戈美拉汀层中。
[0206]
在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层组合物通过将阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别是以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物并入可获得(和/或获得)。
[0207]
含阿戈美拉汀层中的阿戈美拉汀可为(完全)溶解的，或含阿戈美拉汀层可包含阿戈美拉汀粒子，优选由呈它的游离解离形式的阿戈美拉汀构成，以致阿戈美拉汀以分散形式存在。不必说，如果阿戈美拉汀以分散形式存在，那么视活性物在含阿戈美拉汀层中的溶
解性(其是例如饱和的或过饱和的)而定，含阿戈美拉汀层仍然可包含还呈溶解形式的阿戈美拉汀。
[0208]
在一优选实施方案中，阿戈美拉汀是完全溶解的，例如含阿戈美拉汀层中至少90mol％、优选至少95mol％、更优选至少98mol％或最优选至少99mol％的阿戈美拉汀以溶解形式存在。
[0209]
如上所概述，据信tts中阿戈美拉汀的量对于活性物的良好释放是重要的，并且可例如通过阿戈美拉汀浓度来调整。因此，在某些实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，含阿戈美拉汀层中阿戈美拉汀的浓度在0.5至8wt％、优选1至6wt％并且更优选1.5至5wt％的范围内。
[0210]
在某些实施方案中，阿戈美拉汀如通过定量hplc所测定，具有至少95％、优选至少98％、并且更优选至少99％的纯度。定量hplc可用采用uv检测的反相hplc进行。特别地，如果以等度方式进行hplc，那么可使用以下条件：
[0211]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
rp十八基相
[0212]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
xterra rp18 100mm x3.9mm；3.5μm或等同物
[0213]
流动相：
ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.06体积摩尔浓度kh2po4缓冲液/乙腈(60:40；v:v)；ph 2.5
[0214]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
等度
[0215]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.0ml
[0216]
进样体积：
ꢀꢀꢀ
20μl
[0217]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
23℃
[0218]
波长：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
229nm和275nm
[0219]
运行时间：
ꢀꢀꢀ
5分钟
[0220]
就阿戈美拉汀含量以及阿戈美拉汀降解而言，本发明的tts有利地显示改进的稳定性。
[0221]
因此，在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层初始含有(即在制造之后不久，例如在一周内)在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、并且甚至更优选至少99％的量的阿戈美拉汀。阿戈美拉汀的理论量由用于涂层组合物的阿戈美拉汀量以及所测试tts的经涂布和经干燥含阿戈美拉汀层的(实际)面积重量计算。
[0222]
含阿戈美拉汀层还可初始含有小于0.5％、优选小于0.3％、更优选小于0.2％、并且甚至更优选小于0.1％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。
[0223]
在某些其他实施方案中，本发明的tts在储存后是稳定的，即它们可维持初始阿戈美拉汀含量值，或呈现低量降解产物，如下：
[0224]
在此类实施方案中的一者中，在已在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层含有在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、并且甚至更优选至少99％的量的阿戈美拉汀。
[0225]
在已在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层还可含有小于1.0％、优选小于0.5％、更优选小于0.2％、并且甚至更优选小于0.1％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。
[0226]
在此类实施方案中的一者中，在已在30℃/75％rh下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层含有在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、并且甚至更优选至少99％的量的阿戈美拉汀。
[0227]
在已在30℃/75％rh下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层还可含有小于1.0％、优选小于0.5％、更优选小于0.2％、并且甚至更优选小于0.1％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。
[0228]
在此类实施方案中的一者中，在已在40℃/75％rh下储存至少3个月、并且优选至少6个月之后，含阿戈美拉汀层含有在含阿戈美拉汀层中包括的阿戈美拉汀的理论量的至少95％、优选至少96％、更优选至少97％、并且甚至更优选至少98％的量的阿戈美拉汀。
[0229]
在已在40℃/75％rh下储存至少3个月、并且优选至少6个月之后，含阿戈美拉汀层还可含有小于1.0％、优选小于0.7％、更优选小于0.5％、并且甚至更优选小于0.4％的总量的阿戈美拉汀相关降解物质。
[0230]
就粘着和含阿戈美拉汀层从剥离衬垫的可移除性而言，本发明的tts在储存后也有利地是稳定的，即它们可随时间维持粘着力和剥离力。
[0231]
因此，在某些实施方案中，在已在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层的粘着力降低小于25％、优选小于10％、并且更优选小于5％。
[0232]
在某些实施方案中，在已在30℃和75％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层的粘着力降低小于25％、优选小于10％、并且更优选小于5％。
[0233]
在已在40℃/75％rh下储存至少3个月、并且优选至少6个月之后，含阿戈美拉汀层的粘着力还可降低小于20％、优选小于10％、并且更优选小于3％。
[0234]
在某些实施方案中，在已在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层的剥离力增加小于150％、优选小于100％、并且更优选小于30％。
[0235]
在某些实施方案中，在已在30℃和75％相对湿度下储存至少3个月、优选至少6个月、更优选至少9个月、并且最优选至少12个月之后，含阿戈美拉汀层的剥离力增加小于250％、优选小于150％、并且更优选小于100％。
[0236]
在已在40℃/75％rh下储存至少3个月、并且优选至少6个月之后，含阿戈美拉汀层的剥离力还可增加小于250％、优选小于100％、并且更优选小于60％。
[0237]
优选地如对于实施例8b和8d所述来进行用于测定阿戈美拉汀含量和阿戈美拉汀相关降解物质的总量、以及粘着力和剥离力的方法。
[0238]
疏水性聚合物
[0239]
如上所概述，本发明的tts包含自粘层结构，所述自粘层结构包含含有疏水性聚合物的含阿戈美拉汀层。
[0240]
这个疏水性聚合物提供含阿戈美拉汀层的足够内聚。根据某些实施方案，疏水性聚合物还可提供足够粘着。在所述实施方案中，而且还一般来说，疏水性聚合物可选自压敏粘着性聚合物。
[0241]
在一优选实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，疏水性聚合物的量是至少75wt％、优选至少80wt％并且更优选至少75wt％，和/或疏水性聚合物的量是小于或等于98wt％、优选小于或等于94wt％并且更优选小于或等于90wt％，并且特别是，疏水性聚合物的量在75至98wt％、优选80至94wt％并且更优选85至90wt％的范围内。
[0242]
适合作为本发明的疏水性聚合物的聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚硅氧烷的压敏粘着剂以及它们的任何混合物。
[0243]
疏水性聚合物存在于含阿戈美拉汀层中，但还可含于任选的粘着性覆盖层中。
[0244]
疏水性聚合物通常于溶剂如正庚烷和乙酸乙酯中供应和使用。压敏粘着剂的固体含量通常在30％与80％之间。
[0245]
本发明的适合疏水性聚合物可例如以商标名称oppanol
tm
(聚异丁烯)、jsr
‑
sis(苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯共聚物)、silac hybrid psa(硅酮丙烯酸杂化聚合物)或bio
‑
psa(基于聚硅氧烷的压敏粘着剂)商购获得。
[0246]
在一优选实施方案中，疏水性聚合物是基于聚硅氧烷的压敏粘着剂。
[0247]
基于聚硅氧烷的压敏粘着剂还可被称为基于硅酮的压敏粘着剂，或硅酮压敏粘着剂。就活性物的利用率以及总体释放概况而言，它们是有利的。
[0248]
这些基于聚硅氧烷的压敏粘着剂提供适合粘性，并且提供与包括湿皮肤的各种皮肤类型的快速粘结，适合粘着和内聚特性，与皮肤的持久粘着，高度灵活性，水分可渗透性，以及与许多活性物和薄膜基底的可相容性。有可能对它们提供以足够胺抗性，因此，在胺存在下的稳定性得以增强。所述压敏粘着剂基于树脂于聚合物中构思，其中通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂(也被称为硅酸盐树脂)的缩合反应，制备了基于聚硅氧烷的压敏粘着剂，其中为达成胺稳定性，残余硅醇官能基另外用三甲基甲硅烷氧基封端。硅醇封端的聚二甲基硅氧烷含量促进粘弹特性的粘性分量，并且影响粘着剂的湿润和铺展性质。树脂充当增粘和增强剂，并且参与弹性分量。硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与树脂之间的恰当平衡提供恰当粘着性质。
[0249]
鉴于以上事项，基于硅酮的压敏粘着剂通常通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚可获得。换句话说，在一优选实施方案中，基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂。胺可相容的基于硅酮的聚合物，并且特别是，胺可相容的基于硅酮的压敏粘着剂，通过使基于硅酮的聚合物，特别是使基于硅酮的压敏粘着剂与三甲基甲硅烷基(例如六甲基二硅氮烷)反应以使聚合物的硅醇含量降低可获得。因此，残余硅醇官能基至少部分地，优选大部分地或完全地被三甲基甲硅烷氧基封端。因此，在某些实施方案中，基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂，其中聚二甲基硅氧烷的那些未连接于可溶性硅酸盐树脂的硅醇基团是游离硅醇基团，或是三甲基甲硅烷基化的。
[0250]
如上所指示，基于硅酮的聚合物的粘性可通过树脂与聚合物比率即硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的比率来改变，所述比率优选在70:30至50:50，优选65:35至55:45的范围内。粘性将随聚二甲基硅氧烷相对于树脂的量增加而增加。高粘性基于硅酮的聚合物优选具有55:45的树脂与聚合物比率，中粘性基于硅酮的聚合物优选具有60:40的树脂与聚合物比率，并且低粘性基于硅酮的聚合物优选具有65:35的树脂与聚合物比率。在一
优选实施方案中，基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂，具有65:35、60:40或55:45的树脂与聚合物比率。高粘性基于硅酮的聚合物优选在0.01rad/s和30℃下具有约5x106泊的复数粘度，中粘性基于硅酮的聚合物优选在0.01rad/s和30℃下具有约5x107泊的复数粘度，并且低粘性基于硅酮的聚合物优选在0.01rad/s和30℃下具有约5x108泊的复数粘度。高粘性胺可相容的基于硅酮的聚合物优选在0.01rad/s和30℃下具有约5x106泊的复数粘度，中粘性胺可相容的基于硅酮的聚合物优选在0.01rad/s和30℃下具有约5x108泊的复数粘度，并且低粘性胺可相容的基于硅酮的聚合物优选在0.01rad/s和30℃下具有约5x109泊的复数粘度。
[0251]
可商购获得的基于硅酮的psa组合物的实例包括由dow corning制造以及通常于正庚烷或乙酸乙酯中供应的标准bio
‑
psa系列(7
‑
4400、7
‑
4500和7
‑
4600系列)、胺可相容的(末端封端)bio
‑
psa系列(7
‑
4100、7
‑
4200和7
‑
4300系列)和柔软皮肤粘着剂系列(7
‑
9800)。举例来说，bio
‑
psa 7
‑
4201的特征在于在25℃和于庚烷中的约60％固体含量下，溶液粘度是450mpa
·
s，并且在30℃下在0.01rad/s下，复数粘度是1
×
108泊。在25℃和于庚烷中的约60％固体含量下，bio
‑
psa 7
‑
4301具有500mpa
·
s的溶液粘度，并且在30℃下在0.01rad/s下，具有5
×
106泊的复数粘度。
[0252]
基于聚硅氧烷的压敏粘着剂于溶剂如正庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅酮流体中供应和使用。溶剂中基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的固体含量通常在60与85％之间，优选在70与80％之间，或在60与75％之间。熟练人士应了解固体含量可通过添加适量溶剂来改变。
[0253]
例如可从dow corning获得的基于聚硅氧烷的压敏粘着剂可根据以下流程获得：
[0254][0255]
这样的基于聚硅氧烷的压敏粘着剂可从dow corning获得，例如以商品名bio
‑
psa 7
‑
4401、bio
‑
psa
‑7‑
4501或bio
‑
psa 7
‑
4601，提供于溶剂正庚烷(由代码“01”指示)中；或以商品名bio
‑
psa 7
‑
4402、bio
‑
psa 7
‑
4502和bio 7
‑
4602，提供于溶剂乙酸乙酯(由代码“02”指示)中。溶剂中的典型固体含量在60至75％的范围内。代码“44”指示产生低粘性的65:35的树脂与聚合物比率，代码“45”指示产生中粘性的60:40的树脂与聚合物比率，代码“46”指示产生高粘性的55:45的树脂与聚合物比率。
[0256]
例如可从dow corning获得的胺可相容的基于聚硅氧烷的压敏粘着剂可根据以下流程获得：
[0257][0258]
这样的胺可相容的基于聚硅氧烷的压敏粘着剂可从dow corning获得，例如以商品名bio
‑
psa 7
‑
4101、bio
‑
psa
‑7‑
4201或bio
‑
psa7
‑
4301，提供于溶剂正庚烷(由代码“01”指示)中；或以商品名bio
‑
psa 7
‑
4102、bio
‑
psa 7
‑
4202和bio 7
‑
4302，提供于溶剂乙酸乙酯(由代码“02”指示)中。溶剂中的典型固体含量在60至75％的范围内。代码“41”指示产生低粘性的65:35的树脂与聚合物比率，代码“42”指示产生中粘性的60:40的树脂与聚合物比率，代码“43”指示产生高粘性的55:45的树脂与聚合物比率。
[0259]
在某一实施方案中，本发明的基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的特征在于，优选地如使用配备有5号转子的布洛克菲尔德(brookfield)rvt粘度计在50rpm下所测量，在25℃和在正庚烷中的60％固体含量下，溶液粘度是大于约150mpa
·
s、或约200mpa
·
s至约700mpa
·
s。这些基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的特征还在于，在30℃下在0.01rad/s下，复数粘度是小于约1x109泊或约1x105至约9x108泊。此外，在某些实施方案中，基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的特征在于，优选如使用配备有5号转子的布洛克菲尔德rvt粘度计在50rpm下所测量，在25℃和于乙酸乙酯中的60％固体含量下，溶液粘度是大于约350mpa
·
s、或约400mpa
·
s至约1500mpa
·
s，或特征在于在30℃下在0.01rad/s下，复数粘度是约1x105至约1x107泊或约5x106泊。
[0260]
在另一实施方案中，疏水性聚合物是聚异丁烯。
[0261]
本发明的适合聚异丁烯可以商品名获得。可使用高分子量聚异丁烯(b100/b80)和低分子量聚异丁烯(b10、b11、b12、b13)的组合。低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯的适合比率在100:1至1:100，特别是95:5至40:60，优选90:10至80:20或60:40至20:80，并且优选50:50至30:70的范围内。聚异丁烯组合的一优选实例是比率为85/15、或比率为40/60的b10/b100。b100具有1,110,000的粘度平均分子量m
v
，和1,550,000的重量平均分子量m
w
，以及2.9的平均分子量分布m
w
/m
n
。b10具有40,000的粘
度平均分子量m
v
，和53,000的重量平均分子量m
w
，以及3.2的平均分子量分布m
w
/m
n
。在某些实施方案中，可将聚丁烯添加至聚异丁烯中。溶剂中聚异丁烯的固体含量通常在30与50％之间，优选在35与40％之间。熟练人士应了解固体含量可通过添加适量溶剂来改变。
[0262]
在另一实施方案中，疏水性聚合物是苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物。
[0263]
疏水性聚合物还可为硅酮丙烯酸杂化聚合物。
[0264]
硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂通常于溶剂如正庚烷和乙酸乙酯中供应和使用。压敏粘着剂的固体含量通常在30％与80％之间。熟练人士应了解固体含量可通过添加适量溶剂来改变。
[0265]
优选地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂中硅酮与丙烯酸酯的重量比是5:95至95:5、或20:80至80:20，更优选40:60至60:40，并且最优选地，硅酮与丙烯酸酯的比率是约50:50。
[0266]
可商购获得的适合硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂包括由dow corning制造以及于正庚烷或乙酸乙酯中供应的psa系列7
‑
6100和7
‑
6300(7
‑
610x和7
‑
630x；x＝1，基于正庚烷/x＝2，基于乙酸乙酯)。举例来说，具有50/50的硅酮/丙烯酸酯比率的7
‑
6102硅酮丙烯酸杂化psa的特征在于在25℃和于乙酸乙酯中的约50％固体含量下，溶液粘度是2,500cp，并且在30℃下在0.1rad/s下，复数粘度是1.0e7泊。在25℃和于乙酸乙酯中的约50％固体含量下，具有50/50的硅酮/丙烯酸酯比率的7
‑
6302硅酮丙烯酸杂化psa具有1,500cp的溶液粘度，并且在30℃下在0.1rad/s下，具有4.0e6泊的复数粘度。
[0267]
视硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂于其中加以供应的溶剂而定，提供硅酮或丙烯酸连续外相和相应不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列是不同的。如果硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂提供于正庚烷中，那么组合物含有连续硅酮外相和不连续丙烯酸内相。如果硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂提供于乙酸乙酯中，那么组合物含有连续丙烯酸外相和不连续硅酮内相。在使硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂于其中加以提供的溶剂蒸发之后，所得压敏粘着性薄膜或层的相排列对应于含溶剂粘着性涂层组合物的相排列。举例来说，在不存在可诱导硅酮丙烯酸杂化压敏粘着性组合物中相排列的逆转的任何物质下，从处于正庚烷中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂制备的压敏粘着层提供连续硅酮外相和不连续丙烯酸内相，从处于乙酸乙酯中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂制备的压敏粘着层提供连续丙烯酸外相和不连续硅酮内相。组合物的相排列可例如在剥离力测试中，用附着于硅化剥离衬垫的从硅酮丙烯酸杂化psa组合物制备的压敏粘着性薄膜或层测定。如果由于两个硅酮表面的封闭，硅化剥离衬垫不能或只能费力地从压敏粘着性薄膜(层压于背衬薄膜)移除，那么压敏粘着性薄膜含有连续硅酮外相。封闭由包含类似表面能的两个硅酮层的粘着所致。硅酮粘着剂在硅化衬垫上显示良好铺展，因此可创建与衬垫的良好粘着。如果硅化剥离衬垫可易于移除，那么压敏粘着性薄膜含有连续丙烯酸外相。丙烯酸粘着剂由于不同表面能而不具有良好铺展，因此与硅化衬垫具有低粘着或几乎不具有粘着。
[0268]
根据本发明的一优选实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物是可从包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能基的含硅压敏粘着性组合物获得的硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂。应了解包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能基的含硅压敏粘着性组合物可包括仅丙烯酸酯官能基，仅甲基丙烯酸酯官能基，或丙烯酸酯官能基与甲基丙烯酸酯官能基两者。
[0269]
根据本发明的某些实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂包含以下物质的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能基的含硅压敏粘着性组合物，(b)烯键式不饱和
单体，和(c)引发剂。也就是说，硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂是这些反应物((a)、(b)和(c))之间的化学反应的产物。特别地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂包括以下物质的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能基的含硅压敏粘着性组合物，(b)(甲基)丙烯酸酯单体，和(c)引发剂(即在所述引发剂的存在下)。也就是说，硅酮丙烯酸杂化压敏粘着剂包括这些反应物((a)、(b)和(c))之间的化学反应的产物。
[0270]
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能基的含硅压敏粘着性组合物、(b)烯键式不饱和单体和(c)引发剂的反应产物可含有连续硅酮外相和不连续丙烯酸内相，或(a)、(b)和(c)的反应产物可含有连续丙烯酸外相和不连续硅酮内相。
[0271]
根据本发明的某一实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物是共价自交联的，并且共价结合于所述硅酮聚合物和/或所述硅酮树脂。
[0272]
根据本发明的某一其他实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述硅酮树脂以每个sio
4/2
对应于0.1至0.9个r3sio
1/2
单元的摩尔比含有三有机甲硅烷氧基单元r3sio
1/2
(其中r是有机基团)和四官能性甲硅烷氧基单元sio
4/2
。
[0273]
丙烯酸聚合物可包含至少烷氧基甲硅烷基官能单体、含聚硅氧烷单体、卤代甲硅烷基官能单体或烷氧基卤代甲硅烷基官能单体。优选地，丙烯酸聚合物从选自由(甲基)丙烯酸三烷氧基甲硅烷基酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基甲硅烷基酯以及它们的混合物组成的组的烷氧基甲硅烷基官能单体制备，或包含末端封端的烷氧基甲硅烷基官能团。烷氧基甲硅烷基官能团可优选选自由以下组成的组：三甲氧基甲硅烷基、二甲氧基甲基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二乙氧基甲基甲硅烷基以及它们的混合物。
[0274]
丙烯酸聚合物还可从包含含聚硅氧烷单体的混合物，优选从包含聚二甲基硅氧烷单(甲基)丙烯酸酯的混合物制备。
[0275]
根据本发明的某一实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物可通过以下来制备：a)使硅酮聚合物与硅酮树脂反应以形成所得产物，b)使a)的所述所得产物与含有反应性官能基的丙烯酸聚合物反应，其中组分在有机溶剂中反应。
[0276]
根据本发明的某一实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物可通过以下来制备：a)使硅酮树脂与含有反应性官能基的丙烯酸聚合物反应以形成所得产物，b)使a)的所述所得产物与硅酮聚合物反应，其中组分在有机溶剂中反应。
[0277]
根据本发明的某一实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物可通过以下来制备：a)使硅酮聚合物与含有反应性官能基的丙烯酸聚合物反应以形成所得产物，b)使a)的所述所得产物与硅酮树脂反应，其中组分在有机溶剂中反应。
[0278]
可用于使硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物一起进行化学反应以提供根据先前段落的硅酮丙烯酸杂化聚合物的其他适合丙烯酸聚合物、硅酮树脂和硅酮聚合物详述于wo 2010/124187中。
[0279]
结晶抑制剂和增溶剂
[0280]
如上所概述，根据本发明的特定方面和实施方案，含阿戈美拉汀层包含结晶抑制剂。
[0281]
在本发明的含义内，“结晶抑制剂”是能够防止tts中，并且特别是，本发明的含阿
的各论，由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算的值。
[0288]
因此，在某些实施方案中，结晶抑制剂选自具有在选自由以下组成的范围群组的范围内的k值的聚乙烯吡咯烷酮
[0289]
9至15，并且优选10.2至13.8，
[0290]
15至20，并且优选15.3至18.4，
[0291]
20至27，并且优选22.5至27.0，
[0292]
27至35，并且优选27.0至32.4，以及
[0293]
75至110，并且优选81.0至97.2，
[0294]
或它们的任何混合物，并且更优选是具有在27.0至32.4或81.0至97.2的范围内的k值的聚乙烯吡咯烷酮以及它们的任何混合物，并且最优选是具有在81.0至97.2的范围内的k值的聚乙烯吡咯烷酮。
[0295]
在本发明的某些实施方案中，含阿戈美拉汀层包含增溶剂。
[0296]
在本发明的含义内，术语“增溶剂”是指能够使阿戈美拉汀在含阿戈美拉汀层中的溶解性实质上增加的任何物质，例如每10wt％、优选每5wt％、更优选每1wt％、且最优选每0.5wt％增溶剂添加至含阿戈美拉汀层中，溶解性增加至少1个百分点(就含阿戈美拉汀层中阿戈美拉汀的以wt％计的量来说)。
[0297]
在某些优选实施方案中，增溶剂选自由以下组成的组：二丙二醇；乳酸月桂酯；脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物，所述混合物可例如以商标名称capryol商购获得，所述capryol是丙二醇单辛酸酯(ii型)，即具有>90％单酯和<10％二酯的比例的脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物，其中脂肪酸主要由辛酸组成(可以由gattefoss
é
供应的capryol
tm 90商购获得)；乙酰丙酸；聚乙二醇醚，特别地，聚乙二醇脂肪醇醚(诸如可以商购获得的那些)，例如可以l4商购获得的具有约362的平均分子量mn的聚乙二醇十二烷基醚；以及二乙二醇单乙基醚(可以商购获得)。
[0298]
某一最小量的增溶剂是有利的，因为它将帮助防止含阿戈美拉汀层中活性剂的重结晶。在另一方面，如果增溶剂的量太高，那么含阿戈美拉汀层的内聚会受损，因此，必须找到平衡。鉴于这些因素，在某一优选实施方案中，含阿戈美拉汀层包含至少1.5wt％、优选至少2.5wt％、更优选至少4wt％并且最优选至少5wt％的增溶剂，并且在另一方面，包含等于或小于30wt％、优选等于或小于25wt％、更优选等于或小于20wt％并且最优选等于或小于15wt％的增溶剂，例如含阿戈美拉汀层可包含1.5至30wt％、优选2.5至25wt％、更优选4至20wt％并且最优选5至15wt％的增溶剂。在另一实施方案中，含阿戈美拉汀层不包含选自由以下组成的组的增溶剂：二丙二醇、乳酸月桂酯、脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物、乙酰丙酸、聚乙二醇醚和二乙二醇单乙基醚。
[0299]
此外，就防止阿戈美拉汀重结晶的有利效果来说，结晶抑制剂和增溶剂可彼此补充。因此，在某些实施方案中，并且特别是，当结晶抑制剂以足量存在时，含阿戈美拉汀层不包含选自由以下组成的组的增溶剂：二丙二醇、乳酸月桂酯、脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物、乙酰丙酸和聚乙二醇醚。此外，优选地，存在于含阿戈美拉汀层中的结晶抑制剂和增溶剂的总量是至少2.5wt％，优选至少3.5wt％，更优选至少4wt％，并且最优选至少5wt％，和/或是等于或小于30wt％，优选等于或小于25wt％，更优选等于或小于20wt％，并且最优选等于或小于15wt％，例如是1.5至30wt％，优选2.5至25wt％，更优选4至20wt％，
并且最优选5至15wt％。
[0300]
最后，为有效防止阿戈美拉汀重结晶所需的结晶抑制剂和/或增溶剂的量还取决于存在于含阿戈美拉汀层中的阿戈美拉汀的量。因此，存在于含阿戈美拉汀层中的结晶抑制剂和增溶剂的总量与存在于含阿戈美拉汀层中的阿戈美拉汀的量的比率优选是至少1:2，更优选至少1:1，并且最优选至少2:1。在不存在增溶剂的情况下，这个总量将指代结晶抑制剂的量。
[0301]
其他添加剂
[0302]
本发明的tts的含阿戈美拉汀层可包含选自由以下组成的组的其他赋形剂或添加剂：交联剂、其他增溶剂、填充剂、增粘剂、塑化剂、稳定剂、软化剂、皮肤护理物质、渗透增强剂即在使活性剂可渗透性增加的意义上影响角质层的屏障性质的物质、ph调控剂和防腐剂。
[0303]
特别优选的添加剂是稳定剂。相对于含阿戈美拉汀层，所述添加剂可以每种添加剂0.001至15wt％的量存在于含阿戈美拉汀层中。在某一实施方案中，相对于含阿戈美拉汀层，所有添加剂的总量是0.001至25wt％。在下文中，当给出特定添加剂的量的范围时，这种范围是指每种单独添加剂的量。
[0304]
应注意，在药物制剂中，制剂组分根据它们的物理化学和生理学性质以及根据它们的功能加以分类。这特别地意味着，不排除属于一个种类的物质或化合物属于另一制剂组分种类。举例来说，某一聚合物可为结晶抑制剂，但还是增粘剂。一些物质可例如是典型软化剂，但同时充当渗透增强剂。熟练人士基于他的常识能够确定某一物质或化合物所属于的一个或多个制剂组分种类。在以下中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，然而，所述细节不应被理解为具有排他性。未明确列于本描述中的其他物质也可根据本发明加以使用，并且在本发明的意义上，不排除对于一个制剂组分种类明确列出的物质和/或化合物用作另一制剂组分。
[0305]
交联剂可选自由以下组成的组：铝和钛交联剂，诸如乙酰丙酮铝、乙酰丙酮钛或聚钛酸丁酯。相对于含阿戈美拉汀层，交联剂的量可在0.005至1wt％，并且优选0.01至0.1wt％的范围内。含阿戈美拉汀层还可包含自交联聚合物，即所述聚合物包含在加热后进行反应的交联官能团诸如缩水甘油基。根据另一特定实施方案，含阿戈美拉汀层包含如上交联剂和自交联聚合物。
[0306]
除先前提及的一种或多种增溶剂之外，含阿戈美拉汀层还可包含其他增溶剂。优选其他增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，诸如单亚油酸甘油酯、中链甘油酯和中链甘油三酯；通过使蓖麻油与氧化乙烯反应制备的非离子增溶剂以及它们的可还含有脂肪酸或脂肪醇的任何混合物；纤维素和甲基纤维素以及它们的衍生物诸如羟丙基纤维素和乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素；各种环糊精及其衍生物；被称为泊洛沙姆(poloxamer)的具有由两个聚氧乙烯亲水链侧接的中心聚氧丙烯疏水链的非离子三嵌段共聚物；基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物，也缩写为pvac
‑
pvcap
‑
peg，并且被称为以及纯化等级的天然源性蓖麻油、聚乙二醇400、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(诸如聚山梨醇酯80)或丙二醇；以及也被称为交联聚维酮的不溶性/交联聚乙烯吡咯烷酮，诸如cl、cl
‑
m和
cl
‑
sf。
[0307]
然而，此外，以下提及的渗透增强剂可充当其他增溶剂。
[0308]
填充剂诸如二氧化硅凝胶、二氧化钛和氧化锌可与聚合物联合使用来以所需方式影响某些物理参数，诸如内聚和粘结强度。
[0309]
在需要含阿戈美拉汀层具有自粘着性质，并且选择了不提供足够自粘着性质的疏水性聚合物的情况下，添加增粘剂。增粘剂可选自甘油三酯、聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘着剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯、以及它们的混合物。在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层以相对于含阿戈美拉汀层的5至15％的量包含增粘剂。
[0310]
在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层包含选自以下的稳定剂：焦亚硫酸钠、抗坏血酸及其酯衍生物、丁基化羟基甲苯、生育酚及其酯衍生物诸如乙酸生育酚和亚油酸生育酚，优选选自生育酚及其酯衍生物和抗坏血酸及其酯衍生物，特别是脂肪酸的抗坏血酸酯诸如棕榈酸抗坏血酸酯以及α
‑
生育酚。当含阿戈美拉汀层包含稳定剂时，相对于含阿戈美拉汀层，所述稳定剂的量是0.001至2wt％。
[0311]
在一个实施方案中，含阿戈美拉汀层还包含软化剂/塑化剂。示例性软化剂/塑化剂包括具有6至20个碳原子的直链或支链饱和或不饱和醇、甘油三酯和聚乙二醇。
[0312]
在某些实施方案中，含阿戈美拉汀层包含选自以下的渗透增强剂：辛酸、甘油、2,5
‑
二甲基异山梨醇醚、二甲基亚乙基脲、n,n
‑
二乙基
‑
间甲苯甲酰胺、聚乙二醇、丙二醇单辛酸酯、2
‑
甲氧基
‑4‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)苯酚、乳酸和月桂氮酮(laurocapram)。
[0313]
在某些其他实施方案中，含阿戈美拉汀层不包含选自以下的渗透增强剂：二乙二醇单乙基醚、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸、二甲基亚乙基脲和二甲基亚丙基脲。
[0314]
本发明的含阿戈美拉汀层可包含ph调控剂。优选地，ph调控剂选自胺衍生物、无机碱衍生物、分别具有碱性和酸性官能基的聚合物。
[0315]
释放特征
[0316]
本发明的tts被设计用于特别地在夜晚时间期间将某一量的阿戈美拉汀经皮施用至体循环。
[0317]
本发明tts的施用一般地并且优选地由以下组成：向人患者的皮肤施加经皮治疗系统，以及在皮肤上维持所述经皮治疗系统至少2小时，优选至少4小时，并且更优选至少6小时，和/或小于或等于24小时，优选小于或等于18小时，并且更优选小于或等于14小时，和/或2至24小时，优选4至18小时，并且更优选6至14小时。
[0318]
在本发明的特定实施方案中，如上所述的本发明的tts提供如在franz扩散池中用以皮刀获得的人皮肤测量的以下阿戈美拉汀皮肤渗透速率
[0319]
在2小时时，0.5μg/cm2‑
hr至15μg/cm2‑
hr，
[0320]
在4小时时，1μg/cm2‑
hr至20μg/cm2‑
hr，
[0321]
在8小时时，2μg/cm2‑
hr至25μg/cm2‑
hr，以及
[0322]
在16小时时，1μg/cm2‑
hr至15μg/cm2‑
hr。
[0323]
在某些实施方案中，本发明的经皮治疗系统提供如在franz扩散池中用以皮刀获得的人皮肤测量的在8小时时的以下阿戈美拉汀累积渗透量：至少0.01mg/cm2、优选至少
0.015mg/cm2并且更优选至少0.02mg/cm2，和/或小于或等于0.2mg/cm2、优选小于或等于0.15mg/cm2并且更优选小于或等于0.1mg/cm2，和/或0.01mg/cm2至0.2mg/cm2、优选0.015mg/cm2至0.15mg/cm2并且更优选0.02mg/cm2至0.1mg/cm2。
[0324]
在某些实施方案中，本发明的经皮治疗系统提供如在franz扩散池中用以皮刀获得的人皮肤测量的在8小时之后的以下阿戈美拉汀利用率：至少10％、优选至少15％并且更优选至少20％。
[0325]
治疗方法/医学用途
[0326]
根据本发明的一特定方面，本发明的tts用于治疗方法中，并且特别地用于治疗人患者的方法中。根据另一方面，本发明涉及一种治疗方法，其中向皮肤，特别地向人患者的皮肤施加本发明的经皮治疗系统。在另一方面，本发明涉及本发明经皮治疗系统用以制造用于进行治疗，优选用于治疗人患者的药剂的用途。
[0327]
大多数罹患经典情绪障碍(重度抑郁、双相障碍的抑郁相、或广泛性焦虑障碍)的患者即大于80％显示睡眠
‑
觉醒周期和睡眠结构遭到破坏。作为特征，入睡困难(睡眠潜伏期增加)继之以间歇睡眠导致显著日间困倦，所述困倦进一步损害他们在日常生活中适当地发挥功能的能力，从而创建恶性循环。关于抑郁，尽管不存在特定治疗指导方针，但可用选项通常自身基于抑郁和睡眠紊乱共有双向关系的前提，因此，成功治疗一种状况将互惠地使另一状况受益。
[0328]
近年来，已变得日益明确的是昼夜节律破坏
–
锁定核心生理功能诸如体温和血压，而且还锁定极其复杂的对一天的时间的神经递质应答的“身体时钟”的失调和功能异常
‑
是重度抑郁障碍中的将使治疗关注显得合理的主要因素。视交叉上核、松果腺和它产生的神经激素
‑
褪黑素
‑
之间的关联的功能失常已被表明是这些现象的主要原因。褪黑素已作为用以治疗飞行时差综合症和与轮班工作相关的失眠的“非光昼夜节律再同步剂”被大量提倡(以及销售)，并且已发表关于褪黑素的抗抑郁和抗焦虑作用的许多研究。因为褪黑素的口服生物可用度低下，所以已探究了合成褪黑素受体激动剂；其中最知名的是阿戈美拉汀。
[0329]
尽管阿戈美拉汀被核准用于治疗抑郁，但已提议治疗其他适应症，诸如双相障碍、广泛性焦虑障碍、史密斯
‑
马吉利综合征(smith
‑
magenis syndrome)、脑室周围白质软化和ocd。
[0330]
因此，在某些实施方案中，本发明的tts优选用于治疗重度抑郁的方法中。同样，在某些其他实施方案中，本发明涉及一种治疗重度抑郁的方法，其中向皮肤，特别地向人患者的皮肤施加本发明的经皮治疗系统。在其他实施方案中，本发明涉及本发明经皮治疗系统用以制造用于治疗重度抑郁的药剂的用途。
[0331]
对抑郁或也称为重度抑郁障碍的重度抑郁的治疗可包括治疗抑郁/mdd患者的各种状况，诸如重度抑郁发作、焦虑症状、睡眠
‑
觉醒周期紊乱、日间困倦和失眠(大多数mdd患者，即超过80％罹患抑郁合并失眠)。在其他实施方案中，治疗通常还可涉及治疗双相障碍、广泛性焦虑障碍、史密斯
‑
马吉利综合征、脑室周围白质软化或ocd。
[0332]
如上所概述，经皮递送避免了首过效应，因此，不同于口服阿戈美拉汀剂型，本发明的tts具有较低的肝细胞毒性风险。因此，因此，关于待治疗的患者组，不存在限制。因此，治疗包括治疗具有或不具有肝损害的人患者，包括具有至少轻度或至少中度肝损害的那些患者。
[0333]
此外，在某一实施方案中，相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，用本发明经皮治疗系统进行的治疗提供了至少一种阿戈美拉汀相关副作用的降低。如上所概述，在某些特定实施方案中，这种阿戈美拉汀相关副作用是肝细胞毒性。相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀应被理解为当使用大致上导致阿戈美拉汀的相同血浆暴露量的剂量的经皮阿戈美拉汀和口服阿戈美拉汀时，在临床研究中在副作用的发生和强度方面的比较。相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，至少一种阿戈美拉汀相关副作用的发生可降低至少约30％，优选至少约40％，更优选至少约70％，并且最优选至少约80％，和/或相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，至少一种阿戈美拉汀相关副作用的强度可降低。副作用的强度可例如通过在指示“轻度”、“中度”或“重度”强度的尺度上对副作用进行分类来确定，并且强度降低可通过比较中值强度来定量。
[0334]
在对于以上方面和实施方案所概述的任何治疗中，经皮治疗系统优选向人患者的皮肤施加并且在皮肤上维持至少2小时，优选至少4小时，并且更优选至少6小时，和/或小于或等于24小时，优选小于或等于18小时，并且更优选小于或等于14小时，和/或2至24小时，优选4至18小时，并且更优选6至14小时。
[0335]
在另一实施方案中，本发明的tts还可用于相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，使患者中的至少一种阿戈美拉汀相关副作用降低的方法中。
[0336]
本发明还涉及一种使得用口服阿戈美拉汀疗法治疗的患者中的至少一种阿戈美拉汀相关副作用降低的方法，所述方法包括
[0337]
a)停止口服阿戈美拉汀疗法；以及
[0338]
b)向所述患者的皮肤施用本发明的经皮治疗系统，其中相对于等同口服剂量的阿戈美拉汀，所述经皮治疗系统提供了至少一种阿戈美拉汀相关副作用的降低。
[0339]
在这种方法中，经皮治疗系统可递送等同于最初由口服阿戈美拉汀疗法提供的阿戈美拉汀量的阿戈美拉汀量。
[0340]
制造方法
[0341]
本发明还涉及一种制造用于经皮治疗系统中的含阿戈美拉汀层以及包含所述含阿戈美拉汀层的相应自粘层结构和相应tts的方法。
[0342]
根据本发明的一个方面，制造用于经皮治疗系统中的含阿戈美拉汀层的方法包括以下步骤：
[0343]
i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀、疏水性聚合物和选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物组成的组的结晶抑制剂组合以获得涂层组合物；
[0344]
ii)将所述涂层组合物涂布于背衬层或剥离衬垫或任何中间衬垫上；以及
[0345]
iii)使所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层。
[0346]
根据本发明的另一方面，制造用于经皮治疗系统中的含阿戈美拉汀层的方法包括以下步骤：
[0347]
i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀和疏水性聚合物组合以获得涂层组合物；
[0348]
ii)将所述涂层组合物涂布于背衬层或剥离衬垫或任何中间衬垫上；以及
[0349]
iii)使所涂布的涂层组合物干燥以形成微储库型含阿戈美拉汀层。
[0350]
在这种方法中，疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的压敏粘着剂。
[0351]
在这个制造方法中，优选地，在步骤i)中，阿戈美拉汀是溶解的或是分散的，并且更优选是溶解的，以获得涂层组合物。
[0352]
因为阿戈美拉汀难溶于水中，因此将处于重结晶的风险下，所以优选的是不使用水。
[0353]
因此，在以上描述的方法中，溶剂可选自醇溶剂，特别地选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物，以及可选自非醇溶剂，特别地选自乙酸乙酯、己烷、正庚烷、庚烷、石油醚、甲苯以及它们的混合物。优选地，溶剂包含选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物的醇溶剂，并且更优选地，溶剂包含乙醇，或由乙醇组成。
[0354]
此外，溶剂大致上不包含水，例如溶剂包含小于1wt％、优选小于0.5wt％、并且更优选小于0.1wt％水。
[0355]
关于含阿戈美拉汀层的疏水性聚合物、结晶抑制剂和其他成分的优选物如以上所概述。因此，在一些实施方案中，步骤i)由在溶剂中使至少阿戈美拉汀、疏水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和选自由二丙二醇、乳酸月桂酯、脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物、乙酰丙酸、聚乙二醇醚和二乙二醇单乙基醚组成的组的增溶剂组合以获得涂层组合物组成。此外，在步骤i)中，阿戈美拉汀可以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别是以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物加以组合。
[0356]
在步骤iii)中，优选在室温下和/或在40至90℃、更优选50至70℃的温度下在一个或多个循环中进行干燥。
[0357]
包含含阿戈美拉汀层的自粘层结构和相应tts可使用以上概述的方法，利用如为熟练人士所知的其他制造步骤来制造，所述步骤诸如是与背衬层一起层压以获得自粘层结构，以及冲压出单个tts和包装，例如通过密封在由初级包装材料制得的小袋中。所述其他步骤优选产生如先前各章中所述的自粘层结构或tts。
[0358]
本发明特别地还涉及可通过和/或通过以上描述的方法获得的含阿戈美拉汀层以及自粘层结构和经皮治疗系统。
[0359]
实施例
[0360]
本发明现将参考随附实施例加以更充分描述。然而，应了解，以下描述仅具有说明性，并且不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可由于制造可变性而略微变化。
[0361]
实施例1a
‑
1c
[0362]
涂层组合物
[0363]
实施例1a至1c的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表1.1中。配方基于重量百分比，如也在表1.1中所指示。
[0364]
表1.1
[0365][0366]
制备涂层组合物
[0367]
对于实施例1a，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加丙烯酸压敏粘着剂duro
‑
tak
tm
(3)87
‑
4098，然后搅拌混合物直至获得澄清溶液(约30分钟)。
[0368]
对于实施例1b，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加丙烯酸压敏粘着剂duro
‑
tak
tm
(3)87
‑
2353，然后搅拌混合物直至获得粘性混合物(约14分钟)。接着，在搅拌下添加乙酸乙酯，并且将均质澄清混合物搅拌约2.5小时。
[0369]
对于实施例1c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加硅酮压敏粘着剂q7
‑
4302，然后搅拌混合物(约10分钟)。在搅拌下添加初始0.6g的乙醇，随后在约10分钟后添加另外0.2g乙醇。接着，在搅拌下添加聚维酮k90，由此使粘度增加。获得了略微不透明的均质混合物。
[0370]
涂层组合物的涂布
[0371]
将所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，100μm厚度，其可充当实施例1a和1b的剥离衬垫，以及74μm厚度，其可充当实施例
1c的经氟聚合物涂布剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，以及在60℃(实施例1a)和70℃(实施例1b和1c)下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出46.6g/m2(实施例1a)、49.5(实施例1b)g/m2和50.7g/m2(实施例1c)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0372]
制备tts(涉及所有实施例)
[0373]
接着从含阿戈美拉汀的自粘层结构冲压出单个系统(tts)。在特定实施方案中，如上所述的tts可具有表面积较大的另一自粘层，优选具有圆角，包含不含活性剂的压敏粘着性基质层。当tts基于它的单独物理性质不充分粘附于皮肤时，和/或当含阿戈美拉汀基质层出于避免浪费的目的具有明显边角(正方形或矩形形状)时，这具有优势。接着冲压出tts，并且如同本领域中常规方式那样，即在通过用氮气冲洗达成的保护气氛下，密封至由初级包装材料制得的小袋中。
[0374]
除非明确指示，否则在本文中作为实施例描述的所有tts都不含如在制备之后直接以肉眼观察到的晶体。
[0375]
测量皮肤渗透速率
[0376]
通过根据oecd指导方针(2004年4月13日正式通过)，用7.0ml franz扩散池进行的体外实验来测定根据实施例1a至1c制备的tts的渗透量和相应皮肤渗透速率。使用来自美容手术(腹部)的刃厚人皮肤。对于所有tts，都使用皮刀将皮肤制备成800μm的厚度，具有完整表皮。从tts冲压具有1.156cm2的面积的模切物。测量在32
±
1℃的温度下在franz池的接收介质(ph 5.5的磷酸盐缓冲溶液，具有0.1％叠氮化物盐作为抗细菌剂)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应皮肤渗透速率。结果显示于表1.2和图1a中。
[0377]
表1.2
[0378][0379]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0380]
阿戈美拉汀的利用率
[0381]
基于在8和24小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表1.3和表1.4以及图1b和图1c中。
[0382]
表1.3
[0383][0384]
表1.4
[0385][0386]
体外实验显示当相较于基于丙烯酸聚合物作为粘着剂的实施例1a和1b时，其中根据本发明的某些方面和实施方案，含阿戈美拉汀层包含基于硅酮的psa作为疏水性聚合物以及pvp作为结晶抑制剂的实施例1c提供优异皮肤渗透速率。
[0387]
实施例2a
‑
2e
[0388]
涂层组合物
[0389]
实施例2a至2e的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表2.1中。配方基于重量百分比，如也在表2.1中所指示。
[0390]
表2.1
[0391]
[0392][0393]
制备涂层组合物
[0394]
对于实施例2a至2d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。分别地添加溶剂(对于实施例2a和2b是乙醇，并且对于实施例2c和2d是乙酸乙酯)、压敏粘着剂(对于实施例2a和2b是silac hybrid psa 7
‑
6301，并且对于实施例2c和2d是duro
‑
tak
tm
(3)87
‑
2516)以及乳酸月桂酯(实施例2a和2c)或capryol 90(实施例2b和2d)。接着搅拌混合物。如果使用，那么在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮(实施例2a和2b)以在约2小时搅拌之后获得白色均质混合物。
[0395]
对于实施例2e，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加压敏硅酮粘着剂q7
‑
4302、乳酸月桂酯和乙醇，继之以进行搅拌。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮以在约2小时搅拌之后获得不透明的均质混合物。
[0396]
涂层组合物的涂布
[0397]
对于实施例2a、2b和2e，关于涂布方法，参见实施例1c。涂层厚度分别给出47.9g/m2(实施例2a)、45.7g/m2(实施例2b)和55.9g/m2(实施例2e)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0398]
将实施例2c和2d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚对苯二甲酸乙二酯薄膜(一侧硅化，75μm厚度，其可充当剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出49.1g/m2(实施例2c)和47.8g/m2(实施例2d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀自粘层的结构。
[0399]
制备tts
[0400]
参见实施例1。
[0401]
测量皮肤渗透速率
[0402]
如同以上实施例1中一样来测定根据实施例2a至2e制备的tts的渗透量和相应皮肤渗透速率。使用来自美容手术(腹部)的刃厚人皮肤。从tts冲压具有1.154cm2的面积的模切物。结果显示于表2.2和图2a中。
[0403]
表2.2
[0404][0405]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0406]
阿戈美拉汀的利用率
[0407]
基于在8和24小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表2.3和表2.4以及图2b和图2c中。
[0408]
表2.3
[0409][0410]
表2.4
[0411][0412]
体外实验显示当相较于基于丙烯酸聚合物作为粘着剂的实施例2c和2d时，其中根据本发明的某些方面和实施方案，含阿戈美拉汀层包含硅酮丙烯酸杂化聚合物作为疏水性聚合物以及pvp作为结晶抑制剂以及capryol 90或乳酸月桂酯作为增溶剂的实施例2a和2b提供优异皮肤渗透速率。以基于硅酮的psa作为疏水性聚合物以及pvp作为结晶抑制剂以及乳酸月桂酯作为增溶剂为基础的实施例2e提供甚至更好的皮肤渗透速率。
[0413]
实施例2a至2e全都基于4wt％活性物浓度而非实施例1a至1c的8wt％，其中面积重量维持在相同水平上，此是为何在实施例2a至2e的情况下单位释放面积的总活性物含量较低(大约是实施例1a至1c的单位释放面积的总活性物含量的一半)的原因，此可为与实施例1a至1c相比，实施例2a至2e具有显示从8小时至24小时的渗透速率降低的有利释放概况的原因。
[0414]
实施例3a
‑
3d
[0415]
涂层组合物
[0416]
实施例3a至3d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表3.1中。配方基于重量百分比，如也在表3.1中所指示。
[0417]
表3.1
[0418][0419]
制备涂层组合物
[0420]
对于实施例3a至3d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、transcutol(实施例3b)或二丙二醇(实施例3c)或乙酰丙酸(实施例3d)，并且添加压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮以在约3小时搅拌之后获得不透明的均质混合物。
[0421]
涂层组合物的涂布
[0422]
将实施例3a至3d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，其可充当经氟聚合物涂布剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出63.4g/m2(实施例3a)、63.5g/m2(实施例3b)、63.3g/m2(实施例3c)和76.8g/m2(实施例3d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0423]
显微观察
[0424]
在制造之后不久以及在4周储存之后，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例3a至3d的含阿戈美拉汀层。所有经观察实施例的层都显示小滴(约5μm的近似最大小滴尺寸)，因此被确定为属于微储库型。图3d显示在4周储存之后，实施例3d的含阿戈美拉汀层的显微照片。还在储存2年之后观察了实施
例3d，并且其仍然呈现小滴略微较大(约10μm的近似最大小滴尺寸)的不含晶体的微储库。
[0425]
制备tts
[0426]
参见实施例1。
[0427]
测量皮肤渗透速率
[0428]
通过根据oecd指导方针(2004年4月13日正式通过)，用7.0ml franz扩散池进行的体外实验来测定根据实施例2e以及3a至3d制备的tts的渗透量和相应皮肤渗透速率。使用刃厚小型猪皮肤(雌性腹部)。对于所有tts，都使用皮刀将皮肤制备成800μm的厚度，具有完整表皮。从tts冲压具有1.154cm2的面积的模切物。测量在32
±
1℃的温度下在franz池的接收介质(ph 5.5的磷酸盐缓冲溶液，具有0.1％叠氮化物盐作为抗细菌剂)中的阿戈美拉汀渗透量，并且计算相应皮肤渗透速率。结果显示于表3.2和图3a中。
[0429]
表3.2
[0430][0431]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0432]
阿戈美拉汀的利用率
[0433]
基于在8和24小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表3.3和表3.4以及图3b和图3c中。
[0434]
表3.3
[0435][0436]
表3.4
[0437][0438]
对于对包括pvp作为结晶抑制剂以及各种物质作为增溶剂的配方进行例示的所有测试实施例，体外实验都显示良好皮肤渗透速率，具有显示从8小时至24小时的渗透速率降低的有利释放概况以及令人满意的利用率。
[0439]
实施例4a
‑
4e
[0440]
涂层组合物
[0441]
实施例4a至4e的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表4.1中。配方基于
重量百分比，如也在表4.1中所指示。
[0442]
表4.1
[0443][0444]
制备涂层组合物
[0445]
对于实施例4a，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙酸乙酯和压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物以在约2小时之后获得澄清混合物。
[0446]
对于实施例4b至4e，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加溶剂(对于实施例4b是乙酸乙酯，并且对于实施例4c至4e是乙醇)、二丙二醇(实施例4b和4d)或乙酰丙酸(实施例4e)以及压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物。如果使用，那么在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮(实施例4c至4e)以在约1至2小时搅拌之后获得不透明的均质混合物。
[0447]
涂层组合物的涂布
[0448]
将实施例4a至4e的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，其可充当经氟聚合物涂布剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，以及在60℃下持续约10分钟(实施例4a和4b)，以及在70℃下持续约10分钟(实施例4c至4e)加以干燥。必要时，重复进行涂布和干燥以实现所需涂层厚度。涂层厚度分别给出41.9g/m2(实施例4a)、41.9g/m2(实施例4b)、45.3g/m2(实施例4c)、52.2g/m2(实施例4d)和46.7g/m2(实施例4e)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0449]
显微观察
[0450]
在制造之后不久，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例4b和4c的含阿戈美拉汀层。这些层显示小滴(约10和15μm的近似最大小滴尺寸)，因此被确定为属于微储库型。图4d显示在制造之后1天，实施例4c的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0451]
制备tts
[0452]
参见实施例1。
[0453]
测量皮肤渗透速率
[0454]
如同以上实施例3中一样来测定根据实施例4a至4e制备的tts的渗透量和相应皮肤渗透速率。结果显示于表4.2和图4a中。
[0455]
表4.2
[0456][0457]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0458]
阿戈美拉汀的利用率
[0459]
基于在8和24小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表4.3和表4.4以及图4b和图4c中。
[0460]
表4.3
[0461][0462]
表4.4
[0463][0464]
这些实施例显示当相较于实施例4a和4b时，就快速发生渗透以及绝对渗透速率和从8小时至24小时的渗透降低而言，在含阿戈美拉汀层中包括pvp作为结晶抑制剂的实施例4c、4d和4e的如通过体外实验测定的阿戈美拉汀利用率和释放概况要好得多。
[0465]
实施例5a
‑
5d
[0466]
涂层组合物
[0467]
实施例5a至5d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表5.1中。配方基于
重量百分比，如也在表5.1中所指示。
[0468]
表5.1
[0469][0470][0471]
制备涂层组合物
[0472]
对于实施例5a和5c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加二丙二醇、压敏粘着剂(silac psa 7
‑
6301)，并且如果使用，那么添加聚乙烯吡咯烷酮(实施例5c)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加乙醇。在约1至2小时之后获得白色均质混合物(实施例5a和5c)。
[0473]
对于实施例5b，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加聚乙烯吡咯烷酮、二丙二醇和粘着
剂(oppanol b10/b100 85/15)，接着混合以在约3小时之后获得不透明的均质混合物。
[0474]
对于实施例5d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮和乙醇以在约1小时之后获得不透明的均质混合物。
[0475]
涂层组合物的涂布
[0476]
将实施例5a至5d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，其可充当实施例5a、5c和5d的经氟聚合物涂布剥离衬垫，以及聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当实施例5b的剥离衬垫)上，并且分别在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟(实施例5a、5c和5d)，以及在90℃下持续约10分钟(实施例5b)加以干燥。涂层厚度分别给出37.4g/m2(实施例5a)、64.6g/m2(实施例5b)、52.8g/m2(实施例5c)和60.6g/m2(实施例5d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0477]
显微观察
[0478]
在制造之后不久(3
‑
4天，实施例5a和5d)以及在约32个月之后(实施例5b和5c)，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例5a至5d的含阿戈美拉汀层。所有实施例的层都显示小滴，因此被确定为属于微储库型。实施例5d(以基于硅酮的psa作为疏水性聚合物为基础)显示约15μm的最大小滴尺寸，而实施例5b(基于聚异丁烯作为疏水性聚合物)的小滴尺寸是相对较大的(约60μm的最大小滴尺寸)。在实施例5a和5c(基于硅酮丙烯酸杂化psa作为疏水性聚合物)的情况下的小滴尺寸是如此地小以致在显微镜下，小滴难以凭肉眼辨别。图5c和图5d分别显示实施例5b和5d的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0479]
制备tts
[0480]
参见实施例1。
[0481]
测量皮肤渗透速率
[0482]
如同以上实施例3中一样来测定根据实施例5a至5d制备的tts的渗透量和相应皮肤渗透速率。结果显示于表5.2和图5a中。
[0483]
表5.2
[0484][0485]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0486]
阿戈美拉汀的利用率
[0487]
基于在8小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表5.3和图5b中。
[0488]
表5.3
[0489][0490]
这些实施例显示当相较于基于硅酮丙烯酸杂化聚合物或聚异丁烯作为疏水性聚合物的实施例5a至5c时，就快速发生渗透以及绝对渗透速率而言，以基于硅酮的psa作为疏水性聚合物为基础的实施例5d的如通过体外实验测定的阿戈美拉汀利用率和释放概况要好得多。
[0491]
实施例6a
‑
6d
[0492]
涂层组合物
[0493]
实施例6a至6d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表6.1中。配方基于重量百分比，如也在表6.1中所指示。
[0494]
表6.1
[0495]
[0496][0497]
制备涂层组合物
[0498]
对于实施例6a，使烧杯装载有阿戈美拉汀，并且溶解于乙醇中。在搅拌下添加压敏粘着剂(q7
‑
4202)、聚乙烯吡咯烷酮和二丙二醇。在约3小时之后获得不透明的混合物。
[0499]
对于实施例6b，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加异丙醇和压敏粘着剂(q7
‑
4402和duro
‑
tak
tm
(3)87
‑
4287)。接着搅拌混合物以在约2小时之后获得不透明的混合物。
[0500]
对于实施例6c和6d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇和压敏粘着剂(sis
‑
arkon)。接着搅拌混合物。在搅拌下分别添加庚烷以及聚乙烯吡咯烷酮(实施例6c)和二丙二醇(实施例6d)以在约1小时之后获得不透明的均质混合物(实施例6c和6d)。
[0501]
此外，根据如上表3.1中概述的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方，制备了新批次的实施例3c，其中在使用的配方成分的量方面的差异可忽略。
[0502]
涂层组合物的涂布
[0503]
将实施例6a至6d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，其可充当实施例6a和6b的经氟聚合物涂布剥离衬垫，以及聚对苯二甲酸乙二酯薄膜，一侧硅化，75μm厚度，其可充当实施例6c和6d的剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出61.2/m2(实施例6a)、57.5g/m2(实施例6b)、58.6g/m2(实施例6c)和65.6g/m2(实施例6d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0504]
对于新批次的实施例3c的涂布，参见如上所概述的用于涂布初始批次的实施例3c的程序。涂层厚度给出64.5g/m2的面积重量，从而得到257.5μg/cm2的阿戈美拉汀含量。
[0505]
显微观察
[0506]
在制造之后不久(数天直至2周)，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相
机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例6a、6c和6d的含阿戈美拉汀层。所有实施例的层都显示小滴，因此被确定为属于微储库型。实施例6c和6d(基于苯乙烯异戊二烯苯乙烯粘着剂作为疏水性聚合物)显示分别具有约30和60μm的最大小滴尺寸的相对较大的小滴，而实施例6a(以基于硅酮的psa作为疏水性聚合物为基础)的小滴尺寸与它们相比是较小的(约15μm的最大小滴尺寸)。图6c和图6d分别显示实施例6a和6c的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0507]
制备tts
[0508]
参见实施例1。
[0509]
测量皮肤渗透速率
[0510]
如同以上实施例3中一样来测定根据实施例6a至6d制备的tts以及新批次的实施例3c的渗透量和相应皮肤渗透速率。从tts冲压具有1.151cm2的面积的模切物。结果显示于表6.2和图6a中。
[0511]
表6.2
[0512][0513]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0514]
阿戈美拉汀的利用率
[0515]
基于在8和12小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表6.3和表6.4以及图6b中。
[0516]
表6.3
[0517][0518]
表6.4
[0519][0520]
在实施例6b的情况下，探究了异丙醇作为渗透增强剂与丙烯酸酯聚合物和基于硅酮的psa的混合物组合的影响。惊人地，根据本发明的某些实施方案，以基于硅酮的psa作为疏水性聚合物为基础，并且包括pvp作为结晶抑制剂以及二丙二醇作为增溶剂的实施例6a和3c显示最为优异的渗透特性。此外，基于苯乙烯异戊二烯苯乙烯粘着剂作为疏水性聚合
物的实施例6c和6d显示好得多的渗透特性和利用率，虽然程度不如实施例6a和3c。
[0521]
实施例7a
‑
7d
[0522]
涂层组合物
[0523]
实施例7a至7d以及3d’的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表7.1中。配方基于重量百分比，如也在表7.1中所指示。
[0524]
表7.1
[0525][0526]
制备涂层组合物
[0527]
对于实施例7a、7b，使烧杯装载有阿戈美拉汀。分别添加压敏粘着剂(q7
‑
4302)以及brij l4(实施例7a)和乙酰丙酸(实施例7b)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮和乙醇。在约1至2小时搅拌之后获得澄清混合物。
[0528]
对于实施例7c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、capryol90和压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮。在约1小时搅拌之后获得不透明的混合物。
[0529]
对于实施例7d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加压敏粘着剂(q7
‑
4302)和乙醇。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮。在约1小时搅拌之后获得不透明的均质混合物。
[0530]
此外，根据如上表3.1中概述的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方，制备了新批次的实施例3d，其中在使用的配方成分的量方面的差异可忽略。
[0531]
涂层组合物的涂布
[0532]
将实施例7a至7d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，
其可充当实施例7a至7d的经氟聚合物涂布剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥(实施例7a至7d)。涂层厚度分别给出51.4/m2(实施例7a)、51.6g/m2(实施例7b)、42.7g/m2(实施例7c)和53.4g/m2(实施例7d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(对于实施例7a和7b是19μm厚度，并且对于实施例7c和7d是23μm)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0533]
对于新批次的实施例3d的涂布，参见如上所概述的用于涂布初始批次的实施例3d的程序。涂层厚度给出65.3g/m2的面积重量，从而得到260.5μg/cm2的阿戈美拉汀含量。
[0534]
显微观察
[0535]
在2周至4周储存之后(新批次的实施例7a和实施例7d)以及在21个月储存之后(新批次实施例7b)，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例7d的含阿戈美拉汀层以及以类似于实施例7a和7b的方式制备的含阿戈美拉汀层(新批次)。这些层显示小滴，因此被确定为属于微储库型。小滴尺寸是相对均一的，并且在尺寸方面是几微米。
[0536]
制备tts
[0537]
参见实施例1。
[0538]
测量皮肤渗透速率
[0539]
如同以上实施例3中一样来测定根据实施例7a至7d制备的tts以及新批次的实施例3d的渗透量和相应皮肤渗透速率。从tts冲压具有1.188cm2的面积的模切物。结果显示于表7.2和图7a中。
[0540]
表7.2
[0541][0542]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0543]
阿戈美拉汀的利用率
[0544]
基于在8和24小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表7.3和表7.4以及图7b和图7c中。
[0545]
表7.3
[0546][0547]
表7.4
[0548][0549]
所有实施例的体外实验都显示良好皮肤渗透速率和释放概况，其中，然而，当相较于使用相同配方，但仅有2wt％阿戈美拉汀的实施例7b时，使用与作为结晶抑制剂的pvp和作为增溶剂的乙酰丙酸组合的4wt％阿戈美拉汀的新批次的实施例3d要好得多。实施例7a、7c和7d的皮肤渗透速率和释放概况是类似的，并且介于实施例7b的皮肤渗透速率和释放概况与新批次的实施例3d的皮肤渗透速率和释放概况之间，即使不包括增溶剂的实施例7d使用4wt％阿戈美拉汀，而实施例7a和7c包含仅2wt％阿戈美拉汀，但包括brij或capryol作为增溶剂。
[0550]
使用哥廷根小型猪(goettingen minipig)进行的体内研究
[0551]
为评估阿戈美拉汀的局部耐受性，进行使用哥廷根小型猪(雌性，约6至7个月，在研究开始时，体重是13.8
‑
14.3kg)进行的体内实验。从根据以上实施例3d(新批次)、7a、7b和7c制备的tts，以及从两个其他阿戈美拉汀tts和从六个相应安慰剂tts冲压具有10cm2的面积的模切物。每只小型猪使用六个含药物tts和六个安慰剂tts各一个模切物(每个是10cm2)，总计是十二个tts。tts由40cm2(6.3*6.3cm)覆盖贴片固定在适当位置，并且施加部位另外用纱布敷料覆盖以使贴片保持在适当位置，并且防止动物干扰贴片。使用四只小型猪。每只小型猪所有12个贴片(6个活性物和6个安慰剂)的总佩戴时间对于1号和2号动物是12小时，并且对于3号和4号动物是24小时。
[0552]
在研究期间，使小型猪保持在21
±
3℃下，从上午6点至下午6点进行光照，对每个动物每日两次喂以约175g的来自special diets services的sds小型猪膳食(smp(e)sqc)，并且水是随意取用的。
[0553]
在根据如上所概述的总佩戴时间移除tts之后，以百分比(0％至100％)对分离进行定量，并且定性确定总体粘着(良好粘着，容易分离，完全分离)。
[0554]
此外，在移除tts之后立刻以及在移除后12小时，宏观地确定了皮肤状况，并且基于以下评分流程获得了德雷兹(draize)评分，所述评分流程根据2015年7月28日正式通过的第404号oecd关于化学品测试的指导方针：“急性皮肤刺激/腐蚀(acute dermal irritation/corrosion)”。
[0555]
收集来自给药部位(由贴片覆盖的完整部位)的皮肤(部位1
‑
12)，并且获取每个动物的来自未处理区域的一个皮肤样品作为组织病理学考查的参考。对来自所有动物的样品进行修整，并且获取代表性试样以进行组织学处理。将试样包埋在石蜡中，并且以5μm的标称厚度切割，用苏木精和伊红染色，并且在光学显微镜下加以考查。对表皮和真皮的组织病理学考查未揭示阿戈美拉汀或tts相关研究结果。
[0556]
对于所有配方，在12/24小时之后，tts粘着(以粘着面积百分比计)在34％与76％之间(参见表7.5)。据信根据实施例3d的tts具有34％的较低贴片粘着面积的原因是紧挨着小型猪肢端加以定位的tts施加部位。这是为何相较于其他配方，粘着似乎较低的原因。实施例7a至7c的粘着在60与76％之间的范围内。
[0557]
在tts移除之后12小时，配方都不显示皮肤刺激。仅在移除tts以及清洁施加部位
之后立刻在根据实施例7a和7b的tts的施加部位处的皮肤显示德雷兹评分是1的极其轻微的皮肤刺激(表7.5)。对含药物施用区域的后续组织病理学评估(在tts移除之后12小时)未显示api/tts相关研究结果。记录的研究结果被认为在这个龄期的哥廷根小型猪的皮肤中所见的背景变化内，因此，不是处理相关的。这些结果证明本发明tts的皮肤刺激潜在性的风险是较低的。
[0558]
表7.5
[0559][0560]
*：数值分别针对1/2/3/4号小型猪给出。
[0561]
**：根据德雷兹方法的用于评估皮肤刺激潜在性的评分流程：
[0562]
0＝无红斑，无水肿，1＝极其轻微的红斑(依稀可辨)，极其轻微的水肿(依稀可辨)，2＝明确确定的红斑，轻微的水肿，3＝中度至重度红斑，中度水肿，4＝重度红斑，重度水肿。
[0563]
实施例8a
‑
8d
[0564]
涂层组合物
[0565]
实施例8a至8d的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表8.1中。配方基于重量百分比，如也在表8.1中所指示。
[0566]
表8.1
[0567][0568]
制备涂层组合物
[0569]
对于实施例8a，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、乙酰丙酸和压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮。在约4小时(实施例8a)搅拌之后获得澄清混合物。
[0570]
对于实施例8b，使不锈钢容器装载有阿戈美拉汀。添加乙醇、乙酰丙酸和压敏粘着剂(q7
‑
4302)。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮。在约3小时(实施例8b)搅拌之后获得澄清混合物。
[0571]
对于实施例8c和8d，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加压敏粘着剂(q7
‑
4302)和乙醇。接着搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮。分别在约2小时(实施例8c)和5小时(实施例8d)搅拌之后获得澄清混合物。
[0572]
涂层组合物的涂布
[0573]
将实施例8a至8d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，其可充当经氟聚合物涂布剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出50.1/m2(实施例8a)、50.0g/m2(实施例8b)、49.2g/m2(实施例8c)和52.0g/m2(实施例8d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(对于实施例8a至8d是19μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0574]
显微观察
[0575]
在4至5个月储存之后，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例8b和8d的含阿戈美拉汀层。这些层显示小滴，因此被确定为属于微储库型。小滴尺寸是相对均一的，并且在尺寸方面是几微米(约10μm的最大小滴尺寸)。图8c和图8d分别显示实施例8b和8d的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0576]
制备tts
[0577]
参见实施例1。
[0578]
测量皮肤渗透速率
[0579]
如同以上实施例1中一样来测定根据实施例8a至8d制备的tts的渗透量和相应皮肤渗透速率。使用来自美容手术(女性腹部，出生日期是1976年)的刃厚人皮肤。对于所有tts，都使用皮刀将皮肤制备成500μm的厚度，具有完整表皮。从tts冲压具有1.157cm2的面积的模切物。结果显示于表8.2和图8a中。
[0580]
表8.2
[0581][0582]
*：如同所有其他实施例中一样，这个实施例中的标准偏差基于n方法加以计算。
[0583]
阿戈美拉汀的利用率
[0584]
基于在8小时时的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算在8小时时阿戈美拉汀的利用率。结果显示于表8.3和图8b中。
[0585]
表8.3
[0586][0587]
体外实验显示两种配方均具有良好皮肤渗透速率和利用率，但当相较于实施例8c/8d的包含较高量的pvp但无增溶剂的配方时，在实施例8a/8b中添加乙酰丙酸似乎具有更大优势。
[0588]
储存稳定性测量
[0589]
在不同测试条件下，即在25℃和60％相对湿度(rh)下，在30℃和75％rh下，以及在40℃和75％rh下储存，对实施例8b和8d进行长期储存稳定性测试。样品取自在25℃和60％rh下储存3、6、9和12个月之后，在30℃下和75％rh储存9和12个月之后，以及在40℃和75％rh下储存3和6个月之后的tts，并且通过基于由所测试tts的(实际)面积重量计算的阿戈美拉汀含量的特定定量hplc方法来测定阿戈美拉汀以及各种可能的降解物质的量。使用45.0mm x45.0mm样品，在90
°
的角度和对于粘着力是300mm/min以及对于剥离力是150mm/min的测试速度下测量粘着层在钢板上的粘着力以及粘着层从剥离衬垫的剥离力。进一步测试了粘着层从剥离衬垫的可移除性是否是确保的，并且记录符合性。此外，目视检查可能发生的冷流，并且记录对于仍然可接受程度的冷流的符合性。结果显示于表8.4至表8.9中以及图8e至图8h中。
[0590]
表8.4
[0591][0592]
*n.d.＝未检测出
[0593]
表8.5
[0594][0595][0596]
*n.d.＝未检测出
[0597]
表8.6
[0598][0599]
*n.d.＝未检测出，n/a＝无数据
[0600]
表8.7
[0601][0602]
*n.d.＝未检测出，n/a＝无数据
[0603]
表8.8
[0604][0605][0606]
*n.d.＝未检测出，n/a＝无数据
[0607]
表8.9
[0608][0609]
*n.d.＝未检测出，n/a＝无数据
[0610]
稳定性数据显示就阿戈美拉汀的量(特别是关于在储存之后剩余的阿戈美拉汀的
量)以及可能的降解物质的总和两者而言，实施例8b和8d的初始以及储存稳定性是卓越的。
[0611]
粘着力也随时间以良好水平维持，仅具有略微降低。
[0612]
尽管剥离力随时间略微增加，但增加完全在可接受范围内，并且从剥离衬垫的可移除性始终是确保的。不预期剥离衬垫的粘结或粘着层的脱层。
[0613]
总之，可设想例如12或24个月或更久的长久储存期限。
[0614]
实施例9a
‑
9e
[0615]
涂层组合物
[0616]
实施例9a至9g的含阿戈美拉汀的涂层组合物的配方概述于下表9.1中。配方基于重量百分比，如也在表9.1中所指示。
[0617]
表9.1
[0618]
[0619][0620]
制备涂层组合物
[0621]
对于实施例9a，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇和聚乙烯吡咯烷酮，并且使混合物静置3小时。添加硅酮丙烯酸杂化psa粘着剂，并且在1000rpm下搅拌混合物。获得了白色均质混合物。
[0622]
对于实施例9b，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加乙醇和压敏粘着剂(q7
‑
4202)，并且搅拌混合物。在搅拌下添加聚乙烯吡咯烷酮，并且再搅拌混合物。获得了混浊均质溶液。
[0623]
对于实施例9c，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加聚异丁烯粘着剂和乙酸乙酯，并且使混合物静置1小时。添加聚乙烯吡咯烷酮，在250rpm下搅拌混合物，并且在0.5小时之后添加乙醇。获得了具有可见小气泡的澄清溶液。
[0624]
对于实施例9d，使烧杯装载有阿戈美拉汀，并且溶解于1.5g的乙醇中。添加聚乙烯吡咯烷酮，并且使混合物静置约1小时。添加苯乙烯异戊二烯苯乙烯粘着剂，并且在200rpm下搅拌混合物。最后，添加其余部分的乙醇和正庚烷，并且在200rpm下搅拌混合物。获得了无可见晶体的略微混浊的溶液。
[0625]
对于实施例9e，使烧杯装载有阿戈美拉汀。添加二丙二醇，并且搅拌混合物。添加乙酸乙酯和压敏粘着剂(q7
‑
4301)。接着再搅拌混合物。在约2.5小时搅拌之后获得澄清溶液。
[0626]
涂层组合物的涂布
[0627]
将实施例9a至9d的所得含阿戈美拉汀的涂层组合物涂布在聚酯薄膜(74μm厚度，其可充当经氟聚合物涂布剥离衬垫)上，并且在室温下持续约10分钟，以及在70℃下持续约10分钟加以干燥。涂层厚度分别给出45.5/m2(实施例9a)、47.0g/m2(实施例9b)、57.6g/m2(实施例9c)和50.4g/m2(实施例9d)的面积重量。将干燥薄膜与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(对于实施例9a、9b、9c和9d是23μm厚度)一起层压以提供含阿戈美拉汀的自粘层结构。
[0628]
显微观察
[0629]
在制造之后立刻(1至3天)(实施例9a和9b)或在约2周(实施例9c)、3周(实施例9d)或2.5个月(实施例9e)储存后，使用显微镜(leica dm6000m显微镜，具有数码相机dfc450和leica 4.5版应用套件)观察实施例9a至9e的含阿戈美拉汀层。所有这些层都含有晶体。图9a至9e分别显示实施例9a至9e的含阿戈美拉汀层的显微照片。
[0630]
制备tts
[0631]
参见实施例1。
[0632]
本发明特别地涉及以下其他条目：
[0633]
1.包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0634]
a)背衬层；和
[0635]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0636]
i)阿戈美拉汀；
[0637]
ii)疏水性聚合物；和
[0638]
iii)至少1wt％的选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物组成的组的结晶抑制剂；
[0639]
其中
[0640]
所述疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚硅氧烷的压敏粘着剂以及它们的任何混合物。
[0641]
2.包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0642]
a)背衬层；和
[0643]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0644]
i)阿戈美拉汀；和
[0645]
ii)疏水性聚合物；
[0646]
其中
[0647]
所述疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚硅氧烷的压敏粘着剂以及它们的任何混合物，并且
[0648]
所述含阿戈美拉汀层属于微储库型。
[0649]
3.根据条目2所述的经皮治疗系统，
[0650]
其中所述含阿戈美拉汀层还包含结晶抑制剂，或包含至少1wt％的结晶抑制剂。
[0651]
4.根据条目3所述的经皮治疗系统，
[0652]
其中所述结晶抑制剂选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物组成的组。
[0653]
5.根据条目1、3和4中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0654]
其中所述含阿戈美拉汀层包含至少1.5wt％、至少2.5wt％、至少4wt％或至少5wt％的所述结晶抑制剂。
[0655]
6.根据条目1以及3至5中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0656]
其中所述结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮，或
[0657]
其中所述结晶抑制剂选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
[0658]
7.根据条目1以及3至6中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0659]
其中所述结晶抑制剂选自具有在选自由以下组成的范围群组的范围内的k值的聚乙烯吡咯烷酮
[0660]
9至15，并且优选10.2至13.8，
[0661]
15至20，并且优选15.3至18.4，
[0662]
20至27，并且优选22.5至27.0，
[0663]
27至35，并且优选27.0至32.4，以及
[0664]
75至110，并且优选81.0至97.2。
[0665]
8.根据条目1至7中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0666]
其中所述含阿戈美拉汀层包含选自由以下组成的组的增溶剂：二丙二醇、乳酸月桂酯、脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物、乙酰丙酸、聚乙二醇醚和二乙二醇单乙基醚。
[0667]
9.根据条目8所述的经皮治疗系统，
[0668]
其中所述含阿戈美拉汀层包含至少1.5wt％、至少2.5wt％、至少4wt％或至少5wt％的所述增溶剂，或
[0669]
其中所述含阿戈美拉汀层不包含选自由以下组成的组的增溶剂：二丙二醇、乳酸月桂酯、脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物、乙酰丙酸、聚乙二醇醚和二乙二醇单乙基醚。
[0670]
10.根据条目1和3至9中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0671]
其中所述含阿戈美拉汀层包含结晶抑制剂，并且存在于所述含阿戈美拉汀层中的结晶抑制剂和增溶剂的总量是至少2.5wt％、至少3.5wt％、至少4wt％或至少5wt％，或
[0672]
其中存在于所述含阿戈美拉汀层中的结晶抑制剂和增溶剂的总量与存在于所述含阿戈美拉汀层中的阿戈美拉汀的量的比率是至少1:2、至少1:1或至少2:1。
[0673]
11.根据条目1至10中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0674]
其中所述含阿戈美拉汀层包含至少0.5wt％阿戈美拉汀、至少1wt％阿戈美拉汀或至少1.5wt％阿戈美拉汀，或
[0675]
其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于8wt％阿戈美拉汀、小于或等于6wt％阿戈美拉汀、或小于或等于5wt％阿戈美拉汀，或
[0676]
其中所述含阿戈美拉汀层包含0.5至小于或等于8wt％阿戈美拉汀、1至小于或等于6wt％阿戈美拉汀、或1.5至小于或等于5wt％阿戈美拉汀。
[0677]
12.根据条目1至11中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0678]
其中所述疏水性聚合物选自压敏粘着性聚合物。
[0679]
13.根据条目1至12中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0680]
其中所述疏水性聚合物是基于聚硅氧烷的压敏粘着剂。
[0681]
14.根据条目13所述的经皮治疗系统，
[0682]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂。
[0683]
15.根据条目14所述的经皮治疗系统，
[0684]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂，具有65:35、60:40或55:45的树脂与聚合物比率。
[0685]
16.根据条目15所述的经皮治疗系统，
[0686]
其中所述聚二甲基硅氧烷的那些未连接于所述可溶性硅酸盐树脂的硅醇基团是游离硅醇基团，或是三甲基甲硅烷基化的。
[0687]
17.根据条目13至16中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0688]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的特征在于，优选如使用配备有5号转子的
布洛克菲尔德rvt粘度计在50rpm下所测量，在25℃和于正庚烷中的60％固体含量下，溶液粘度是大于约150mpa
·
s，或约200mpa
·
s至约700mpa
·
s，或特征在于在30℃下在0.01rad/s下，复数粘度是小于约1x109泊，或约1x105至约9x108泊，或
[0689]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的特征在于，优选如使用配备有5号转子的布洛克菲尔德rvt粘度计在50rpm下所测量，在25℃和于乙酸乙酯中的60％固体含量下，溶液粘度是大于约350mpa
·
s，或约400mpa
·
s至约1500mpa
·
s，或特征在于在30℃下在0.01rad/s下，复数粘度是约1x105至约1x107泊或约5x106泊。
[0690]
18.根据条目1至12中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0691]
其中所述疏水性聚合物是聚异丁烯。
[0692]
19.根据条目18所述的经皮治疗系统，
[0693]
其中所述疏水性聚合物是具有1,110,000的粘度平均分子量m
v
、1,550,000的重量平均分子量m
w
以及2.9的平均分子量分布m
w
/m
n
的高分子量聚异丁烯，或具有40,000的粘度平均分子量m
v
、53,000的重量平均分子量m
w
以及3.2的平均分子量分布m
w
/m
n
的低分子量聚异丁烯，或是它们的混合物，或
[0694]
其中所述疏水性聚合物是低分子量聚异丁烯和高分子量聚异丁烯的混合物，其中低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯的比率在100:1至1:100、或60:40至20:80、或50:50至30:70的范围内。
[0695]
20.根据条目1至12中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0696]
其中所述疏水性聚合物是苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物。
[0697]
21.根据条目1至12中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0698]
其中所述疏水性聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物。
[0699]
22.根据条目1至21中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0700]
其中所述含阿戈美拉汀层大致上不包含异丙醇。
[0701]
23.根据条目22所述的经皮治疗系统，
[0702]
其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于5wt％、小于或等于3wt％、或小于或等于1wt％异丙醇。
[0703]
24.根据条目1至23中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0704]
其中所述含阿戈美拉汀层大致上不包含挥发性溶剂，
[0705]
其中所述挥发性溶剂选自由以下组成的组：c1至c3直链和支链醇、乙酸乙酯、己烷、正庚烷以及它们的任何混合物。
[0706]
25.根据条目24所述的经皮治疗系统，
[0707]
其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于5wt％、小于或等于3wt％、或小于或等于1wt％挥发性溶剂。
[0708]
26.根据条目1至25中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0709]
其中所述含阿戈美拉汀层不以相对于所述含阿戈美拉汀层大于70wt％、大于50wt％、或大于30wt％的量包含丙烯酸聚合物。
[0710]
27.根据条目1至26中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0711]
其中所述含阿戈美拉汀层属于微储库型或属于基质型，
[0712]
其中所述阿戈美拉汀是完全溶解的，或呈分散形式。
[0713]
28.根据条目1至26中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0714]
其中所述含阿戈美拉汀层是干燥双相层，所述干燥双相层具有
[0715]
a)外相，所述外相具有包含所述疏水性聚合物的压敏粘着性组合物，和
[0716]
b)内相，所述内相具有包含所述阿戈美拉汀的组合物，
[0717]
其中所述内相在所述外相中形成分散沉积物。
[0718]
29.根据条目28所述的经皮治疗系统，
[0719]
其中所述内相的所述组合物包含结晶抑制剂，和/或
[0720]
其中所述外相的所述压敏粘着性组合物大致上不包含结晶抑制剂。
[0721]
30.根据条目29所述的经皮治疗系统，
[0722]
其中所述外相的所述压敏粘着性组合物包含小于或等于5wt％、小于或等于3wt％、或小于或等于1wt％结晶抑制剂。
[0723]
31.根据条目28所述的经皮治疗系统，
[0724]
其中所述内相的所述组合物大致上不包含疏水性聚合物。
[0725]
32.根据条目31所述的经皮治疗系统，
[0726]
其中所述内相的所述组合物包含小于或等于5wt％、小于或等于3wt％、或小于或等于1wt％疏水性聚合物。
[0727]
33.根据条目28至32中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0728]
其中所述分散沉积物具有0.1至100μm、或0.5至50μm的平均粒度。
[0729]
34.根据条目1至33中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0730]
其中所述含阿戈美拉汀层不含阿戈美拉汀晶体。
[0731]
35.根据条目1至34中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0732]
其中所述含阿戈美拉汀层具有至少25g/m2、至少35g/m2、或至少40g/m2的面积重量，或具有小于或等于150g/m2、小于或等于120g/m2、或小于或等于90g/m2的面积重量，或具有25至150g/m2、35至120g/m2、或40至90g/m2的面积重量。
[0733]
36.根据条目1至35中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0734]
其中所述经皮治疗系统具有至少1cm2、至少5cm2、或至少10cm2的释放面积，或具有小于或等于100cm2、小于或等于60cm2、或小于或等于50cm2的释放面积，或具有1至100cm2、5至60cm2、或10至50cm2的释放面积。
[0735]
37.根据条目1至36中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0736]
其中所述含阿戈美拉汀层包含至少0.04mg/cm2、至少0.06mg/cm2、至少0.08mg/cm2、或至少0.1mg/cm2阿戈美拉汀，或其中所述含阿戈美拉汀层包含小于或等于0.4mg/cm2、小于或等于0.3mg/cm2、小于或等于0.25mg/cm2、或小于或等于0.2mg/cm2阿戈美拉汀。
[0737]
38.根据条目1至37中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0738]
其中所述含阿戈美拉汀层通过使包含所述阿戈美拉汀、所述疏水性聚合物、任选所述结晶抑制剂及乙醇的所涂布的涂层组合物干燥而可获得。
[0739]
39.根据条目1至38中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0740]
其中所述含阿戈美拉汀层通过使包含小于1wt％、小于0.5wt％或小于0.1wt％水的所涂布的涂层组合物干燥而可获得。
[0741]
40.根据条目1至39中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0742]
其中所述阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别是以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物被包括在所述含阿戈美拉汀层中。
[0743]
41.根据条目1至40中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0744]
其中所述含阿戈美拉汀层通过将所述阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别是以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物并入可获得。
[0745]
42.根据条目1至41中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0746]
其中所述含阿戈美拉汀层中的所述阿戈美拉汀是溶解的，或以分散形式存在。
[0747]
43.根据条目1至42中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0748]
其中所述含阿戈美拉汀层中至少90mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的所述阿戈美拉汀以溶解形式存在。
[0749]
44.根据条目1至43中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0750]
其中所述阿戈美拉汀如通过定量hplc所测定，具有至少95％、优选至少98％并且更优选至少99％的纯度。
[0751]
45.根据条目1至44中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0752]
其中所述含阿戈美拉汀层是压敏粘着层。
[0753]
46.根据条目1至45中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0754]
其中相对于所述含阿戈美拉汀层，所述疏水性聚合物的量是至少75wt％、至少80wt％或至少75wt％，或所述疏水性聚合物的量是小于或等于98wt％、小于或等于94wt％、或小于或等于90wt％，或所述疏水性聚合物的量在75至98wt％、80至94wt％、或85至90wt％的范围内。
[0755]
47.根据条目1至46中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0756]
其中所述经皮治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量是至少0.5mg、至少1mg、或至少2mg，或所述经皮治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量是小于或等于15mg、小于或等于10mg、或小于或等于8mg，或所述经皮治疗系统中含有的阿戈美拉汀的量在0.5至15mg、或1至10mg、或2至8mg的范围内。
[0757]
48.根据条目1至47中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0758]
其中所述含阿戈美拉汀层包含选自由以下组成的组的其他赋形剂或添加剂：交联剂、其他增溶剂、填充剂、增粘剂、塑化剂、稳定剂、软化剂、皮肤护理物质、渗透增强剂、ph调控剂和防腐剂。
[0759]
49.根据条目48所述的经皮治疗系统，
[0760]
其中所述增粘剂选自甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘着剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯。
[0761]
50.根据条目48所述的经皮治疗系统，
[0762]
其中所述稳定剂选自焦亚硫酸钠、生育酚及其酯衍生物诸如乙酸生育酚和亚油酸生育酚、抗坏血酸及其酯衍生物，特别是脂肪酸的抗坏血酸酯诸如棕榈酸抗坏血酸酯、以及丁基化羟基甲苯、以及它们的任何混合物。
[0763]
51.根据条目48所述的经皮治疗系统，
[0764]
其中所述渗透增强剂选自辛酸、甘油、2,5
‑
二甲基异山梨醇醚、二甲基亚乙基脲、n,n
‑
二乙基
‑
间甲苯甲酰胺、聚乙二醇、丙二醇单辛酸酯、2
‑
甲氧基
‑4‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)苯酚、乳酸和月桂氮酮。
[0765]
52.根据条目1至51中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0766]
所述经皮治疗系统提供如在franz扩散池中用以皮刀获得的人皮肤测量的以下阿戈美拉汀皮肤渗透速率
[0767]
在2小时时，0.5μg/cm2‑
hr至15μg/cm2‑
hr，
[0768]
在4小时时，1μg/cm2‑
hr至20μg/cm2‑
hr，
[0769]
在8小时时，2μg/cm2‑
hr至25μg/cm2‑
hr，以及
[0770]
在16小时时，1μg/cm2‑
hr至15μg/cm2‑
hr。
[0771]
53.根据条目1至52中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0772]
所述经皮治疗系统提供如在franz扩散池中用以皮刀获得的人皮肤测量的在8小时时的以下阿戈美拉汀累积渗透量：至少0.01mg/cm2、至少0.015mg/cm2或至少0.02mg/cm2，或小于或等于0.2mg/cm2、小于或等于0.15mg/cm2、或小于或等于0.1mg/cm2，或0.01mg/cm2至0.2mg/cm2、0.015mg/cm2至0.15mg/cm2或0.02mg/cm2至0.1mg/cm2。
[0773]
54.根据条目1至53中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0774]
所述经皮治疗系统提供如在franz扩散池中用以皮刀获得的人皮肤测量的在8小时之后的以下阿戈美拉汀利用率：至少10％、或至少15％、或至少20％。
[0775]
55.根据条目1至54中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0776]
所述经皮治疗系统还包含剥离衬垫、粘着性覆盖层或两者。
[0777]
56.根据条目1至55中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0778]
其中所述背衬层大致上不为阿戈美拉汀可渗透。
[0779]
57.根据条目1至56中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0780]
其中所述自粘层结构不包含额外皮肤接触层。
[0781]
58.根据条目1至57中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0782]
其中所述自粘层结构由所述背衬层和所述含阿戈美拉汀层组成。
[0783]
59.根据条目1至56中的任一者所述的经皮治疗系统，
[0784]
其中所述自粘层结构包含额外皮肤接触层。
[0785]
60.根据条目1至59中的任一者所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统用于治疗方法中。
[0786]
61.根据条目60所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统用于治疗重度抑郁的方法中。
[0787]
62.根据条目60或61所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统用于治疗方法中，
[0788]
其中向人患者的皮肤施加所述经皮治疗系统，并且在皮肤上维持至少2小时、至少4小时或至少6小时，或小于或等于24小时、小于或等于18小时、或小于或等于14小时，或2至24小时、4至18小时、或6至14小时。
[0789]
63.一种治疗方法，
[0790]
其中向人患者的皮肤施加根据条目1至59中的任一者所述的经皮治疗系统。
[0791]
64.一种治疗重度抑郁的方法，
[0792]
其中向人患者的皮肤施加根据条目1至59中的任一者所述的经皮治疗系统。
[0793]
65.根据条目63或64所述的治疗方法，
[0794]
其中向人患者的皮肤施加根据条目1至61中的任一者所述的经皮治疗系统，并且在皮肤上维持至少2小时、至少4小时或至少6小时，或小于或等于24小时、小于或等于18小时、或小于或等于14小时，或2至24小时、4至18小时、或6至14小时。
[0795]
66.制造含阿戈美拉汀层的方法，所述方法包括以下步骤：
[0796]
i)在溶剂中使至少阿戈美拉汀、疏水性聚合物和选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物组成的组的结晶抑制剂组合以获得涂层组合物；
[0797]
ii)将所述涂层组合物涂布于背衬层或剥离衬垫或任何中间衬垫上；以及
[0798]
iii)使所涂布的涂层组合物干燥以形成所述含阿戈美拉汀层，其中
[0799]
所述疏水性聚合物选自由以下组成的组：聚异丁烯、苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物、硅酮丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的压敏粘着剂。
[0800]
67.根据条目70所述的方法，
[0801]
其中在步骤i)中，所述阿戈美拉汀是溶解的或是分散的。
[0802]
68.根据条目70或71所述的方法，
[0803]
其中所述溶剂包含选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物的醇溶剂。
[0804]
69.根据条目72所述的方法，
[0805]
其中所述溶剂包含乙醇，或由乙醇组成。
[0806]
70.根据条目66至69中的任一者所述的方法，
[0807]
其中所述溶剂大致上不包含水。
[0808]
71.根据条目66至70中的任一者所述的方法，
[0809]
其中所述溶剂包含小于1wt％、小于0.5wt％或小于0.1wt％水。
[0810]
72.根据条目66至71中的任一者所述的方法，
[0811]
其中干燥在40至90℃，或50至70℃的温度下进行。
[0812]
73.根据条目66至72中的任一者所述的方法，
[0813]
其中所述结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮，或
[0814]
其中所述结晶抑制剂选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
[0815]
74.根据条目66至73中的任一者所述的方法，
[0816]
其中所述结晶抑制剂选自具有在选自由以下组成的范围群组的范围内的k值的聚乙烯吡咯烷酮
[0817]
9至15，并且优选10.2至13.8，
[0818]
15至20，并且优选15.3至18.4，
[0819]
20至27，并且优选22.5至27.0，
[0820]
27至35，并且优选27.0至32.4，以及
[0821]
75至110，并且优选81.0至97.2。
[0822]
75.根据条目66至74中的任一者所述的方法，
[0823]
其中步骤i)由在溶剂中使至少阿戈美拉汀、疏水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和选自由二丙二醇、乳酸月桂酯、脂肪酸的丙二醇单酯和丙二醇二酯的混合物、乙酰丙酸、聚乙二醇醚和二乙二醇单乙基醚组成的组的增溶剂组合以获得涂层组合物组成。
[0824]
76.根据条目66至75中的任一者所述的方法，
[0825]
其中所述疏水性聚合物选自压敏粘着性聚合物。
[0826]
77.根据条目66至76中的任一者所述的方法，
[0827]
其中所述疏水性聚合物是基于聚硅氧烷的压敏粘着剂。
[0828]
78.根据条目77所述的方法，
[0829]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂。
[0830]
79.根据条目78所述的方法，
[0831]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂是与硅醇封端的聚二甲基硅氧烷缩聚的可溶性硅酸盐树脂，具有65:35、60:40或55:45的树脂与聚合物比率。
[0832]
80.根据条目79所述的方法，
[0833]
其中所述聚二甲基硅氧烷的那些未连接于所述可溶性硅酸盐树脂的硅醇基团是游离硅醇基团，或是三甲基甲硅烷基化的。
[0834]
81.根据条目77至80中的任一者所述的方法，
[0835]
其中所述基于聚硅氧烷的压敏粘着剂的特征在于，优选如使用配备有5号转子的布洛克菲尔德rvt粘度计在50rpm下所测量，在25℃和于正庚烷中的60％固体含量下，溶液粘度是大于约150mpa
·
s，或约200mpa
·
s至约700mpa
·
s，或特征在于在30℃下在0.01rad/s下，复数粘度是小于约1x109泊，或约1x105至约9x108泊。
[0836]
82.根据条目66至76中的任一者所述的方法，
[0837]
其中所述疏水性聚合物是聚异丁烯。
[0838]
83.根据条目82所述的方法，
[0839]
其中所述疏水性聚合物是具有1,110,000的粘度平均分子量m
v
、1,550,000的重量平均分子量m
w
以及2.9的平均分子量分布m
w
/m
n
的高分子量聚异丁烯，或具有40,000的粘度平均分子量m
v
、53,000的重量平均分子量m
w
以及3.2的平均分子量分布m
w
/m
n
的低分子量聚异丁烯，或是它们的混合物。
[0840]
84.根据条目83所述的方法，
[0841]
其中所述疏水性聚合物是低分子量聚异丁烯和高分子量聚异丁烯的混合物，其中低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯的比率在100:1至1:100、或60:40至20:80、或50:50至30:70的范围内。
[0842]
85.根据条目66至76中的任一者所述的方法，
[0843]
其中所述疏水性聚合物是苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯嵌段共聚物。
[0844]
86.根据条目66至76中的任一者所述的方法，
[0845]
其中所述疏水性聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物。
[0846]
87.根据条目66至86中的任一者所述的方法，
[0847]
其中在步骤i)中，所述阿戈美拉汀以溶解形式，以分散形式，以结晶形式，特别是以它的多晶型物形式中的一者，以非晶形式，作为水合物、溶剂合物、任何前述形式的混合型形式或它们的混合物加以组合。
[0848]
88.一种用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统通过根据条目66至87中的任一者所述的制造方法可获得。
[0849]
89.包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0850]
a)背衬层；和
[0851]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0852]
i)2至6wt％阿戈美拉汀；
[0853]
ii)疏水性聚合物；
[0854]
iii)2至7wt％聚乙烯吡咯烷酮；和
[0855]
iv)2至7wt％的选自乙酰丙酸和聚乙二醇醚的渗透增强剂；
[0856]
其中
[0857]
所述疏水性聚合物选自基于聚硅氧烷的压敏粘着剂，并且
[0858]
其中所述含阿戈美拉汀层的面积重量在35至70g/m2的范围内。
[0859]
90.包含含有治疗有效量的阿戈美拉汀的自粘层结构的用于经皮施用阿戈美拉汀的经皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[0860]
a)背衬层；和
[0861]
b)含阿戈美拉汀层，所述含阿戈美拉汀层包含：
[0862]
i)2至6wt％阿戈美拉汀；
[0863]
ii)疏水性聚合物；和
[0864]
iii)7至15wt％聚乙烯吡咯烷酮；
[0865]
其中
[0866]
所述疏水性聚合物选自基于聚硅氧烷的压敏粘着剂，并且
[0867]
其中所述含阿戈美拉汀层的面积重量在35至70g/m2的范围内。