一种1,2-二酮类化合物及其制备方法和应用与流程

一种1,2
‑
二酮类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
1.本发明涉及一类1,2
‑
二酮类化合物及其制备方法和应用。
(二)

背景技术：

2.1,2
‑
二酮类化合物是一类重要的有机合成中间体被广泛应用于农药、医药等的合成中，同时该类化合物也具有多种生物活性，是近年来研究的热点之一。传统的1,2
‑
二酮类化合物主要采取炔烃、烯烃或二醇类化合物的氧化制得，但因存在许多缺点限制了应用。因此制备新颖的1,2
‑
二酮类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)

技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种1,2
‑
二酮类化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用
4.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
5.一种如式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物：
[0006][0007]
式(i)中，r1或r2各自独立为c1～c
10
烷基，或者r1、r2连接成环并与两者之间的n组合形成含n或含n、o的c4～c8的杂环；r3为c4～c8杂芳基、苯基或被c1～c
10
烷基、c1～c
10
烷氧基或卤素取代的苯基。
[0008]
进一步，所述的r1或r2各自独立优选为甲基、乙基，或者r1、r2连接成环并与两者之间的n组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
[0009]
进一步，所述的r3优选为呋喃基、噻吩基、苯基或被甲基、甲氧基、氟、氯或溴取代的苯基。
[0010]
最优选所述式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物为下列之一：
[0011]
[0012][0013]
本发明提供一种式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物的制备方法，所述方法为：
[0014]
将式(ii)所示的三嗪化合物与式(iii)所示酮类化合物混合加入溶剂中，在80～150℃温度下，氧气气氛下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到反应液经后处理制得式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物；所述式(ii)所示的三嗪类化合物与式(iii)所示酮类化合物的物质的量比为1：2.4～3.0；所述溶剂为卤代芳烃或酰胺类化合物；
[0015][0016]
式(ii)或式(iii)中r1、r2、r3各自如上述所定义。
[0017]
进一步，反应前还向所述溶剂中加入铜盐，所述式(ii)所示的三嗪类化合物与铜盐的物质的量比为1：0～0.2(0的含意是无限接近于0但不为0)，所述铜盐的物质的量不为
0。
[0018]
优选地，所述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜或醋酸铜。
[0019]
再进一步，反应前还向所述溶剂中加入卤素，所述式(ii)所示的三嗪类化合物与卤素的物质的量比为1：0～3.0(0的含意是无限接近于0但不为0)，所述卤素的物质的量不为0。
[0020]
优选地，所述的卤素为碘。
[0021]
更进一步，反应前还向所述溶剂中加入氧化剂，所述式(ii)所示的三嗪类化合物与卤素的物质的量比为1：0～1.4(0的含意是无限接近于0但不为0)，所述氧化剂的物质的量不为0；所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、k2s2o4或双三氟乙酰碘苯。
[0022]
优选地，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
[0023]
具体地，本发明推荐一种所述式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物的制备方法，具体按照如下步骤进行：
[0024]
将式(ii)所示的三嗪化合物与式(iii)所示酮类化合物混合加入溶剂中，在铜盐、卤素和氧化剂的作用下，在80～150℃温度下，氧气气氛下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到反应液经后处理制得式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物；所述式(ii)所示的三嗪类化合物、式(iii)所示酮类化合物、铜盐、卤素与氧化剂的物质的量比为1：2.4～3.0：0～0.2：0～3.0：0～1.4；所述溶剂为卤代芳烃或酰胺类化合物；所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、k2s2o4或双三氟乙酰碘苯；
[0025][0026]
式(ii)或式(iii)中r1、r2、r3各自如上述所定义。
[0027]
进一步，所述的溶剂优选为氯苯、1，2
‑
二氯苯、1，2，4
‑
三氯苯或dmf。
[0028]
进一步，所述溶剂的体积以式(ii)所示的三嗪化合物的物质的量计为4～8ml/mmol。
[0029]
本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向得到的反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为25:1的二氯甲烷:乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(i)所示的1,2
‑
二酮类化合物；所述硫代硫酸钠水溶液的体积以式(ii)所示的三嗪化合物的物质的量计为60ml/mmol。
[0030]
本发明还提供所述1,2
‑
二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0031]
进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(hepg2)或人乳腺癌细胞(t47d)。
[0032]
再进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(hepg2)时，所述的化合物(i
‑
12)或(i
‑
16)有较好的抗肿瘤活性，化合物(i
‑
1)、(i
‑
3)、(i
‑
7)、(i
‑
8)或(i
‑
14)有一定的抗肿瘤活性；所述的肿瘤为人乳腺癌细胞(t47d)时，化合物(i
‑
7)、(i
‑
8)或(i
‑
16)有较好的抗肿瘤活性，化合物(i
‑
1)、(i
‑
2)、(i
‑
3)或(i
‑
12)有一定的抗肿瘤活性。
[0033][0034][0035]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0036]
本发明开发了结构新颖的芳基取代的咪唑类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，产物纯度达到97％以上，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的芳基取代的咪唑类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
[0037]
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。本发明所使用的原料式(ii)化合物由酯和双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得；具体合成方法参见文献(bioorganic&medicinal chemistry letters,19(2009),5644
‑
5647)。
[0038]
实施例1：化合物(i
‑
1)的制备
[0039]
在反应容器中加入2
‑
氨基
‑4‑
二甲胺基
‑
1,3,5
‑
三嗪(69.9mg，0.5mmol)，苯乙酮(162.7mg，1.4mmol)，碘(254.4mg，1.0mmol)，氯化亚铜(9.6mg,0.1mmol)，间氯过氧苯甲酸(132.0mg,0.6mmol)，在1,2,4
‑
三氯苯(4ml)中混合，氧气环境下150℃油浴中搅拌反应8小时；反应结束后，加10％硫代硫酸钠水溶液30ml，用二氯甲烷萃取(30ml
×
3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝25:1，v：v)，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(i
‑
1)，产量144.5mg，收率为78％。
[0040][0041]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.02(s,1h),7.76(d,j＝7.7hz,2h),7.58(t,j＝7.7hz,1h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),7.35(d,j＝7.7hz,2h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),7.10(t,j＝7.7hz,2h),3.40(s,3h),3.34(s,3h)
[0042]
实施例2：
[0043]
将1,2,4
‑
三氯苯改为邻二氯苯(2ml)，其他操作同实施例1，产量61.5mg，收率为33％。
[0044]
实施例3：
[0045]
将1,2,4
‑
三氯苯改为n,n
‑
二甲基甲酰胺，其他操作同实施例1，产量34.6mg，收率为18％。。
[0046]
实施例4：
[0047]
将1,2,4
‑
三氯苯改为氯苯，温度改为80℃，其他操作同实施例1，产量14.0mg，收率为8％。
[0048]
实施例5：
[0049]
将间氯过氧苯甲酸改为双三氟乙酰碘苯(pifa)(245.6mg，0.6mmol)，其他操作同实施例1，产量26.9mg，收率为15％。
[0050]
实施例6：
[0051]
将间氯过氧苯甲酸改为过硫酸钾(k2s2o8)(152.3mg，0.6mmol)，其他操作同实施例1，产量42.9mg，收率为23％。
[0052]
实施例7：
[0053]
将间氯过氧苯甲酸的量改为(175.9mg，0.7mmol)，其他操作同实施例1，产量126.8mg，收率为68％。
[0054]
实施例8：
[0055]
不添加间氯过氧苯甲酸，其他操作同实施例1，产量53.6mg，收率为28％。
[0056]
实施例9：
[0057]
将碘的量改为(381.5mg，1.5mmol)，其他操作同实施例1，产量120.6mg，收率为64％。
[0058]
实施例10：
[0059]
不添加碘，其他操作同实施例1，产量65.0mg，收率为34％。
[0060]
实施例11：
[0061]
不添加氯化亚铜，其他操作同实施例1，产量98.5mg，收率为52％。
[0062]
实施例12：
[0063]
将氯化亚铜改为溴化亚铜(14.4mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量114.2mg，收率为61％。
[0064]
实施例13：
[0065]
将氯化亚铜改为氯化铜(13.4mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量99.8mg，收率为53％。
[0066]
实施例14：
[0067]
将氯化亚铜改为溴化铜(22.5mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量131.7mg，收率为71％。
[0068]
实施例15：
[0069]
将氯化亚铜改为醋酸铜(20.8mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量120.0mg，收率为65％。
[0070]
实施例16：
[0071]
将反应时间缩短至5小时，其他操作同实施例1，产量106.3mg，收率为57％。
[0072]
实施例17：
[0073]
将苯乙酮的量改为(180.8mg，1.5mmol)，其他操作同实施例1，产量116.2mg，收率为63％。
[0074]
实施例18：
[0075]
将苯乙酮的量改为(144.6mg，1.2mmol)，其他操作同实施例1，产量98.5mg，收率为53％。
[0076]
实施例19：化合物(i
‑
2)的制备
[0077]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对甲氧基苯乙酮(216.7mg,1.4mmol)，产量53.9mg，收率为25％。
[0078][0079]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),7.79(d,j＝8.9hz,2h),7.35(d,j＝8.7hz,2h),6.90(d,j＝8.9hz,2h),6.64(d,j＝8.7hz,2h),3.89(s,3h),3.76(s,3h),3.38(s,3h),3.33(s,3h)
[0080]
实施例20：化合物(i
‑
3)的制备
[0081]
操作同实施例7，只是将苯乙酮换成对甲基苯乙酮(180.9mg,1.4mmol)，反应20小时，产量129.8mg，收率为65％。
[0082][0083]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),7.71(d,j＝8.1hz,2h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),3.40(s,3h),3.34(s,3h),2.45(s,3h),2.29(s,3h)
[0084]
实施例21：化合物(i
‑
4)的制备
[0085]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对氯苯乙酮(208.6mg,1.4mmol)，产量200.0mg，收率为90％。
[0086][0087]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.99(s,1h),7.74(d,j＝8.5hz,2h),7.44(d,j＝8.5hz,2h),7.29(d,j＝8.4hz,2h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),3.41(s,3h),3.35(s,3h)
[0088]
实施例22：化合物(i
‑
5)的制备
[0089]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对溴苯乙酮(270.3mg,1.4mmol)，间氯过氧苯甲酸(173.3mg,0.8mmol)，产量219.5mg，收率为80％。
[0090][0091]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.97(s,1h),7.65(d,j＝8.6hz,2h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),7.29(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),3.40(s,3h),3.34(s,3h)
[0092]
实施例23：化合物(i
‑
6)的制备
[0093]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对氟苯乙酮(186.7mg,1.4mmol)，产量127.0mg，收率为63％。
[0094][0095]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.99(s,1h),7.81(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.34(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.12(t,j＝8.6hz,2h),6.84(t,j＝8.6hz,2h),3.40(s,3h),3.34(s,3h)
[0096]
实施例24：化合物(i
‑
7)的制备
[0097]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成间氯苯乙酮(215.7mg,1.4mmol)，间氯过氧苯甲酸(175.1mg,0.8mmol)，产量161.7mg，收率为74％。
[0098][0099]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.98(s,1h),7.78
–
7.74(m,1h),7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.59(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),7.33
–
7.29(m,2h),7.27
–
7.24(m,1h),7.15(t,j＝7.8hz,1h),3.41(s,3h),3.35(s,3h)
[0100]
实施例25：化合物(i
‑
8)的制备
[0101]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成间溴苯乙酮(270.9mg,1.4mmol)，产量161.4mg，收率为61％。
[0102][0103]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.97(s,1h),7.91(t,j＝1.7hz,1h),7.77
–
7.71(m,2h),7.49
–
7.44(m,1h),7.41
–
7.36(m,2h),7.36
–
7.33(m,1h),7.10(t,j＝7.8hz,1h),3.41(s,3h),3.34(s,3h)
[0104]
实施例26：化合物(i
‑
9)的制备
[0105]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成间甲氧基苯乙酮(218.2mg,1.5mmol)，产量131.8mg，收率为61％。
[0106][0107]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),7.40(d,j＝7.5hz,1h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),7.23
–
7.19(m,1h),7.15
–
7.11(m,1h),6.99(t,j＝7.8hz,1h),6.94
–
6.86(m,2h),6.86
–
6.81(m,1h),3.80(s,3h),3.57(s,3h),3.40(s,3h),3.34(s,3h)
[0108]
实施例27：化合物(i
‑
10)的制备
[0109]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成邻氯苯乙酮(218.7mg,1.4mmol)，产量117.7mg，收率为53％。
[0110][0111]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.98(s,1h),7.58(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.44(td,j＝7.8,1.6hz,1h),7.37
–
7.34(m,1h),7.30(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.26
–
7.23(m,2h),7.23
–
7.21(m,1h),7.07(td,j＝7.6,1.4hz,1h),3.40(s,3h),3.34(s,3h)
[0112]
实施例28：化合物(i
‑
11)的制备
[0113]
操作同实施例7，只是将苯乙酮换成邻溴苯乙酮(278.6mg,1.4mmol)，反应9小时，产量169.7mg，收率为64％。
[0114][0115]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.99(s,1h),7.61
–
7.54(m,2h),7.48
–
7.43(m,1h),7.35(td,j＝7.6,1.8hz,1h),7.32
‑
7.28(m,2h),7.17
–
7.13(m,2h),3.40(s,3h),3.35(s,3h)
[0116]
实施例29：化合物(i
‑
12)的制备
[0117]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成2
‑
乙酰基噻吩(180.4mg,1.4mmol)，间氯过氧苯甲酸(176.0mg,0.8mmol)，产量110.4mg，收率为58％。
[0118][0119]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.91(s,1h),7.82
–
7.80(m,1h),7.79
–
7.75(m,1h),7.44(d,j＝4.8hz,1h),7.20(d,j＝4.3hz,1h),7.17(t,j＝4.3hz,1h),6.89(t,j＝4.8hz,1h),3.39(s,3h),3.34(s,3h)
[0120]
实施例30：化合物(i
‑
13)的制备
[0121]
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成2
‑
乙酰基呋喃(160.0mg,1.5mmol)，产量46.8mg，收率为26％。
[0122][0123]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.90(s,1h),7.76
‑
7.73(m,1h),7.39(d,j＝3.4hz,1h),7.26(d,j＝3.4hz,1h),7.19
‑
7.16(m,1h),6.65(dd,j＝3.6,1.6hz,1h),6.49(dd,j＝3.6,1.6hz,1h),3.38(s,3h),3.33(s,3h)
[0124]
实施例31：化合物(i
‑
14)的制备
[0125]
操作同实施例1，只是将2
‑
氨基
‑4‑
二甲胺基
‑
1,3,5
‑
三嗪换成2
‑
氨基
‑4‑
二乙胺基
‑
1,3,5
‑
三嗪(84.6mg,0.5mmol)，产量161.0mg，收率为80％。
[0126][0127]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),7.75(dd,j＝8.2,1.1hz,2h),7.60
–
7.55(m,1h),7.40(t,j＝7.8hz,2h),7.37
–
7.34(m,2h),7.30
–
7.28(m,1h),7.10(t,j＝7.8hz,2h),3.80(q,j＝7.1hz,2h),3.77(q,j＝7.1hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)
[0128]
实施例32：化合物(i
‑
15)的制备
[0129]
操作同实施例1，只是将2
‑
氨基
‑4‑
二甲胺基
‑
1,3,5
‑
三嗪换成2
‑
氨基
‑4‑
吗啉基
‑
1,3,5
‑
三嗪(84.6mg,0.5mmol)，产量99.6mg，收率为48％。
[0130][0131]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.04(s,1h),7.78
–
7.74(m,2h),7.61
–
7.57(m,1h),7.44
–
7.40(m,2h),7.37
–
7.33(m,2h),7.32
–
7.28(m,1h),7.13
–
7.09(m,2h),4.09
–
4.02(m,4h),3.84
–
3.80(m,4h)
[0132]
实施例33：化合物(i
‑
16)的制备
[0133]
操作同实施例1，只是将2
‑
氨基
‑4‑
二甲胺基
‑
1,3,5
‑
三嗪换成2
‑
氨基
‑4‑
吡咯烷基
‑
1,3,5
‑
三嗪(83.0mg,0.5mmol)，产量132.3mg，收率为66％。
[0134][0135]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.04(s,1h),7.77(d,j＝7.4hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.41(t,j＝7.4hz,2h),7.36(d,j＝7.6hz,2h),7.28(t.,j＝7.6hz,1h),7.10(t,j＝7.6hz,2h),3.79(t,j＝6.6hz,2h),3.75(t,j＝6.6hz,2h),2.10
–
2.05(m,4h)
[0136]
实施例34：化合物(i
‑
17)的制备
[0137]
操作同实施例1，只是将2
‑
氨基
‑4‑
二甲胺基
‑
1,3,5
‑
三嗪换成2
‑
氨基
‑4‑
哌啶基
‑
1,3,5
‑
三嗪(90.2mg,0.5mmol)，产量146.4mg，收率为71％。
[0138][0139]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.00(s,1h),7.75(d,j＝7.4hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.41(t,j＝7.4hz,2h),7.35(d,j＝6.8hz,2h),7.29(t,j＝6.8hz,1h),7.11(t,j＝6.8hz,2h),4.04
‑
3.95(m,4h),1.78
‑
1.66(m,6h)
[0140]
实施例35：抗人肝癌细胞(hepg2)或人乳腺癌细胞(t47d)生物活性测试体外抗人肝癌细胞(hepg2)或人乳腺癌细胞(t47d)活性测试方法：mtt法
[0141]
实验步骤：
[0142]
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μl dmso溶解，取2ul用1000μl培养液稀
释，使浓度为100μg/ml，再用培养液连续稀释至使用浓度。
[0143]
2)细胞的培养
[0144]
2.1)培养基的配制:每1000ml培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
[0145]
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％co2培养箱中培养，3～5d传代。
[0146]
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
[0147]
将细胞用edta
‑
胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1
×
105/ml，加到96孔细胞培养板中，每孔100ul，置37℃，5％co2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μl，每个浓度加3孔，置37℃，5％co2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/ml的mtt，每孔10μl，置37℃孵育4h，加入dmso，每孔150μl，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度dmso的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞的抑制率，结果如表1所示。以人肝癌细胞(hepg2)或人乳腺癌细胞(t47d)为模型，测定了化合物(i
‑
1)、(i
‑
2)、(i
‑
3)、(i
‑
7)、(i
‑
8)、(i
‑
12)、(i
‑
14)和(i
‑
16)8个样品体外对肝癌细胞或人乳腺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。
[0148]
表1.60μmol/l各化合物对人肝癌细胞(hepg2)或人乳腺癌细胞(t47d)的抑制率％
[0149][0150]
化合物(iv)是根据文献的方法制得(org.biomol.chem.,2017,15,5564
–
5570)。