用于重建药物应答和疾病网络的方法和系统以及其用途与流程

用于重建药物应答和疾病网络的方法和系统以及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求以下的申请日的优先权和权益：(1)于2019年1月23日提交的题为“用于 由药物基因组学调节相互作用重建药物药物基因组学网络的方法和系统以及其用途(methodsand systems to reconstruct drug pharmacogenomic networks from pharmacogenomic regulatoryinteractions and uses thereof)”的临时美国申请序列号62/795,705；以及(2)于2019年1月 23日提交的题为“n
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甲基
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d
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天冬氨酸受体调节剂的伴随诊断测定(companion diagnosticassays for n
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methyl
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d
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aspartate receptor modulators)”的临时美国申请序列号62/795,710，所 述临时美国专利申请中的每一个的全部公开内容在此通过引用明确并入本文。
技术领域
3.本文描述的技术涉及染色质空间中的定义了具体药物的药物基因组学底物的基因网络接 触的发现，此药物的药物基因组学网络(被称为子网络)内的功能不同的基因集的鉴定，以 及对药物的子网络基因集内的影响治疗功效或不良事件的调节基因组变体的检测。描述了应 用这些结果来表征在人体内的药物应答的方法，所述方法用于临床决策支持、包含开发新型 伴随疗法的药物再利用，以及用于硅中药物靶标发现。


背景技术：

4.空间药物表观基因组、超级增强子超级增强子和拓扑关联结构域
5.对非编码调节基因组的架构和动力学的新见解改变了药效学和药代动力学的传统观点。 其变异影响人体内的药物应答的非编码调节基因组在下文中被称为“药物表观基因组”。药物 表观基因组可以被定义为人基因组的活性非编码结构域，所述活性非编码结构域由响应于异 生物质刺激的基因调节的空间、时间和机械调节机制组成。其含有基因表达的调节剂，包含 增强子、启动子和调节rna，并且其特征在于其中变异会极大地影响人体内的药物应答的刻 板转录结构域的层级。转录控制由规范3d结构组成，其包含增强子
‑
启动子对、超级增强子 超级增强子、转录中心、mrna剪接因子、拓扑关联结构域(tad)和薄层关联结构域(lad)。 特定受限的规范3d结构集合以细胞类型特异性方式被活化或抑制。药物
‑
疾病网络紧密偶联， 使得与疾病显著相关联的基因变体与确定基于药物的治疗结果的相同调节网络相同，或存在 于所述调节网络内。因此，破坏常染色质内的转录空间层级的突变不仅传达了疾病风险，而 且还有伴随而来药物应答的变异性。含有疾病风险、药物应答和伴随而来的不良事件变体的 途径是用于使用基因型/表型引导的计算策略来发现新药物靶标的肥沃网络。基于药物应答和 药物不良事件的新兴药理学基础，这些见解更好地告知了患者治疗选项。将涉及靶向一个或 多个药物基因组学网络的组合药物设计、从不同数据类型集合中得到以通过药物表观基因组 的逐分子环境修饰来增强基于分层的药物发现的整合性多尺度分析方法、改变传达药物治疗 抗性的非编码调节元件的合成编辑以及开发转录因子样分子以对组织损伤和萎缩进行细胞重 新编程的未来治疗策略的实例。
6.重要的是注意，从全基因组关联研究(gwas)、全表型组关联研究(phewas)两者和 其它生物库患者数据(包含传达疾病风险的snp)中对数十万人进行检查的高度显著的snp 性状关联以及个体对特定药物的应答都存在于被称为增强子的非编码基因组的调节元件中。 在许多情况下，增强子靶向同一tad内的基因启动子或调节rna，并且可以由被称为超级 增强子的更大的调节元件控制。
7.在健康、疾病状态和药物应答中起关键作用的人类基因通常受到跨越2个或更多个被称 为“超级增强子”或“拉伸增强子”的tad(在本文中被称为超级增强子超级增强子)的长 dna元件的调节。超级增强子超级增强子是由异常高密度的互作因子占据并活化与典型增强 子表现出的频率相比频率更高的差异转录(也被称为基因表达)的增强子簇。超级增强子超 级增强子是表示大分子冷凝物的类似于核仁的多分子组装体，其将转录调节集中在细胞的核 内并对将其分隔化。超级增强子超级增强子以细胞和发育特异性方式占据跨多个tad和lad 的已知基因组位置。
8.改变超级增强子超级增强子并破坏其对基因和rna的调节从而导致增强子
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启动子或启 动子
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启动子对之间的染色质环的消除或改变，和/或打破tad的边界或将tad的被称为lad 的抑制子集分散的突变对药物应答的变异和人群中的药物不良事件的发生率具有深远的影 响。
9.在具有snp的患者体内发现了最大药物基因组学效应大小，所述snp是破坏超级增强 子，从而导致危及生命的急性药物不良事件的单碱基变化。实例包含氯氮平(clozapine)诱 导的粒细胞缺乏症/粒细胞减少症和史提芬强生综合征(stevens
‑
johnson syndrome)或由卡马 西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯巴比妥(phenobarbital)、别嘌呤醇 (allopurinol)、非甾体抗炎类和某些其它药品引起的毒性表皮坏死溶解症。这些药物不良应答 足够严重，以至于如新加坡等国家和中国台湾地区要求患者在施用这些药品之前针对这些 snp的存在进行检测。
10.超级增强子负责指定发育期间的不同细胞类型的鉴定，并且在如大脑等组织中，其充当 用于结合神经特异性转录因子和中介体复合体的平台。其表示非传统的药效学靶标，并且其 参与成人大脑中的差异神经发生也是组蛋白去乙酰化酶抑制剂在cns中发挥其作用的机制。 类似地，来自gwas和phewas的药物应答和缓解单核苷酸多态性(snp)的非常规解释显 著提高了对细胞的分子生理学的突变扰动如何导致人类药物基因组学变异的方式的理解。
11.首先通过染色质构象捕获方法确定了转录组织的空间层级。染色体填充核质的大部分可 用体积作为染色体版图(ct)，并且含有分别由常染色质和异染色质组成的受限的a隔室和 b隔室。通常，隔室a含有常染色质和更活跃的基因转录，并且隔室b对应于异染色质并且 是基因贫乏型的。隔室b纳入了位于核的外周的lad。这些是染色体版图所特有的，并且似 乎是染色质组织的很大程度上不变的特征，因为当使用基因组编辑方法破坏tad或lad的 组织时，其不会被破坏。ct的a和b染色质隔室含有大约2,450个tad，其中线性序列的 平均长度为100kbp(千碱基对)到5mbp(兆碱基对)。首先使用如hi
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c等染色质构象捕获 方法对tad进行表征，从而允许对tad内的增强子
‑
启动子环和tad边界蛋白的组织进行 高分辨率研究。
12.染色体包含在分化细胞的核质内，作为包封在染色质中的基因组dna的大的绳状
螺旋。 ct存在于3d空间中，其中空间接近度和染色质状态决定了调节相互作用，而不是如在线性 dna序列中测量的距离。尽管ct在很大程度上没有重叠，但存在不同ct之间的可起作用 的多种空间相互作用。这些包含由多个基因组成的复杂转录中心、包含增强子和启动子的调 节元件，以及功能相关的dna结合蛋白，如转录因子。反式相互作用包含涉及增强子
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启动 子相互作用或在一些情况下启动子
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启动子对的染色体间空间接触。
13.药物以细胞类型特异性方式改变受限的tad
14.大多数人基因组被分成大约2,450个被称为tad的基本转录单位，但约5％的所表达基 因和功能长链非编码rna不存在于这些经结合的3d结构内。tad由受限的边界描绘，通常 含有多个受tad内增强子控制的功能相关基因，并且跨迄今为止研究的所有细胞类型都是不 变的。除非tad边界被snp或其它遗传变体破坏，否则在大多数情况下很少有增强子跨越 tad边界。不同细胞类型之间的基因表达的差异是tad在所述细胞类型中被活化或被抑制 的函数。tad表现出特定组蛋白修饰，是dna复制时机的单位，并且特定和受限的tad集 合以及其反式相互作用的tad包括药物应答性和激素应答性共调节模块。tad的边界在不 同人类细胞类型之间相对不变。基于与边界结合的ctcf的量以及超级增强子是否共位于 tad边界上，tad边界的强度可以被分类为5个不同结构域。
15.调节药物基因组学确定药物药物基因组学网络
16.从最近的研究中，药物表观基因组的一些基本原则已经出现：(1)来自gwas和phewas 的结果表明，超过90％的因果单核苷酸多态性(snp)位于调节增强子内，而约5％位于蛋白 质编码外显子内；(2)在成年人类体内，增强子与启动子或经协调启动子之间的染色质接触 总是先于编码蛋白质的mrna的基因转录和可替代剪接两者；(3)组蛋白修饰指示任何给定 基因组调节元件或基因的调节状态；并且(4)在迄今为止研究的所有案例中，因果遗传变体 都表现出等位基因特异性，无论细胞是二倍体、四倍体还是八倍体都是如此。大量研究表明， 可能的是使用机器学习算法来预测基因突变(如位于增强子内的snp)是否是因果性的，所 述机器学校算法已经在指示等位基因特异性的dnase i超敏性以及包含与增强子和启动子相 关联的组蛋白修饰的表观基因组的其它特性方面进行了训练。这些机器学习应用的临床实用 性的准确度已经使用已知因果关系snp并将其与这些软件程序的输出进行比较进行了验证。
17.最新研究已经表明，从实验室和那些其它研究人员表明，染色质中存在新类别的药效学 和药代动力学主调节剂网络，所述主调节剂网络的功能是活化和抑制在染色质空间中接触的 互连的大基因集。这些药物基因组学调节网络的控制器表示人体内的与上一代表观遗传药物 不同的新类别的可成药靶标，由写入器、读取器和擦除器组成。
18.与疾病风险和药物应答相关联的增强子和超级增强子snp是发现药物药物基因组学网 络的关键
19.在增强子、启动子和剪接位点内发现的如snp等因果突变会极大地改变染色质状态，并 且可以用作用于发现位于细胞核内的染色质的3d空间环境内的药物网络的“数据探针”。尽 管存在描述了用于开发甚至如人脑等复杂组织中的药物网络的方法的发表的文献，但是当前 基因
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基因和蛋白质
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蛋白质调节途径的问题在于：(1)其基于蛋白质编码基因和蛋白质编码 外显子内的突变表示大多数主要生物学相关机制的假设，和/或(2)其寻找模拟经fda批准 的针对给定适应症的药品的新化合物的结构和催化性质的相似度或将
组织特异性基因表达模 式与经fda批准的针对给定适应症的药品的那些相匹配。最近的研究示出，对于发现提供与 现有药品相比更好的功效且更少的副作用的新精神药物候选物而言，这些假设都不是非常准 确。首先，疾病风险和药物应答的最重要的snp性状关联改变了位于非编码基因组而不是蛋 白质内的增强子的功能，并且位于基因的内含子内的遗传变体会破坏这可以调节或可以不调 节其所位于的基因的表达的基因内增强子。位于蛋白质编码外显子内的snp通常会破坏 mrna的替代性剪接或可能会破坏增强子，使得先验预测错义snp会改变蛋白质产物的任何 方法都不准确。同样，人基因组中存在许多功能rna，包含未被翻译成蛋白质的长非编码 rna。其次，如基于集成网络的细胞特征文库(lincs)项目等项目所使用的“关联内疚 (guilt
‑
by
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association)”方法完全基于细胞系中的基因表达谱作为替代物来发现用于人类组织 (如大脑)的新药物。此人类组织的复杂性需要比通过使用细胞系依赖性“鸟枪法(shot
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gun)
”ꢀ
表达谱的代孕法所提供的方法更细致、的且更全面的询问方法。


技术实现要素：

20.一种方法和系统，所述方法和系统使用如机器学习和深度学习等生物信息学和计算方法 来检测人体内的调节药物网络。这些方法的基础是能够通过使用对大人群中的药物应答进行 分层的突变询问嵌入在人基因组的功能三维(3d)拓扑内的药物基因组学调节相互作用，来 揭示先前未经鉴定的药物药物基因组学网络。这些空间调节相互作用提供了大多数精神药物 和抗肿瘤药物的药物基因组学网络的架构。
21.现在存在可以用于以计算方式绘制药物途径，以代替动物和细胞模型中的另外的实验， 并且无需依靠于使用复杂概率推理方法的大量现存数据。本文描述的这些基于知识的方法可 以用于重建作用于不同细胞类型和组织的药物药物基因组学网络，并且将这些网络解构为介 导药物的不同靶上(on
‑
target)和脱靶(off
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target)机制的使用生物信息学分析事后验证的组 成部分。
22.这些方法不同于需要在药物暴露之后对细胞或组织的生物学进行实验性扰动的研究，或 者完全依赖于学习机器的中心性来进行途径绘制的那些。确定单核苷酸多态性(snp：可以 是单个碱基对变化或短插入/缺失)是否与具体药物应答显著相关联的过程的重要部分是使用 不同的机器学习算法来确定可能的机械学因果关系。尽管如此，主要绘制方法是基于3d基 因组结构和从多个公共数据源和/或从实验数据或专有数据中得到的现有知识库。
23.图1d说明了系统如何使用机器学习和深度学习来集成和处理多尺度数据以供药物基因 组学网络重建的示例性模型。此用于绘制药物网络的策略提供了对机制学靶上和脱靶效应的 见解，为随后的临床前研究奠定了基础；
24.图1e示出了一种用于检测人体内的药物药物基因组学网络的方法，所述方法可以由服务 器装置执行。所述方法的第一步骤包含提取与具体药物应答相关联的重要snp。这些snp中 的大多数已在全基因组关联研究(gwas)和全表型组关联研究(phewas)中发表，并且还 存在可以获得此类数据的大量无偏见的、经同行评审的科学出版物。为了提高snp的位置的 准确度，由服务器装置使用参考于2018年5月11日提交的美国专利申请第15/977,347号的 图4b、4d和4e描述的自动化药物表观基因组学信息学管道(pip)对其进行了处理，
所述 美国专利申请通过引用并入本文。一旦执行了插补和注释来进一步表征其组织背景下的snp， 就应用在因果疾病snp方面进行训练的多种准确的且经验证的机器学习算法来确定可能的机 械学因果关系。另外，使用机器学习对可以是剪接位点供体或受体的错义snp、同义snp和 位于外显子内的snp进行表征。此管道的输出是已示出对人群内的对所关注的具体药物的药 物应答进行分层的“允许”候选物snp集。服务器装置所执行的下一个方法步骤包含使用这 些因果关系snp执行空间基因组分类，以在增强子的情况下将其靶基因定位在与这些snp 相同的tad内，并且使用这些增强子snp以通过对使用染色体构象捕获方法生成(最典型 地由hi
‑
c方法生成)的数据集进行分析来在基因组内对其常驻tad的排名靠前(例如，前 三名)的统计学显著的空间接触进行定位。如果因果增强子snp驻留在具有强度为iii
‑
v的 凭经验确定的强边界的tad中，其特征在于tad边界含有药物吸收、分布、代谢和排泄 (adme)中所涉及的基因，则保存由同一增强子控制的所述tad内的所有tad内基因，以 供进一步评价。类似地，如果空间基因组中排名靠前的统计学显著的经接触的“反式tad
”ꢀ
含有由在药物起作用的同一细胞类型和/或组织中活跃的增强子控制的基因，则其也会被保存 以供进一步评价。
25.然后对含有内tad和反式tad基因的候选基因集，使用来自例如第三方软件的途径分 析来评价候选基因集中的基因是否具有已知网络连接。确实形成统计学显著的互连的途径的， 最通常使用费舍尔精确测试(fisher's exact test)确定的，在所关注的组织中针对所关注的药 物表达的基因包括初步候选空间网络基因集。与其它基因没有显著互连的基因被丢弃。这包 括具体药物的空间网络的初步基因集。
26.然后对包括具体药物的空间网络的此集合执行基于知识的半自动化和自动化治理，以对 应添加或去除的基因进行评价。首先，在基因集的每个成员的所定义的功能的背景下对其进 行彻底检查，包含从在所关注的具体药物的背景下对其功能进行评估的主要科学出版物。其 次，对每个基因内的、离其转录起始位点和其终止密码子的线性距离定义为 10千碱基(bp) 的已知突变的整个集合，评价其对所关注的具体药物的已知功效和不良事件机制的影响。突 变包含snp、可变数量的串联重复、复制和大的插入或缺失。在此背景下，与所关注的具体 药物的功效或不良事件相关的生理过程的任何功能关系都包含在评价过程中。这不局限于药 物基因组学对具体药物应答的影响。第三，在人脑等复杂组织中，将每个基因的表达模式与 神经解剖学底物进行比较，其中根据其它研究已知所关注的具体药物起作用。例如，在重建 氯胺酮(ketamine)空间网络时，对来自24个功能神经成像研究的数据集进行了检查，以确 定在人体内施用氯胺酮之后哪些大脑区域是代谢活跃的。对氯胺酮空间网络的初步基因集中 的每个基因进行检查，以查看其在人脑中的表达是否与衍生自24个功能神经成像研究的共识 神经图重叠，从而详细说明氯胺酮在人脑中作用的神经解剖学底物。为了完成此任务，对来 自艾伦脑科学研究所(allen brain science institute)的人脑图谱的微阵列表达和原位杂交结果 以及来自美国国立卫生研究院(national institutes of health)的gtex项目的rna
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seq结果， 检查了每个基因在人脑中的神经解剖学神经图。表达模式不配合共识神经解剖神经图的基因 被丢弃。
27.对药物药物基因组学网络基因集，使用途径分析(例如通过第三方软件)再次评价基因 中的每个基因是否都具有已知的网络连接。确实形成统计学显著的互连的途径的，最通常使 用费舍尔精确测试确定的，在所关注的组织中针对所关注的药物表达的基因包括
初步候选空 间网络基因集。与其它基因没有显著互连的基因被丢弃。这包括具体药物空间网络的最后基 因集。
28.所述方法的下一步骤包含应用迭代基因集优化工具和用于将空间网络基因组织成基因的 功能子集的算法，所述子集中的一些包括更大基因集内的药物功效和药物不良事件子网络。 这涉及衍生自涉及具体药物的作用机制的多个数据源中的一个或多个的，将其转换为标准化 人基因命名法，并且将其与药物药物基因组学网络的基因进行比较的输入分子的相似度的度 量。此过程的输出是具体药物的空间网络的整个基因集，所述基因被组织成其组成子网络， 包含功效和不良事件子网络。
29.所述方法的下一步骤包含使用例如生物信息学和生物统计学的第三方软件应用提供对组 织成其组成子网络的具体药物的空间网络进行科学验证。这些包含来自基因本体论(geneontology)或如meddra等药品数据库的排名靠前(例如，前五名)的统计学显著的术语， 通过途径分析确定的排名靠前(例如，前五名)的规范途径(如通过商业或开源途径分析软 件程序)、靠前上游异生物质调节剂以及使用来自gwas和phewas的统计学显著的snp性 状关联注释的空间网络和其子网络的突变功能损伤的实例。
30.验证执行之后，具体药物的空间网络和其组成子网络可以存储在数据库中并提供给客户 端装置以供显示。
31.在几种背景下可以应用药物的空间网络和其构成性子网络。例如，在药物基因组学决策 支持中呈现了不同的实施例以供药物选择、药物再利用和硅中药物靶标发现。临床决策支持 的一个实施例是将参考药物药物基因组学网络以及其选自此类空间网络的数据库的功效和不 良事件子网络与患者的具体药物功效和不良事件子网络相匹配的方法。此比较使用深度学习 中的方法，在所述方法中在参考子网络和患者子网络与模式匹配评分之间进行功效度量的协 同训练。输出是单独药物功效相似度评分和药物不良事件次相似度评分。应当注意，本领域 经训练的人员会认识到参考药物药物基因组学网络以及其组成功效和不良事件子网络并不表 示最优谱。相反，其反映了药物的作用机制的全部，涵盖药物可能对个体患者产生的最好影 响和最坏影响两者。
32.硅中药物发现的实施例是在氯胺酮空间网络中的基因集中选择基因成员ppp1r1b基因， 并且是由控制基因neurod2(一种其蛋白质产物参与神经发生的基因)的同一增强子控制 并且与含有基因drd2和adora2a的反式tad显著空间接触。使用本文所述的方法对与 ppp1r1b基因互连的基因集进行映射并且对基因本体论靠前术语和所关联的规范途径进行 评价是示出其非常显著地参与中枢神经系统(cns)发育、神经元分化和神经发生的途径。 另外，ppp1r1b基因在包含前尾、伏核和壳的受限的人脑区域集合中表达，如与所述基因(参 与奖励和成瘾的神经解剖底物)显著互连的24个基因中的大多数一样。最后，ppp1r1b对 可成药的磷蛋白进行编码，所述可成药的磷蛋白被定义为“双功能信号转导分子”。多巴胺能 和谷氨酸能受体刺激调节其磷酸化并且起到激酶或磷酸酶抑制剂的作用。作为多巴胺的靶标， 此基因可以用作神经和精神病症的治疗靶标。这表示使用这些方法鉴定出的潜在可成药的药 物靶标。
33.这些方法的结果包含药物氯胺酮、丙戊酸、锂、拉莫三嗪、氯氮平和华法林的空间网络。 提供了使用生物信息学方法对这些药物药物基因组学网络进行的事后验证以及使用本公开的 方法对其功效和不良事件子网络的基于知识的分段。还提供了关于特定功效
和不良事件子网 络的细节，以展示药物药物基因组学网络鉴定系统的输出。
附图说明
34.图1a展示了根据当前描述的实施例的示例性药物药物基因组学网络鉴定系统可以在其 上进行操作的计算机网络和系统的框图；
35.图1b是根据当前描述的实施例的可以在图1a的系统中操作的示例性药物药物基因组学 网络服务器的框图；
36.图1c是根据当前描述的实施例的可以在图1a的系统中操作的示例性客户端装置的框 图；
37.图2展示了系统如何使用机器学习和深度学习来集成和处理多尺度数据以供药物基因组 学网络重建的示例性模型。此用于绘制药物网络的策略提供了对机制学靶上和脱靶效应的见 解，为随后的临床前研究奠定了基础；
38.图3展示了tad的实例，所述tad含有基因启动子、增强子、超级增强子、tad边界 内含有的架构蛋白以及随后的在基因的可替代剪接期间启动子到不同外显子的染色质成环；
39.图4a和4b展示了通过活化增强子和/或超级增强子导致差异基因表达而起作用的相邻 tad的药物扩展的性质。图4c展示了相比于人群内的连锁不平衡的传统度量，人基因组的 tad结构提供了关于增强子和/或超级增强子的靶基因定位的更准确的信息；
40.图5a显示了细胞核内的人基因组染色质组织的“纱线球”模型，包含染色质空间相互 作用。图5b示出了其中3个超级增强子调节6个tad并且4个tad缺乏超级增强子调节的 简单药物网络，以及其在“纱线球”暴露于药物之后在空间基因组中的反式相互作用；
41.图6示出了在网络中位于增强子内的snp可能如何破坏增强子与其在tad中的靶基因 启动子之一的接触，从而导致药物应答队列内的患者的药物不良事件的简单实例。图6a展 示了如何可以使用不同的实验室方法以三个维度从染色质空间相互作用组中获得度量，并且 以增强子
‑
基因启动子相互作用的2维图的形式对数据进行分析。图6b描绘了snp可能如何 破坏增强子与其在tad内调节的两个基因启动子之一之间的染色质环。此破坏去除了增强子 与基因启动子1之间的空间连接，从而导致基因1调节障碍，从而导致此患者和其队列对所 关注的特定药物的施用做出应答；
42.图7展示了空间基因组的特性，包含位于非编码基因组dna(即基因间或内含子)内的 tad中的每一个中的选择性地活化或抑制所述tad内的特定功能相关的基因的几个增强子；
43.图8a展示了adme基因与人体中的超级增强子之间的显著相关联的性质，并且图8b 示出了超级内的非编码变异之间的关联增强了可以显著改变精神药物应答的那些；
44.图9展示了snp rs12967143
‑
g(位于tcf4基因中的基因内增强子)与如使用来自分析 中使用的六种不同机器学习算法的数值输出描述的并且在各种神经和非神经细胞类型之中的 其它gwas snp的显著性测试结果的比较的实例(*p≤0.05；**p≤0.01；anova)；
45.图10展示了含有pk和hla基因簇的tad具有很强的tad边界，并且与如基因本体 论确定的重要生物学过程相关联；
46.图11展示了流程图，其表示用于生成所关注的药物的包含人药物基因组学snp输入过 滤器、药物药物基因组学网络重建引擎和迭代基因集优化引擎的重建的药物药物基
因组学网 络和对应子网络、输出药物功效和不良事件子网络的方法；
47.图12展示了流程图，其表示用于迭代基因集优化以将药物药物基因组学网络解构为子网 络的示例性方法；
48.图13展示了流程图，其表示用于使用标准化生物信息学分析对药物药物基因组学网络和 其组成子网络进行事后验证的示例性方法；
49.图14展示了流程图，其表示用于利用个体化患者应答数据对药物药物基因组学网络以及 其组成功效和不良事件子网络进行误差校正的示例性方法；
50.图15示出了流程图，其表示用于使用相似度评分将患者的药物功效和不良事件与参考药 物药物基因组学网络的药物功效和不良事件匹配以用于优化临床决策支持中的药物选择的示 例性方法；
51.图16a展示了流程图，其表示可成药靶标ppp1r1b的硅中药物靶标鉴定和药物重新目 标化的示例性方法。图16b和16c还示出了氯胺酮空间网络的神经元发育和抗抑郁机制子网 络2内的可成药靶标ppp1r1b的特性中的一些特征的图示展示了如依据对氯胺酮药物基因组 学网络以及其功效和不良事件子网络的事后验证确定的氯胺酮药物基因组学网络的性状。图 16d展示相关脑组织区域中的关键药物基因组学功效基因的基因表达数据；
52.图17a展示了cns和外周药物应答的一般拓扑模型，包含染色质重塑、pk/激素调节、 功效、不良事件(ae)、全身pk以及全身ae和免疫系统应答。图17b示出了定义了精神药 物和抗肿瘤药物应答的四个药物基因组学网络拓扑模型和其组成子网络的示例性集合以及这 些子网络以及符合这些拓扑的示例药品。这些拓扑由本文描述的系统使用；
53.图18展示了人脑中的使用本发明的方法和系统的丙戊酸药物基因组学网络和其组成子 网络的图形描绘，包含染色质重塑、功效、不良事件以及激素控制和药代动力学；
54.图19a展示了丙戊酸药物基因组学网络的最显著的疾病注释。图19b展示了作为丙戊酸 药物基因组学网络的上游调节剂的前10种药物。图19c展示了最准确地配合丙戊酸药物基 因组学网络的拓扑模型；
55.图20展示了丙戊酸药物基因组学不良事件子网络的实例，并且事后生物信息学分析表明 丙戊酸药物基因组学不良事件子网络与癌、严重心理障碍、认知损伤、胃肠病症、淋巴组织 增生性病症、包含震颤的运动问题和脱发显著相关联；
56.图21展示了丙戊酸药物基因组学神经发生子网络的实例，并且事后生物信息学分析表明 丙戊酸药物基因组学神经发生与神经元的数量、形态发生、神经元细胞的增殖、神经元的分 化、胚胎组织的分化、癫痫或神经发育病症、认知损伤、情绪障碍、阿尔茨海默病(alzheimer's disease)或额颞痴呆和偏头痛相关联；
57.图22展示了如图22a所指示的来自可以用于确定个体患者在丙戊酸疗法之后经历不良 事件的倾向性的gwas的疾病风险和药物基因组学snp或如图22b所示的功效应答功效的 实例；
58.图23展示了使用此系统和方法的输出与4个其它实验和现有数据源(包含在外周施用 150mg/kg的丙戊酸之后由猪(野猪)脑显著差异地表达的基因)的重叠以及包含ingenuity pathway analysis
tm
、kegg、drugcentral、drugbank和lincs的药物数据库。注意，与任 何其它2个比较相比，此系统输出最大数量的共有丙戊酸诱导的基因；
59.图24列出了丙戊酸药物基因组学网络的染色质重塑子网络内含有的基因；
60.图25列出了丙戊酸药物基因组学网络的神经可塑性和功效子网络内含有的基因；
61.图26列出了丙戊酸药物基因组学网络的不良事件子网络内含有的基因；
62.图27列出了丙戊酸药物基因组学网络的药代动力学和激素子网络内含有的基因；
63.图28a
‑
28i展示了丙戊酸药物基因组学网络和其功能网络的通过在人类神经元中使用 hi
‑
c方法进行染色体构象捕获确定的选定染色质空间接触；
64.图29a展示了氯胺酮药物基因组学网络的最显著的疾病注释。图29b展示了作为氯胺酮 药物基因组学网络的上游调节剂的前5种药物。图29c展示了最准确地配合氯胺酮药物基因 组学网络的拓扑模型；
65.图30展示了基因集优化引擎的输出的示例基因集富集，所述基因集优化引擎对包括人脑 中的氯胺酮药物基因组学网络的3个子网络内的2个显著不同的子网络进行了区分。图30a 是负责与药物以及神经传递相关联的不良事件的氯胺酮药物基因组学谷氨酸受体子网络。图 30b是介导氯胺酮的抗抑郁应答的氯胺酮药物基因组学神经可塑性子网络；
66.图31展示了氯胺酮药物基因组学谷氨酸受体子网络的实例，并且事后生物信息学分析表 明氯胺酮药物基因组学谷氨酸受体子网络与以下不良事件(ae)显著相关联：认知损伤、双 相障碍、术后谵妄、精神分裂症情感病症、精神分裂症、非癌性疼痛、术后疼痛、呕吐、恶 心和无意识；
67.图32展示了氯胺酮药物基因组学神经可塑性子网络的实例，并且事后生物信息学分析表 明氯胺酮药物基因组学神经可塑性子网络与情绪行为、神经系统的形态异常、脑的形态异常、 抑郁、焦虑以及神经元的形态异常显著相关联；
68.图33展示了如图33a所示来自gwas的可以用于确定个体患者在氯胺酮疗法之后经历 不良事件的倾向性的疾病风险snp或如图33b所示的抗抑郁应答功效的实例；
69.图34列出了氯胺酮药物药物基因组学网络的神经可塑性和功效子网络内含有的基因；
70.图35列出了氯胺酮药物基因组学网络的染色质重塑和不良事件子网络内含有的基因；
71.图36列出了氯胺酮药物基因组学网络的药代动力学和激素子网络内含有的基因；
72.图37a
‑
37g展示了整个氯胺酮药物基因组学网络的通过在人类神经元中使用hi
‑
c进行 的染色体构象捕获确定的选定染色质空间接触；
73.图38展示了氯胺酮药物基因组学网络内的基因表达数据的神经解剖学分布与来自示出 哪些脑区域首先受到氯胺酮的影响的共识脑图的从24个神经成像研究中获得的定位结果之 间的显著重叠；
74.图39展示了以组合方式使用此系统的方法发现的有益组合机制和治疗学的实例，所述方 法在h3k9乙酰化和脱乙酰化中分别使用丙戊酸和氯胺酮，从而导致神经发生和神经分化；
75.图40展示了分别示出了神经发生和神经分化的丙戊酸的互补药物基因组学网络(图40a) 和氯胺酮的药物基因组学网络(图40b)；
76.图41展示丙戊酸和氯胺酮药物基因组学网络在神经发生、神经元增殖和末端神经元分化 中的组合作用；
77.图42a展示了锂药物基因组学网络的最显著的疾病注释。图42b展示了作为锂药物
基因 组学网络的上游调节剂的前5种药物。图42c展示了最准确地配合锂药物基因组学网络的拓 扑模型；
78.图43展示了基因集子网络作为使用此用于锂药物基因组学网络的系统的一个输出实例 的高分辨率分隔化；
79.图44列出了锂药物基因组学网络的染色质重塑子网络内含有的基因；
80.图45列出了锂药物基因组学网络的神经可塑性子网络内含有的基因；
81.图46列出了锂药物基因组学网络的功效子网络内含有的基因；
82.图47列出了锂药物药物基因组学网络的药物诱导的重量增加(不良事件)子网络中内含 有的基因；
83.图48列出了锂药物基因组学网络的药物诱导的震颤(不良事件)子网络内含有的基因；
84.图49a展示了拉莫三嗪药物基因组学网络的最显著的疾病注释。图49b展示了作为拉莫 三嗪药物基因组学网络的上游调节剂的前5种药物。图49c展示了最准确地配合拉莫三嗪药 物基因组学网络的拓扑模型；
85.图50展示了作为此系统的输出的拉莫三嗪药物基因组学不良事件子网络的实例；
86.图51展示了作为此系统的输出的拉莫三嗪药物基因组学神经可塑性和功效子网络的实 例；
87.图52列出了拉莫三嗪药物基因组学网络的染色质重塑子网络内含有的基因；
88.图53列出了拉莫三嗪药物基因组学网络的神经可塑性子网络内含有的基因；
89.图54列出了拉莫三嗪药物基因组学网络的不良事件子网络内含有的基因；
90.图55列出了拉莫三嗪药物基因组学网络的药代动力学子网络内含有的基因；
91.图56a展示了氯氮平药物基因组学网络的最显著的疾病注释。图56b展示了作为氯氮平 药物基因组学网络的上游调节剂的前5种药物。图56c展示了最准确地配合氯氮平药物基因 组学网络的拓扑模型；
92.图57展示了作为此系统的输出的氯氮平药物基因组学不良事件子网络的实例；
93.图58展示了作为此系统的输出的氯氮平药物基因组学神经可塑性和功效子网络的实例；
94.图59列出了氯氮平药物基因组学网络的染色质重塑子网络内含有的基因；
95.图60列出了氯氮平药物基因组学网络的神经可塑性子网络内含有的基因；
96.图61列出了氯氮平药物基因组学网络的不良事件子网络内含有的基因；
97.图62列出了氯氮平药物基因组学网络的药代动力学子网络内含有的基因；并且
98.图63展示了未绘制为如图11所示的精神药品的网络拓扑中的任何网络拓扑的华法林药 物基因组学网络。华法林药物基因组学网络在图63a中展示，并且对应基因集富集特性在图 63b中示出。图63c示出了华法林抗凝子网络的基因集富集，并且图63d示出了华法林出血 和血管闭塞子网络的基因富集。
具体实施方式
99.尽管以下文本阐述了许多不同实施例的详细描述，但是应当理解的是，这一描述的法律 范围由在本公开结尾处阐述的权利要求书的文字来定义。详细描述应被解释为仅
是示例性的， 并且未描述每个可能的实施例，因为描述每个可能的实施例将是不切实际的，即使不是不可 能的。可以使用当前技术或在本专利申请日之后开发的技术来实施许多替代性实施例，所述 实施例将仍落入权利要求书的范围内。
100.还应当理解的是，除非在本专利中使用句子“如本文所用，术语
‘
______’在本文限定 为意味着
……”
或类似的句子中明确定义术语，否则无意限制所述术语的含义，无论是明示 的还是通过暗示，超出其平常或普通含义，并且此术语不应被解释为在基于本专利的任何章 节中作出的任何陈述(权利要求书的语言除外)的范围上受到限制。就以与单个含义一致的 方式在本专利中参考在本专利的结尾处的权利要求书中叙述的任何术语来说，这样做仅为了 清晰起见，以便不使读者混淆，并且并不旨在将此权利要求术语通过暗示或以其它方式限制 于所述单个含义。最后，除非通过引用单词“构件”和没有任何结构的叙述的功能来限定权 利要求要素，否则不旨在根据35u.s.c.
§
112的申请(第六段)来解释任何权利要求要素的 范围。
101.本章节呈现了药物药物基因组学网络鉴定系统和其对药物选择和生物途径内的药效学药 物靶标的硅中发现的药物表型决策支持的应用的详细描述。首先呈现了方法学描述以及其在 临床医学和药物研究中的应用，然后是药物药物基因组学网络的几个示例性说明。所述实例 是非限制性的，并且所述方法的相关变化对于本领域的技术人员来说将是显而易见的，旨在 包含在所附权利要求中。
102.药物基因组学网络鉴定系统使用当代知识库产生药物基因组学调节网络和其组成子网络 的模型，所述当代知识库包含药物基因组学基因组架构的功能拓扑、染色质内的控制基因表 达和mrna剪接的3d分子电路以及tad的药物特异性几何膨胀和收缩以及其受影响增强子
ꢀ‑
启动子和启动子
‑
启动子相互作用的超级增强子调节的药物基因组学连接。
103.如图8所示，这些相互作用的性质包含对参与异生物质药物的吸收、分布、代谢和排泄 (adme)的蛋白质进行编码的基因的显着关联——一个实例由超级增强子gh06j032184中 的，负责被称为中性粒细胞减少症的药物不良事件在用抗精神病药物氯氮平治疗之后的某些 个体内发生的已知突变组成。
104.本文描述的重建的药物药物基因组学网络与介导疾病病因学的那些密不可分，从而提供 了另一种用于研究药理作用机制的渠道。基于其所嵌入的应答性染色质可塑性，药物药物基 因组学网络随着时间的推移适应于内在和外在刺激，这解释了人类中的药物基因组学变异。 这决定了个体患者对药物的应答，包含药物不良事件，并且由患者中的药物药物基因组学网 络内的子网络的不同比例表示引起的此变异的实例将作为此系统的输出实例及和方法提供。
105.总体而言，可以在一个或几个客户端装置、一个或几个网络服务器或者包含这些装置的 组合的系统中实施用于鉴定药物的药物基因组学网络的技术。然而，为了清楚起见，下面的 实例主要关注其中药物药物基因组学网络服务器从人类临床研究中获得已被证明与关于所关 注的特定药物的应答和不良事件有显著相关联的snp的实施例，或者其可以包含疾病或性状 风险snp。药物药物基因组学网络服务器将所述snp与从全基因组关联研究(gwas)、生 物库、全表型组关联研究(phewas)和其它候选基因研究报告的snp进行比较，以使用用 于生成许可候选变体集合的三维(3d)基因组拓扑的特性来鉴定与所述snp连接的另外的 snp。
装置”)、膝上型计算机114、台式计算机116、可穿戴生物传感器、便携式媒体播放器(未示 出)、平板手机、被配置成进行有线或无线rf(射频)通信的任何装置等。此外，记录患者 的组学数据、接收药物基因组学数据集或显示对药物基因组学网络和/或子网络的指示的任何 其它合适的客户端装置也可以与药物药物基因组学网络服务器102通信。
110.客户端装置106
‑
116中的每一个可以与药物药物基因组学网络服务器102交互以鉴定用 于确定对应药物基因组学网络的所关注的药物。每个客户端装置106
‑
116还可以与药物药物 基因组学网络服务器102交互以接收对药物基因组学网络和/或所关注的药物的药物基因组学 网络内的几个药物基因组学子网络的指示。客户端装置106
‑
116可以通过用户界面呈现以用 于向医疗保健专业人员或研究人员显示的指示，如展示基于图17所示的药物特异性拓扑图的 或随着如图15所示的相似度评分的重叠的程度的显示。
111.在示例实施方案中，药物药物基因组学网络服务器102可以是基于云的服务器、应用服 务器、网络服务器等，并且包含存储器150、一个或多个处理器(cpu)142(如耦接到存储 器150的微处理器)、网络接口单元144和例如可以是键盘或触摸屏的i/o模块148。
112.药物药物基因组学网络服务器102还可通信地连接到基因组数据的数据库154，所述基 因组数据包含来自人类临床研究、生物库、gwas和phewas研究的数据。
113.存储器150可以是有形的非暂时性存储器，并且可以包含任何类型的合适的存储器模块， 包含随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、闪存、其它类型的持久性存储器等。存 储器150可以存储例如能够在处理器142上执行的用于操作系统(os)152的指令，所述操 作系统可以是任何类型的合适的操作系统，例如现代智能手机操作系统。存储器150还可存 储例如可在处理器142上执行的对网络重建引擎146a、药物药物基因组学网络带宽调整器 146b和基因集优化引擎146c的指令。将在下文参照图1b对药物药物基因组学网络服务器 102进行更详细的描述。在一些实施例中，网络重建引擎146a、药物药物基因组学网络带宽 调整器146b和基因集优化引擎146c可以是客户端装置106
‑
116、药物药物基因组学网络服 务器102或药物药物基因组学网络服务器102和客户端装置106
‑
116的组合中的一个或多个 的一部分。
114.在任何情况下，网络重建引擎146a可以从客户端装置106
‑
116或从预先存在的重建的药 物药物基因组学网络的数据库接收用于鉴定所关注的特定药物的药物药物基因组学网络的请 求。客户端装置106
‑
116还可以提供来自人类临床研究、gwas研究、phewas研究等的已 被证明与关于所关注的特定药物的应答和不良事件显著相关联的snp或来自gwas的区分 药物的药物基因组学子网络的疾病风险snp。在其它实施例中，网络重建引擎146a可以获 得来自数据库154的snp。网络重建引擎146a然后基于获得的snp和根据tad边界的、在 由超级增强子调节的相邻tad内或由染色体构象捕获方法确定的遥远反式相互作用连接到 获得的snp的另外的snp生成许可候选变体集合的方法。此外，网络重建引擎146a对许可 候选变体中的每个许可候选变体执行生物信息学分析以将snp集合过滤成中间候选变体的子 集并且对与经过滤的集合相关联的靶基因执行途径分析以鉴定与特定药物在因果上有关的基 因集。网络重建引擎146a基于所鉴定的基因集鉴定所关注的特定药物的药物药物基因组学 网络，并且提供对药物药物基因组学网络的用于通过客户端装置106
‑
116的用户界面显示的 指示。
115.药物药物基因组学网络服务器102可以通过网络130与客户端装置106
‑
116通信。
其它数据存储机制(例如，一个或多个硬盘驱动器、光存储驱动器、固态存储装置等)，或另 外通信地连接到其它数据存储机制。
121.通信单元258可以通过如无线电话网络(例如，gsm、cdma、lte等)、wi
‑
fi网络(802.11 标准)、wimax网络、蓝牙网络等任何合适的无线通信协议网络与药物药物基因组学网络服 务器102通信。用户输入装置(未示出)可以包含显示在膝上型计算机114的显示器240上 的“软”键盘、通过有线或无线连接进行通信的外部硬件键盘(例如，蓝牙键盘)、外部鼠标、 用于接收语音输入的麦克风或任何其它合适的用户输入装置。如参考控制器224所讨论的， 应当理解的是，尽管图1c仅描绘了仅一个微处理器248，但是控制器242可以包含多个微处 理器248。类似地，控制器242的存储器可以包含多个ram 250和/或多个程序存储器246。 尽管图1c将i/o电路254描述为单个块，但是i/o电路254可以包含许多不同类型的i/o电 路。控制器242可以将ram 250和/或程序存储器246实施为例如半导体存储器、磁性可读 存储器和/或光学可读存储器。
122.除其它软件应用之外，一个或多个处理器248可以适于并被配置成执行驻留在程序存储 器246中的多个软件应用264中的任何一个或多个和/或多个软件例程268中的任何一个或多 个。多个应用264中的一个应用可以是可以被实施为一系列机器可读指令的客户端应用266， 所述一系列机器可读指令用于执行与在膝上型计算机114处接收信息、在膝上型计算机上显 示信息和/或从膝上型计算机发射信息相关联的各种任务。
123.多个应用264中的一个应用可以是可以被实施为一系列机器可读指令的本机应用和/或网 络浏览器270(如apple'sgoogle chrome
tm
、microsoft internet和mozilla )，所述一系列机器可读指令用于接收、解释和/或显示来自药物药物基因组学网络服 务器102的网页信息，同时还接收来自如医疗保健专业人员或研究人员等用户的输入。多个 应用中的另一个应用可以包含器可以被实施为一系列机器可读指令的嵌入式网络浏览器276， 所述一系列机器可读指令用于接收、解释和/或显示来自药物药物基因组学网络服务器102的 网页信息。
124.多个例程中的一个例程可以包含获得对药物基因组学网络的指示并在显示器240上呈现 所述指示的药物基因组学网络显示例程272，所述指示包含所关注的药物的名称、药物基因 组学网络中的基因中的每个基因的名称和/或图形描述以及药物基因组学网络内的子网络中 的每个子网络和每个子网络内的基因的名称和/或图形描述。多个例程中的另一个例程可以包 含获得用于鉴定所关注的特定药物的药物基因组学网络的请求并将所述请求发射到药物药物 基因组学网络服务器102的药物基因组学网络请求例程274。
125.优选地，用户可以从客户端装置(如客户端装置106
‑
116之一)启动客户端应用266以 与药物药物基因组学网络服务器102通信，从而实施药物基因组学网络鉴定系统100。另外， 用户还可以启动或实例化任何其它合适的用户界面应用(例如，本机应用或网页浏览器270， 或多个软件应用264中的任何其它应用)以访问药物药物基因组学网络服务器102，从而实 现药物基因组学网络鉴定系统100。
126.为了鉴定所关注的特定药物的药物基因组学网络，药物药物基因组学网络服务器102执 行如图11所展示的一般方法180。在一些实施例中，方法180可以在存储在非暂时性计算机 可读存储器上并可在药物药物基因组学网络服务器102上的一个或多个处理器上执行的一组 指令中实施。例如，方法180可以由网络重建引擎146a、药物药物基因组学网络
法。
134.图5示出了人基因组是以类似于“纱线球”的3d方式组织的。此三维组织随着时间的 推移以动态方式发生变化，但可以通过检查tad和其调节剂(超级增强子)在药物诱导的改 变之后的定位来了解调节相互作用。
135.在框182，药物药物基因组学网络服务器102使用药物基因组学信息学管道评估候选因 果关系snp。药物基因组学信息学管道使用引起从gwas、生物库、phewas和其它候选基 因研究报告的snp，以使用tad边界而不是图4c所示的连锁不平衡的度量来查找遗传相关 的许可候选snp。增强子调节snp工作流程对疾病相关组织中的许可候选snp的dna甲基 化、转录因子结合、组蛋白标记、dnase i超敏性、染色质状态、数量性状位点(qtl)、使 用如hi
‑
c等染色体构象捕获技术确定的基于染色质环的接触以及使用组织特异性组学数据 集的转录因子结合位点破坏进行评价。如图11所示，药物药物基因组学网络服务器102然后 使用开源机器学习算法对最终输出snp进行评价以确定snp是因果的还是不是(框183)， 并且因果变体得以保持以供在工作流程中进行进一步分析(框184)。还使用altrans算法将 外显子snp评估为剪接供体或剪接受体。如果其被发现参与替代性剪接，则其如此存储。
136.图9展示了使用基于组织特异性分布的6种不同机器学习和深度学习算法对预测的因果 关系的snp选择的实例。这示出了位于转录因子4(tcf4)基因中的基因内增强子内的候选 snp——rs12967143
‑
g，与使用分析中使用的机器学习算法的数值输出描述的其它gwassnp。*p≤0.05；**p≤0.01。来自每个算法的数值评分是针对每个gwas snp生成的，并且 仅在每个输出对如被预测为在sk
‑
n
‑
sh细胞和h1细胞而不是hepg2细胞和pbmc中为因 果关系的snp进行评分的情况下，是保留以供进一步的分析的snp。对每个预测的因果关系 snp的评分进行独立测试以确定所述评分在使用anova在ebi
‑
nhgri gwas目录中列出 的p≤5e
‑
08下针对所有人类性状是否与使用10个随机选择的gwas snp生成的评分显著不 同。仅当snp满足此显著性准则时，其是否被系统选择以供进一步分析。
137.使用因果增强子snp以询问药物药物基因组学网络
138.在框185处，使用增强子snp作为探针来确定将靶基因作为同一tad或由同一超级增 强子控制的相邻tad内的顺式相互作用，并使用hi
‑
c染色体构象捕获和用于执行由所关注 的药物起作用的细胞类型和组织生成的3d药物基因组学连接(框187)的绘制的chia
‑
pet 数据集确定与其它tad的药物基因组学反式相互作用。对于药物药物基因组学网络，如果参 与顺式相互作用和反式相互作用的tad具有如通过结合的ctcf的量预测的强边界和/或与 超级增强子的显著相关联(框186)，则选择在本文中包含如长非编码rna等位于相同tad 或由同一超级增强子控制的相邻tad内的，或在反式相互作用中，是显著改变人群中的药物 应答的增强子的靶标的其它功能元件的基因。对于反式相互作用，如果tad包含由同一超级 增强子控制的包括所关注的药物起作用的同一细胞和/或组织类型内的第一组药物基因组学 tad的前3个统计学显著的药物基因组学接触的相邻tad，并且在其受所关注的药物起作用 (框188)的同一细胞和/或组织特异性增强子的控制时选择这些“反式tad”内的基因。
139.图7展示了人基因组中一种细胞类型中的tad特性的分布。98％的tad含有已知或预 测的增强子，并且40％的tad具有跨越基因组中的相邻tad的已知超级增强子。
140.在框189处，药物药物基因组学网络服务器102对组合的基因集的互连性进行评
估，其 中组合的基因集选自容纳药物基因组学snp的tad第一集合和选自“反式tad”的基因， 包括与顺式相互作用基因第一集合一致地控制的基因。例如，药物药物基因组学网络服务器 102可以利用如ingenuity pathway analysis
tm
等第三方软件来检查组合的基因集的连接性。使 用费舍尔的右侧精确测试，如果药物药物基因组学网络服务器102基于已发表的文献确定在 组合的基因集内存在显著互连性，则将基因放置到包括所关注的药物的药物基因组学网络的 初步基因集中。未形成连接的网络的任何基因都被丢弃作为药物基因组学网络的非候选基因 (框190)。
141.使用药物药物基因组学网络带宽调整器的基于知识的修订
142.然后在框191处，对此基因组中的包括初步药物药物基因组学网络的每个基因执行手动、 半自动化或自动化治理或其组合，以去除其功能与起作用的细胞和/或组织类型中的所关注的 药物不相关的基因，或添加不是如果判断为在其起作用的细胞和/或组织类型中受所关注的药 物的影响则应添加到集合中的药物药物基因组学网络的此初步集合的一部分的其它基因。询 问步骤包含定义单个基因的功能、基因的突变损伤的表型后果以及所述基因所表达的人体细 胞和组织，以确定其是否可以成为所关注的具体药物的药物基因组学网络成员的候选者。
143.在一个实施例中，这些确定可以使用手动和半自动化策略，结合每个基因的手动治理、 其突变谱和其表达在人体组织内的定位来进行。这些是通过各种基于网络的搜索工具实现的， 包含基因定义、基因组浏览器注释、gwas目录和其它生物信息学来源。例如，药物药物基 因组学网络服务器102可以调用具有以r、python、perl或其它编程语言编写的可执行文件 的应用编程接口(api)以促进数据访问、数据清理和数据分析。此实施例是手动治理的增强 模型，但如果药物药物基因组学网络的基因集或子网络的基因子集内存在许多基因则可以变 为时间限制的，并且在功能基因组元件可以包含调节rna或如长非编码rna等功能rna 的情况下或者如果基因的功能难以理解的情况下尤其如此。对给定基因( 10kb上游和下游) 的突变情况的列示和分析是待执行的3个询问步骤中最容易的，因为这些数据库是最全面的。 对于基因的表达模式的组织分布的分析存在其它来源。在将这些模式与所关注的具体药物起 作用的位点进行比较的情况下，药物基因组学网络鉴定系统100可以利用来自成像模态，包 含来自放射学研究、病理学中的光学显微分析和甚至更复杂方法的结果。在一些实施例中， 药物药物基因组学网络服务器102使用如神经网络等机器学习技术来执行此分析。
144.在另一个实施例中，药物药物基因组学网络服务器102可以使用基于机器学习或使用贝 叶斯概率计算的贝叶斯概率分类器。可以使用自动化方法来降低从不同数据源分析的数据的 复杂性，其中基因的功能知识谱、其突变情况和其组织表达绘制是已对多个此类实例进行训 练并富另一组实例进行独立测试以确定准确度的学习机器的输入。可以在支持向量机分类器 上实施由经训练的神经网络选择的预测特征，以构建基因的功能和突变预测模型，其中随后 的机器状态确定与药物药物基因组学网络的统计拟合的充分性。
145.在一些场景中，机器学习易于过拟合，输出假阳性或假阴性。在另一实施例中，药物药 物基因组学网络服务器102可以并行使用机器学习来执行半自动化和朴素贝叶斯分类以锐化 最终输出的准确度。
146.药物药物基因组学网络服务器102以及更具体地，药物药物基因组学网络带宽调
整器 146b可以利用以下步骤执行基于知识的治理。首先，药物药物基因组学网络服务器102检查 来自多个数据库的基因定义以了解其是否具体地而非一般地受到所关注的药物的影响。另外， 在使用例如google scholar
tm
和/或pubmed进行彻底互联网搜索之后，对包含含有基因名称或 前体基因名称或等效蛋白质名称加上与所关注的药物相关的任何功能的文本字串的已发表的 文献进行评估。这些可以包含可复制地发现了以在所关注的药物与同一药效学靶标结合的亲 和力的10倍内的亲和力结合的分子的结合亲和力研究。其次，药物药物基因组学网络服务器 102检查每个基因的包含snp、可变数量的串联重复基序、复制和所有其它已知突变改变的， 以线性序列 10kb从基因的转录起始位点和终止密码子延伸的，如在基因组浏览器(如ucsc 基因组浏览器或ensembl基因组浏览器)中检查的所有突变。如果在已发表文献或如未发表 的临床试验数据等来源中存在这些突变中的任何突变，并且所述突变参与所关注的药物的作 用，包含功效、不良事件或首过代谢，则将所述突变添加到包括药物基因组学网络的初步基 因集中(框192)。第三，特别是对于复杂的组织，如脑、皮肤和心血管系统，药物药物基因 组学网络服务器102定性地执行一致性映射以将此最终集合中的所有基因的表达与所关注的 药物发挥其作用的表达(如果已知)进行比较。将其表达与所关注的药物的药效学底物不匹 配的基因丢弃(方框192)。最后，使用了如ingenuity pathway analysis
tm
等第三方软件来检 查此基因集(框193)的连接性。使用费舍尔的右侧精确测试，如果药物药物基因组学网络 服务器102基于已发表的文献确定存在显著互连性，则将基因放置到包括所关注的药物的药 物基因组学网络的初步基因集中。未形成连接的网络的任何基因都被丢弃作为药物基因组学 网络的非候选基因(框194)。
147.药物药物基因组学网络服务器102可以在重叠表明功能对应性的情况下使用基因表达模 式来执行基于知识的治理。此实例在图38中示出，其可以存在于氯胺酮药物基因组学网络的 基因表现出统计上显著的重叠(p<1e
‑
56；fisher精确测试)的情况下，其中药物在人脑中 发挥其快速作用，包含前扣带回皮层(acc)和额叶皮层(fc)，但在体感皮层(ssc)、枕 叶皮层(oc)或胼胝体(cc)中没有重叠。
148.药物药物基因组学网络重建引擎
149.图11示出了药物药物基因组学网络重建引擎146a的组成，所述药物药物基因组学网络 重建引擎使用3d人基因组的专有和公共知识、先前定义的tad、超级增强子和如电子表格 查找表中提供的人基因组构建19(hg19)或更新的稀疏人基因组构建38(hg38)中的原始版 本的调节基因组的其它特性。这是网络重建引擎146a的关键组件。根据染色体构象捕获方 法生成的所有实验数据都经历评价、根据对如图22和图33所示的所关注药物活跃的细胞类 型中的染色质数据集进行因果关系snp探测来生成或来自公共来源或其它私人来源，其中所 述染色体构象捕获方法可以在体内执行。3d调节基因组中的包含tad基质、增强子
‑
启动子 对、启动子
‑
启动子对和超级增强子的药物诱导的改变的简约模型使用snp或以上基于所选 方法鉴定的候选变体以2d或3d形式开发，如图6中所示的方法，包含人基因组架构在欧几 里得空间(euclidian space)中的3d建模、使用fish的高分辨率光学显微术和/或基因表达 的度量的组合(例如，rna测序、启动子捕获hi
‑
c)。在对药物在染色质中的药物基因组学 相互作用组进行评价之后，初步对产生的药物基因组学网络进行了定义。为了基于现有生物 医学知识确定网络元件是否显著互连，使用第三方途径分析软件来提供显著性评分。基因途 径分析中通常使用的程序包含ingenuity pathway analysis
tm
、
panther gene ontology途径绘制 和kegg(京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes))。以此 方式，网络重建引擎146a确定snp与和所关注的特定药物的药物应答或不良事件相关的靶 基因之间的互连。
150.迭代基因集优化引擎
151.在框195处，药物药物基因组学网络服务器102以及更具体地基因集优化引擎146c对 药物基因组学网络中的针对所关注的特定药物的鉴定的候选基因集执行迭代基因集优化。用 于迭代基因集优化以将药物药物基因组学网络解构为子网络的示例方法在图12的流程图中 展示。可以执行迭代基因集优化以鉴定药物基因组学网络的子网络。更具体地，迭代基因集 优化包含使用所有输入分子术语的api将其从例如人类基因命名委员会(human genenomenclature committee，hgnc)名称转换为基因或长非编码rna名称。迭代基因集优化 与基因集富集方法不同，其不仅组合了多种统计方法，也不像阈值依赖性方法那样起作用以 层级方式对基因进行排序，并且迭代基因集优化不依赖于实验结果的比较，如在整个分布测 试中。相反，迭代基因集优化使用杰卡德距离(jaccard distance)对基因或长非编码rna进 行分组，以首先基于用户选择的术语的不相似度来测量两个基因或长非编码rna之间的相似 度，其中杰卡德距离作为对称差异基因aδ基因b＝a∩b
‑
a∪b的大小与并集的比率。这 可扩展为相关不相似基因名称的簇。药物药物基因组学网络服务器102然后使用如coolcat 算法等最小熵排序算法自动或使用用户定义的数量的簇将这些集合排序为功能相关的基因的 聚类的子集的子集。在使用熵最小化的基因子集优化之后，药物药物基因组学网络鉴定系统 100可以采用手动治理以基于正在考虑的药物的作用机制的已知属性来分配功效、不良事件 或功能机制子网络。
152.使用第三方生物信息学工具的事后验证
153.为了科学验证将药物药物基因组学网络解构为基于功能基因子集优化的机制子网络，药 物药物基因组学网络服务器102对基因本体论靠前术语(分子功能和生物过程)、来自药品数 据库的靠前术语、例如使用其它专有或开源途径分析软件确定的靠前规范途径、例如使用其 它专有或开源途径分析软件确定的疾病风险基因变体分析，以及使用不同生物信息学来源进 行的上游异生物质调节剂的确定的每个药物药物基因组学网络的子网络事后进行了评估(框 196)。将上游异生物质调节剂与所关注的特定药物进行比较，以确保所关注的特定药物是与 药物药物基因组学网络最显著相关联的药物。更具体地，可以使用不同的生物信息学来源， 根据上游异生物质调节剂与药物药物基因组学网络的相应关联对其进行排序。例如，其p值 相对于药物药物基因组学网络最低的上游异生物质调节剂可以具有最强关联。然后，药物药 物基因组学网络服务器102可以确定所关注的特定药物是排名靠前的上游异生物质规则还是 排名高于阈值排名(例如，排名在前三名或排名在前五名)。另外，可以搜索欧洲生物信息学 研究所(european bioinformatics institute)、国家人类基因组研究所(the national humangenome research institute)和美国国立卫生研究院(national institutes of health)的gwas目 录，以找到每个子网络的基因集中的每个基因的显著snp性状关联。通过提供来自gwas 的统计上显著的snp的实例，可以提供每个子网络中包含的基因的突变损伤提供了对子网络 的正常、未受损的功能的洞察的另外的证据。用于执行药物基因组学网络和其组成子网络的 事后验证的示例方法在图13的流程图中展示。
154.在一些实施例中，在执行事后验证之后，如图1a所示，将所关注的特定药物的所产生 的药物基因组学网络和组成子网络储存在例如数据库154中。在一些实施例中，药物药物基 因组学网络服务器102可以向客户端装置106
‑
116提供对药物基因组学网络和组成子网络的 指示以供向医疗保健专业人员或研究人员显示。客户端装置106
‑
116然后可以以图形显示的 形式呈现药物基因组学网络和组成子网络。
155.药物药物基因组学网络和子网络的误差校正
156.在一些实施例中，药物药物基因组学网络服务器102可以调整或调谐特定药物的药物基 因组学网络和组成子网络，以提供用于测量人类药物应答表型的准确模型，以供现实世界临 床应用。从使用主成分分析、等位基因共享距离和其它度量的种群结构的研究来看，已经假 定了可以使用正态分布对药物基因组学表型的分布进行建模，尽管存在一些离群值也是如此。 例如，先前认为产生cyp450同种型活性的差异的细胞色素p450基因变异是人类中的药物应 答的变异性的主要决定因素。
157.本公开的一个实施例包括增强子网络内的调节pk基因表达以及位于同一tad内的其它 基因的snp。在药物和患者依赖性背景下，这些网络内的变异会影响延伸超出错义密码子的 组织特异性代谢。对于pk基因的tad边界可能损伤的患者，如pk基因的实例所示，受其 所位于的tad的约束较少的增强子的反式相互作用可能导致药物不良事件。
158.图10示出了药物代谢基因和参与免疫相关的药物不良应答的人类白细胞抗原(hla)基 因具有很强的边界。在本文示出的13个基因簇中，12个在人基因组中具有最强的tad边界 (等级v)。这些包含对细胞色素p450酶(cyp基因)编码的基因、葡萄糖醛酸基转移酶(ugt) 超家族基因、磺基转移酶(sult)超家族基因、n
‑
乙酰转移酶(nat)家族基因和hla基 因中的大多数。位于这些基因的tad边界中的突变，如snp对药物代谢和药物应答变异具 有有害影响，包含在人群中发生药物不良事件。
159.还认识到，另外的变量在人类药物应答中发挥作用，包含社会状况和其它环境因素的影 响，这些都是通常难以衡量的变量。
160.图17展示了可以由系统用作大多数精神药物的作用模型的药物基因组学网络拓扑。在图 17a中，中枢神经系统(cns)的模板模型包含药物以及包含以下的盒：(1)染色质重塑； (2)功效(eff)和/或神经可塑性(np)；(3)cns不良事件(ae)；以及(4)中枢活性药 代动力学酶(pk)和激素(h)。对于一些药物，全身药代动力学(spk)是人类药物应答变 异的主要决定因素，并且涉及免疫系统(iae)的外周药物不良事件是有问题的。在图17b 中，示出了具有配合不同二维拓扑的不同生物谱的实例的精神药物的不同药物基因组学网络 拓扑。因此，可以使用图17所示的子网络类型的拓扑将药物药物基因组学网络解构为组成子 网络，其中大多数精神药物的子网络类型可以包含以下中的两个或更多个：(1)染色质重塑； (2)功效(eff)和/或神经可塑性(np)；(3)cns不良事件(ae)；(4)中枢活性药代动 力学酶(pk)和激素(h)；(5)全身药代动力学(spk)；以及(6)涉及免疫系统(iae) 的外周药物不良事件。
161.图14展示了基于机器学习的方法600，通过所述方法在人群中对药物药物基因组学网络 的计算预测的功效和不良事件子网络度量进行了调谐，包含训练集和测试集，以获得应答表 型的准确离散化。在一些实施例中，药物药物基因组学网络服务器102执行图14中所展示的 方法600。同样，在一些实施例中，方法600可以在存储在非暂时性计算机可读
存储器上并 且可在药物药物基因组学网络服务器102上的一个或多个处理器上执行的一组指令中实施。 在任何情况下，方法600通过使用药物药物基因组学网络鉴定系统100对此类药物特异性子 网络进行训练来增加由计算分析开发的具体药物的人类应答表型的假定分布的准确度，其中 人类药物应答表型衍生自功效和不良事件子网络。以此方式，药物药物基因组学网络服务器 102提高了人类应答表型的分布的效用，以供在现实世界临床应用中使用，使其可用于在医 学或生命科学中执行的任何基于参考的比较度量。
162.将参考药物的药物基因组学网络与患者匹配
163.用于对模式匹配子网络进行训练的学习架构包含对参考集(参考编号710)进行预训练， 如图15所示。这参考图15中所展示的也可以由药物药物基因组学网络服务器102执行的方 法700进行进一步描述。更具体地，在框704处，药物药物基因组学网络服务器102开发衍 生自患者输入生物样品的患者的模式匹配子网络，并且共同开发到联合特征表示度量的含有 功效和不良事件子网络的特征的单独经训练的模式度量(框712)。为了确定与参考集的相似 度(框706、708)，两个不同的参考
‑
患者度量对包含对相似度的准确测量以及功效和不良事 件中的每一个的输出相似度评分(框714、716)。在框702处，从患者获得的可以是脸颊拭 子、血液或尿液样品的生物样品经历靶向增强子snp基因分型以及组合的染色体构象捕获和 rna
‑
seq。然后在框704处，药物药物基因组学网络服务器102执行构建所关注的具体药物 的功效和不良事件子网络的输入患者特定的绘制所必须的分析。这些患者特定的、药物诱导 的子网络模式可以使用贝叶斯概率计算进一步处理，以填充稀疏或丢失的数据。当新患者输 入作为输入时，针对后续患者对用于模式匹配的药物特异性功效和不良事件子网络的经预训 练的参考集再次进行优化，从而产生人类之间的具有增强的临床效用的药物基因组学变异性 的更准确的度量。此匹配任务假设补丁在计算和输出相似度评分之前经历相同的特征编码， 在降低计算要求的同时大大提高了效率。
164.因此，利用使用基于贝叶斯分布的概率计算对稀疏数据进行的特征集提取和推断对每个 输入集(参考集(参考编号710)和患者集(参考编号720))不同地进行构造，以增加参考 图和患者图的准确度。经训练的特征网络基于“siamese”网络方法，约束是两个集必须共享 相同的参数。当完成时，将患者的药物诱导的训练模式网络与从参考数据库、配对功效特征 集对和不良事件特征集对获得的网络耦接。这些为经训练的功效度量和经训练的不良事件度 量的开发提供了基础，所述度量试图匹配来自患者的所有特征和所关注的药物的参考集。这 些成对匹配评分在参考与患者之间得到单独功效和不良事件相似度评分。
165.此实施例的进一步细化是针对每个患者开发参考模式匹配集，所述参考模式匹配集可以 用于创建此类参考图的患者特异性数据库并且在另外的生物样品以纵向方式从患者获得、在 临床环境中或门诊药房中随着时间的推移而获得时以周期性方式更新。
166.硅中药物靶标鉴定的方法
167.图16a和图16b展示了另一种方法800，所述方法利用所关注的特定药物的药物基因组 学网络以及功效和不良事件子网络来开发作为可成药药效学靶标的分子。在一些实施例中， 药物药物基因组学网络服务器102执行图16a中所展示的方法800。同样，在一些实施例中， 方法800可以在存储在非暂时性计算机可读存储器上并且可在药物药物基因组学网络服务器 102上的一个或多个处理器上执行的一组指令中实施。
168.在任何情况下，对可成药药效学靶标进行编码的先前未识别的基因可以与特定药物的药 物基因组学网络的功效子网络连接，其中在药物基因组学调节水平下与特定药物的药物基因 组学网络的不良事件子网络中的多个基因的连接性最小。在图16a和16b所展示的实例中， 使用了氯胺酮药物基因组学网络，并且可成药靶标是ppp1r1b(蛋白磷酸酶1调节抑制剂亚 基1b)(参考编号804)——受神经递质多巴胺调节的双向信号转导分子。ppp1r1b基因804 位于与neurod2(神经元分化2)基因802相同的tad内，并且神经元细胞系和星形细胞 系两者中的相同增强子调节两个基因。另外，含有这些基因的tad与含有也受其相应tad 中的相同神经元和星形细胞增强子控制的drd2(多巴胺受体d2)806和adora2a(腺苷 a2a受体)基因808的tad进行反式相互作用。在使用本文所述的方法之后，ppp1r1b途径 虽然不是已知的药物药物基因组学网络，但在人脑中显著互连(p＝1e
‑
88)，并且这些基因中 的七个基因含在氯胺酮药物基因组学网络中，包含bdnf、drd2、gria1、grin1、grin2a 和klf6以及ppp1r1b。四个基因含在氯胺酮药物基因组学网络的氯胺酮神经可塑性子网络 中，如图29和图16c所示，而其它四个含在氯胺酮药物基因组学网络的谷氨酸受体子网络 内。将在不同基因的不同人脑区域中的基因表达在pppr1b途径内的位置进行比较，仅14个 在人脑中以可检测的水平表达。除了在人脑中更广泛地表达的gria1、grin1和grin2a之 外，此途径中的如在人体中通过rna
‑
seq数据所确定的其余11个基因的表达示出明显受限 的基因表达模式，仅限于前尾、伏核和壳(图16d)。
169.在框810处，药物药物基因组学网络服务器102对限于在人脑中表达的那些14个基因的 ppp1r1b途径执行生物信息学分析。生物信息学分析示出，所述14个基因与神经元分化、 神经元发育以及神经发生和cns发育的调节以及阿片类药物信号传导显着相关。这些特性是 如图18和21所示的丙戊酸药物基因组学网络的神经可塑性子网络、如图32所示的氯胺酮药 物基因组学网络的神经可塑性子网络和如图43所示的锂药物基因组学网络共有的。
170.如图39、40和41所示，药物基因组学网络鉴定系统100可以揭示可以组合在一起作为 新的药物化合物、可以顺序地施用的现有药品的互补性质，或可以鉴定来自同一药物类别的 药物的类似组合以为给定的临床适应症提供更综合的疗法。图41展示了丙戊酸神经发生药物 基因组学子网络富集以刺激早期神经发生，并且氯胺酮神经可塑性子网络负责晚期神经发生。 图39示出了此治疗剂的组合通过其运作的一种机制是通过组蛋白赖氨酸9(h3k9)部分的 顺序乙酰化和脱乙酰化。因此，丙戊酸将组蛋白去乙酰化抑制与神经祖细胞baf染色质重塑 复合体的诱导组合，以用于将多能神经元前体细胞转换为如图39(顶部)所示的承诺的神经 元祖细胞，并且氯胺酮通过活化hush(人类沉默复合体)和h3k9甲基化(图39，底部) 将承诺的神经元祖细胞转换为经终末分化神经元。
171.图40展示了含在丙戊酸药物基因组学网络(图40a)和氯胺酮药物基因组学网络(图 40b)内的核基因的基因集富集。图40a展示了丙戊酸药物基因组学网络的分析对h3k9组 蛋白脱乙酰酶活性和神经发生两者富集，并且图40b示出了氯胺酮药物基因组学网络对h3k9 组蛋白甲基转移酶活性和神经元分化两者富集。
172.因此，如图41所示，可能的是将这些已批准的药物在临床使用中组合，以提供用于提供 早期和中期两者到晚期神经发生的全面的解决方案，包含神经发生、神经元增殖、神经元分 化和突触整合的机制。例如，可以在第一时间点向患者施用第一药物(如丙戊酸)，
并且然后 可以在第一时间点之后的第二时间点向患者施用第二药物(如氯胺酮)。因此，经fda批准 的治疗剂的此组合不仅可以用于神经元细胞丢失是所述病症的特性特征的疾病状态，还可以 用于老化的人脑以维持灰质的完整性。疾病状态可以包含神经学病症、如额颞叶痴呆、阿尔 茨海默病和帕金森病(arkinson's disease)等神经退行性病症以及包含双相障碍和精神分裂症 的神经精神病学病症，以及急性脑损伤。
173.例如，用于治疗患有神经退行性病症的患者的方法可以包含对患者施用丙戊酸以及对者 施用氯胺酮。在一些实施例中，所述方法可以包含获得患者的生物样品并且将生物样品与丙 戊酸药物基因组学网络中的与神经发生相关的一个或多个snp进行比较或已经将其比较。所 述方法还可以包含将生物样品与氯胺酮药物基因组学网络中的与神经元分化相关的一个或多 个snp进行比较或已经将其比较。响应于确定患者的生物样品包含丙戊酸药物基因组学网络 中的与神经发生相关的snp和氯胺酮药物基因组学网络中的与神经元分化相关的snp，可以 向患者施用丙戊酸和氯胺酮以治疗患者的神经发生性病症。
174.更一般地，药物基因组学网络标识系统100可以鉴定任何数量的药物的药物基因组学网 络。然后对于第一药物和第二药物，药物基因组学网络标识系统100可以将与第一药物的药 物基因组学网络和/或组成子网络内的基因相关的性质(例如，药物应答表型)与第二药物的 药物基因组学网络和/或组成子网络内的基因相关的性质(例如，药物应答表型)进行比较以 鉴定第一药物与第二药物之间的互补性质。当标识了药物组的互补性质(如早期神经发生和 晚期神经发生)时，可以对所述药物组再利用以作为针对特定疾病或疾病状态的治疗剂进行 测试。
175.图18示出了人类中枢神经系统中的丙戊酸药物基因组学网络以及其作为系统的输出的 组成子网络。基因子网络由以下组成：(1)染色质重塑和h3k9乙酰化；(2)神经发生和抗 癫痫、抗躁狂症和抗偏头痛性质；(3)不良事件；以及(4)激素调节和药代动力学。
176.图19示出了丙戊酸药物基因组学网络和其伴随的网络拓扑模型的事后生物信息学分析 的结果。图19a示出了丙戊酸药物基因组学网络中含有的基因的最显著的疾病注释是癫痫或 神经发育病症、认知损伤、情绪障碍、偏头痛和躁狂症。应当注意，丙戊酸适用于治疗简单 和复杂的失神发作以及辅助地治疗患有包含失神发作的多种失神类型的患者的、治疗双相障 碍和其它情绪障碍中的躁狂症以及预防和减轻偏头痛的单一且辅助性疗法。丙戊酸的常见不 良事件是认知云雾状(认知损伤)。
177.图19b示出了充当丙戊酸药物基因组学网络的上游调节剂的最显著的药物，包含丙戊酸(p值＝5.20e
‑
114；fisher精确测试)、hdac抑制剂曲古抑菌素a(p＝3.21e
‑
35)和尼古丁 (p＝5.57e
‑
21)。
178.图19c示出了丙戊酸药物基因组学网络配合模型网络拓扑标签1，其中解构的基因集子 网络包括染色质重塑(cr)、神经可塑性和药物功效(np，eff)、不良事件和神经传递(ae， nt)以及药代动力学和激素调节(pk，h)。无法依据此系统的输出确定丙戊酸药物基因组 学网络的非cns、外周系统药代动力学(spk)子网络。
179.图28展示了作为本文描述的方法和系统的输出的丙戊酸药物基因组学网络的3d染色质 空间中的反式相互作用的实例。使用snp作为数据探针执行全基因组hi
‑
c数据绘制，所述 探针包含丙戊酸子网络内含有的并且从gwas目录获得的snp，包含与疾病风险以及丙戊酸 应答变异和解离显著相关联的那些。这些结果用于检测与人类神经元内的丙戊
酸药物基因组 学途径的其它成员的顺式相互作用和反式相互作用两者。图28a示出了全基因组图，所述全 基因组图是理解图28b
‑
28i中示出的如通过hi
‑
c方法确定的基因
‑
基因相互作用的关键。图 28b示出了gabbr1(对作为人类cns中的主要抑制性神经递质的γ
‑
氨基丁酸(gaba)的 受体进行编码的基因，并且此基因中的增强子突变是如癫痫等脑部病症的基础)与crhr1 和crhr1
‑
it1(对于在几种超级增强子的控制下的神经祖细胞分化、成人脑中的促肾上腺皮 质素激素结合以及与焦虑和躁狂症相关的突变重要的基因)之间的hi
‑
c接触。图28c示出 了人类神经元空间中的gabrg2(对突变与发热性和婴儿癫痫显著相关联的gaba受体进行 编码的基因)与kcnj3(对人cns中的突变与认知和癫痫显著相关联的钾通道进行编码的基 因)之间的hi
‑
c接触。图28c示出了人类神经元的作为转录因子的runx1与作为组蛋白脱 乙酰酶超家族成员的hdac9之间的空间hi
‑
c接触。两种基因的增强子和超级增强子中的突 变与脱发和轻微头发损失显著相关联，这是与丙戊酸疗法相关的不良事件。图28e示出了人 类神经元中的gabrb2、gabrg2(对gaba受体进行编码并且突变与共济失调和癫痫相关 的基因)与kcnq5(超级增强子的突变与常染色体精神发育迟滞和智力障碍显著相关联的基 因)之间的空间hi
‑
c接触。图28f示出了人类神经元中的neurod1(参与神经发生并涉及 人体内的丙戊酸应答的主转录因子)与neurog3(参与神经祖细胞对神经元的细胞谱系承 诺的转录因子)之间的空间hi
‑
c接触。图28g示出了人类神经元中的grin2a(对n
‑
甲基
‑
d
‑ꢀ
天冬氨酸(nmda)受体成员进行编码，其突变与精神分裂症、双相障碍和躁狂症显著相关 联的基因)与ank3(对突触细胞骨架成员进行编码并且突变与双相障碍、睡眠型和精神分 裂症显著相关联的基因)之间的空间hi
‑
c接触。图28h示出了人类神经元中的grin2b(对nmda受体成员进行编码的基因)与snca(突触前蛋白并且其超级增强子的突变与晚期发 作性帕金森病显著相关联的基因)之间的空间hi
‑
c接触。图28i示出了人类神经元中的pax6 (对负责人类中枢神经系统、眼睛和鼻子的早期发育的主转录因子进行编码的基因)与sox2 (与对负责神经发生的神经祖细胞baf重塑复合体进行控制的pax6相关的基因)之间的空间 hi
‑
c接触。
180.图20展示了丙戊酸药物基因组学不良事件子网络，并且事后生物信息学分析示出丙戊酸 不良事件子网络与癌症、严重心理病症、胃肠病症、震颤和脱发显著相关联。
181.图21展示了丙戊酸药物基因组学神经可塑性子网络，并且事后生物信息学分析示出，谷 氨酸受体子网络与神经发生、神经元分化和神经元增殖以及包含癫痫、情绪障碍和偏头痛的 疾病状态显著相关联。
182.图22展示了来自可以用于区分个体患者响应于丙戊酸的抗癫痫、抗躁狂症和抗偏头痛性 质的功效和不良事件谱的237个独特gwas疾病风险和药物基因组学snp的实例。图22a 示出了位于丙戊酸不良事件子网络内的多个gwas疾病风险snp可以被注释为与脱发、由 cns介导的胃肠病症以及混合抗抑郁药安非他酮在双相抑郁症中的功效降低相关的增强子和 超级增强子。图22b示出了丙戊酸药物基因组学神经可塑性子网络含有可以被注释为与慢性 偏头痛、癫痫、双相障碍(国际疾病分类(icd)代码f31.0
‑
f31.64)显着相关的增强子和超 级增强子以及丙戊酸在双相躁狂症的功效的多个gwas疾病风险和药物基因组学snp。
183.图23展示了通过与最广泛使用的开源和商业药物数据库中含有的实验结果和公共数据 的结果进行比较来进行的对系统的验证。维恩图(venn diagram)是与在施用药物
以控制猪(野 猪)的脑之后通过丙戊酸进行的差异调节的基因相比本发明的人类神经组织中的丙戊酸药物 基因组学网络基因的输出，以及被视为由丙戊酸在所有人类组织中使用ingenuity pathwayanalysis
tm
(ipa；凯杰有限公司(qiagen；gmbh))和京都基因百科全书(kegg)和drugbank (来自美国国立卫生研究院的lincs数据库)以及drugcentral调节的有限基因集的图形描述。 丙戊酸药物基因组学网络的基因集作为本文所述的系统的输出在结果和来自所有这些来源的 数据的所有一对一比较中展现出最高程度的重叠。
184.图24是人脑中的丙戊酸药物基因组学网络的染色质重塑(cr)子网络中含有的所有基 因的列表。
185.图25是人脑中的丙戊酸药物基因组学网络的神经可塑性和药物功效(np，eff)子网络 中含有的所有基因的列表。
186.图26是人脑中的丙戊酸药物基因组学网络的不良事件和神经传递(ae，nt)子网络中 含有的所有基因的列表。
187.图27是人脑中的丙戊酸药物基因组学网络的药代动力学和激素调节(pk，h)子网络中 含有的所有基因的列表。
188.图29示出了氯胺酮药物基因组学网络和其伴随的网络拓扑模型的事后生物信息学分析 的结果。图29a示出了氯胺酮药物基因组学网络中含有的基因的最显著的疾病注释是精神分 裂症、难治性抑郁症、双相障碍、术后谵妄和术后疼痛。
189.图29b示出了充当氯胺酮药物基因组学网络的上游调节剂的最显著药物，包含氯胺酮(p 值＝6.26e
‑
33氯胺酮；fisher精确测试)、吗啡(p＝1.97e
‑
17)和尼古丁(p＝6.62e
‑
17)。
190.图29c示出了氯胺酮药物基因组学网络配合模型网络拓扑标签2，其中解构的基因集子 网络包括染色质重塑(cr)、不良事件(ae)和神经传递(nt)、神经可塑性和药物功效(np， eff)以及药代动力学和激素调节(pk，h)。无法依据此系统的输出确定氯胺酮药物基因组 学网络的非cns、外周系统药代动力学(spk)子网络。
191.图37展示了作为本文描述的方法和系统的输出的3d染色质空间中的氯胺酮药物基因组 学网络的反式相互作用的实例。使用snp作为数据探针执行全基因组hi
‑
c数据绘制，所述 探针包含氯胺酮子网络内含有的并且从gwas目录获得的snp，包含与疾病风险以及氯胺酮 抗抑郁剂应答变异和解离显著相关联的那些。这些结果验证了途径分析并且展示了与人类神 经元内的氯胺酮药物基因组学途径的其它成员的顺式相互作用和反式相互作用两者。这些药 物基因组学接触显著富集，以供与来自扣带皮层和额叶皮层的具体超级增强子相关。图37a 示出了全基因组图，所述全基因组图是理解图37b
‑
37g中示出的基因
‑
基因相互作用的关键。 图37b示出了rasgrf2(与突触可塑性和酗酒有关的基因)与含有gwas中的与吸烟状况 显著相关联的snp的共定位的烟碱样受体基因chrna3和chrna5之间的hi
‑
c接触。图37c 示出了含有与gwas中的单相抑郁以及对氯胺酮的解离和抗抑郁应答两者相关的多个snp 的robo2基因与grin2b基因和atf7ip基因两者之间的反式相互作用。atf7ip基因对负 责作为稳定setdb1复合体的一部分的hush介导的异染色质形成和基因沉默的组蛋白3赖 氨酸9(h3k9me3)的甲基化必需的染色质重塑蛋白进行编码。图37d展示了tcf4与对谷 氨酸代谢型受体家族的成员进行编码并且含有与gwas中的抑郁显著相关联的增强子的 grm5基因之间的药物基因组学接触。图37e示出了cacna1c与grin2a和atf7ip2基
因 之间的相互作用的hi
‑
c图如何。在图37f中，从人谷氨酸能神经元获得的hi
‑
c药物基因组 学接触示出了位于染色体5上的camk2a基因与位于染色体9上的基因grin1和anapc2 之间的反式相互作用。anapc2蛋白是控制在活性区处聚类为有丝分裂后神经元中的突触前 膜的突触囊泡的形成的复合体的一部分，并且此复合体还使neurod2降解，作为神经元分 化期间的突触前分化的主要组分。图37g示出了神经元中的drd2基因与对在突触传递期间 在神经元中调节细胞骨架的信号传导蛋白进行编码的rhoa基因之间的药物基因组学接触。
192.图38展示了死后人脑和氯胺酮首先发挥其快速抗抑郁剂应答的人脑区域中的氯胺酮药 物基因组学网络的基因之间的重叠。这提供了支持氯胺酮药物基因组学网络的另外的证据， 并且可通过将氯胺酮子网络内的基因表达数据的神经解剖学分布与共识脑图的定位结果进行 比较来证明，所述共识脑图示出了哪些脑区域首先受到从24个神经成像研究中获得的氯胺酮 的影响。共识图强调前扣带皮层(acc)、背外侧和背内侧前额叶皮层(pfc)以及补充运动 区(sma)始终是被药物活化的第一人脑区域。然而，据报道，神经成像研究中其它cns 区域在人体中在施用药物之后迅速受到氯胺酮的影响。这些在图12a中以黑色显示，但不包 括在研究期间检查的神经成像研究中报告为首先受氯胺酮影响的绝大多数脑区域。作为对照， 在神经成像研究中选择了不受氯胺酮影响的相邻人脑区域，包含胼胝体(cc)、枕叶皮层(oc) 和体感皮层(ss)。如图12b所示，氯胺酮网络中的基因在acc和pfc中与在没有证据表明 氯胺酮发挥快速抗抑郁剂作用的邻近cc、ss和oc中相比以显著更高的水平表达。acc是 扣带皮层的一部分，并且pfc是额叶皮层的一部分。
193.图30展示了人脑中的氯胺酮药物基因组学网络的迭代基因集优化分析的输出。较大的氯 胺酮药物基因组学网络含有3个子网络，从而产生了2个截然不同的子网络。谷氨酸受体子 网络富集了突触信号传导、谷氨酸受体信号传导、谷氨酸途径调节和染色质组织。谷氨酸受 体子网络的靠前异生物质(化学药物)上调剂是p＝2.1e
‑
09的氯胺酮(图13a)。相比之下， 神经可塑性子网络富集了神经系统发育的调节、神经发生的调节、神经元分化的调节、神经 发生和神经系统发育(图13b)。神经可塑性子网络展示出如通过ingenuity pathway analysis
tm
在p＝1e
‑
59下确定的与“心血管疾病、神经学疾病和机体损伤异常”网络类别的显著重叠， 并且其靠前异生物质上调剂也是p＝6e
‑
12的氯胺酮。
194.图31展示了氯胺酮药物基因组学谷氨酸受体子网络，并且事后生物信息学分析示出谷氨 酸受体子网络与认知损伤、双相障碍、术后谵妄、精神分裂症情感病症、精神分裂症、非癌 性疼痛、术后疼痛、呕吐、恶心和无意识显著相关联。
195.图32展示了氯胺酮药物基因组学神经可塑性子网络，并且事后生物信息学分析示出神经 可塑性子网络与情绪行为、神经系统的形态异常、脑的形态异常、抑郁、焦虑以及神经元的 形态异常显著相关联。
196.图33展示了来自可以用于区分个体患者响应于抗抑郁剂以及氯胺酮和其类似物的其它 作用的功效和不良事件谱的108个独特gwas疾病风险和药物基因组学snp的实例。图33a 示出了位于谷氨酸受体子网络内的多个gwas疾病风险snp可以被注释为与烟草吸烟状况、 慢性精神分裂症(icd诊断代码f20)和双相1障碍(icd诊断代码f31.0
–
f31.64)相关的 增强子。图33b示出了氯胺酮神经可塑性子网络含有多个可以被注释为与复发性抑郁(icd 代码f33)、酗酒和对氯胺酮的应答相关的增强子的gwas疾病风险snp。
197.图34是人脑中的氯胺酮药物基因组学网络的神经可塑性和药物功效(np，eff)子
网络 中含有的所有基因的列表。
198.图35是人脑中的氯胺酮药物基因组学网络的染色质重塑(cr)、不良事件(ae)和神 经传递(nt)子网络中含有的所有基因的列表。
199.图36是人脑中的氯胺酮药物基因组学网络的药代动力学和激素调节(pk，h)子网络中 含有的所有基因的列表。
200.图42示出了锂药物基因组学网络和其伴随的网络拓扑模型的事后生物信息学分析的结 果。图42a示出了锂药物基因组学网络中含有的基因最显著的疾病注释是认知损伤、情绪障 碍、药物诱导的震颤、药物诱导的体重增加和精神分裂症。
201.图42b示出了充当锂药物基因组学网络的上游调节剂的最显著的药物，包含氯化锂(p 值＝2.23e
‑
23；fisher精确测试)、锂(p＝4.20e
‑
19)和氟西汀(p＝2.94e
‑
14)。
202.图42c示出了锂药物基因组学网络配合模型网络拓扑标签4，其中解构的基因集子网络 包括染色质重塑(cr)、神经可塑性(np)、功效(eff)、不良事件(ae)和不良事件(ae)。 无法依据此系统的输出确定锂药物基因组学网络的非cns、外周系统药代动力学(spk)子 网络。
203.图43展示了基因集子网络作为使用此用于锂药物基因组学网络的系统的详细输出的实 施例的实例的高分辨率分隔化。
204.图44是人脑中的锂药物基因组学网络的染色质重塑(cr)子网络中含有的所有基因的 列表。
205.图45是人脑中的锂药物基因组学网络的神经可塑性(np)子网络中含有的所有基因的 列表。
206.图46是人脑中的锂药物基因组学网络的功效子网络(eff)中含有的所有基因的列表。
207.图47是人脑中的锂药物基因组学网络的药物诱导的震颤、不良事件(ae)子网络中含 有的所有基因的列表。
208.图48是人脑中的锂药物基因组学网络的药物诱导的重量增加、不良事件(ae)子网络 中含有的所有基因的列表。
209.图49示出了拉莫三嗪药物基因组学网络和其伴随的网络拓扑模型的事后生物信息学分 析的结果。图49a示出了拉莫三嗪药物基因组学网络中含有的基因的最显著的疾病注释是癫 痫、纤维肌痛、双相1障碍、躁狂症和治疗抗性精神分裂症。
210.图49b示出了充当拉莫三嗪药物基因组学网络的上游调节剂的最显著药物，包含拉莫三 嗪(p值＝1.08e
‑
10；fisher精确测试)、卡马西平(p＝3.51e
‑
08)和米氮平(mirtazapine，p ＝1.06e
‑
07)。
211.图49c示出了拉莫三嗪药物基因组学网络配合模型网络拓扑标签2，其中解构的基因集 子网络包括染色质重塑(cr)、不良事件(ae)和神经传递(nt)、神经可塑性和药物功效 (np，eff)以及药代动力学和激素调节(pk，h)。无法依据此系统的输出确定氯胺酮药物 基因组学网络的非cns、外周系统药代动力学(spk)子网络。
212.图50展示了拉莫三嗪药物基因组学不良事件子网络，并且事后生物信息学分析示出拉莫 三嗪不良事件子网络与史提芬强生综合征、药物诱导的超敏性、进行性认知损伤、舞蹈病样 移动和伴有头晕的头痛显著相关联。
213.图51展示了拉莫三嗪药物基因组学神经可塑性子网络，并且事后生物信息学分析示出， 拉莫三嗪药物基因组学神经可塑性子网络与神经元的发育和神经发生以及包含癫痫、纤维肌 痛、双相1障碍和躁狂症的疾病状态显著相关联。
214.图52是人脑中的拉莫三嗪药物基因组学网络的染色质重塑(cr)子网络中含有的所有 基因的列表。
215.图53是人脑中的拉莫三嗪药物基因组学网络的神经可塑性和功效(np，eff)子网络中 含有的所有基因的列表。
216.图54是人脑中的拉莫三嗪药物基因组学网络的不良事件(ae)子网络中含有的所有基 因的列表。
217.图55是人脑中的拉莫三嗪药物基因组学网络的药代动力学(pk)子网络中含有的所有 基因的列表。
218.图56示出了氯氮平药物基因组学网络和其伴随的网络拓扑模型的事后生物信息学分析 的结果。图56a示出了氯氮平药物基因组学网络中含有的基因的最显著的疾病注释是精神病、 躁动、双相谱系病症、非情感性精神病和治疗抗性精神分裂症。
219.图56b示出了充当氯氮平药物基因组学网络的上游调节剂的最显著药物，包含氯氮平(p 值＝8.85e
‑
110；fisher精确测试)、氟哌啶醇(p＝1.45e
‑
42)和氯丙嗪(p＝6.95e
‑
20)。
220.图56c示出了氯氮平药物基因组学网络配合模型网络拓扑标签3，其中解构的基因集子 网络包括染色质重塑(cr)、不良事件、中枢神经系统(ae)、药代动力学(pk)和不良事 件、外周免疫系统(iae)。无法依据此系统的输出确定氯氮平药物基因组学网络的非cns、 外周系统药代动力学(spk)子网络。
221.图57展示了氯氮平药物基因组学不良事件cns和外周免疫系统不良事件子网络(ae， iae)，并且事后生物信息学分析示出氯氮平不良事件子网络与糖代谢病症、全身性自身免疫 性病症、体重增加、药物诱导的中性粒细胞减少症和神经元的凋亡显著相关联。
222.图58展示了氯氮平药物基因组学功效子网络(eff)，并且事后生物信息学分析示出氯 氮平功效子网络与精神病、治疗抗性精神分裂症、非情感性精神病、躁狂双相障碍、复发性 精神分裂症、躁狂症、双相障碍、难治性精神分裂症和精神分裂症显著相关联。
223.图59是人脑中的氯氮平药物基因组学网络的染色质重塑(cr)子网络中含有的所有基 因的列表。
224.图60是人脑中的氯氮平药物基因组学网络的功效(eff)子网络中含有的所有基因的列 表。
225.图61是人脑中和外周免疫系统中的氯氮平药物基因组学网络的不良事件(ae)子网络 中含有的所有基因的列表。
226.图62是人脑中的氯氮平药物基因组学网络的药代动力学(pk)子网络中含有的所有基 因的列表。
227.这些方法的另一个应用是标识对其功能已知但不知道是所关注的药品的种类的药物功效 子网络的一部分的新颖的可成药分子进行编码的基因。如图63所示，华法林药物药物基因组 学网络含有先前不知道是此药物的抗凝剂药物基因组学网络的成员的几个候选药物靶标。使 用snp作为药物途径重建的一部分的药物基因组学网络绘制的方法使得能
够添加以下介导华 法林的抗凝剂作用的基因作为子网络1的一部分：axl(axl受体酪氨酸激酶)、f9(凝血 因子ix)、mertk(mer原癌基因、酪氨酸激酶)、pdgfb(血小板衍生的生长因子亚基b)、proc(蛋白c，凝血因子va和viiia的灭活剂)、procr(蛋白c受体)、pros1(蛋白s) 和proz(蛋白z，维生素k依赖型)。这些新颖基因中的一些基因可以对可成药以用作抗凝 剂的产物进行编码。
228.如图63所示，华法林的经标识的药物基因组学网络包含以下中的一个或多个：abo、α 1
‑3‑
n
‑
乙酰半乳糖胺基转移酶和α1
‑3‑
半乳糖基转移酶(abo)基因、醛酮还原酶家族1成员 c3(akr1c3)基因，axl受体酪氨酸激酶(axl)基因、补体因子h相关5(cfhr5)基 因、细胞色素p450家族2亚家族c成员19(cyp2c19)基因、细胞色素p450家族2亚家族 c成员8(cyp2c8)基因、细胞色素p450家族2亚家族成员c成员9(cyp2c9)基因、细 胞色素p450家族3亚家族a成员4(cyp3a4)基因、细胞色素p450家族4亚家族f成员2 (cyp4f2)基因、促红细胞生成素(epo)基因、凝血因子v(f5)基因、凝血因子vii(f7) 基因、凝血因子ix(f9)基因、凝血因子x(f10)基因、凝血因子xi(f11)基因、凝血 因子xii(f12)基因、凝血因子xiii a链(f13a1)基因、纤维蛋白原α链(fga)基因、 纤维蛋白原γ链(fgg)基因、生长停滞特异性6(gas6)基因、富含组氨酸的糖蛋白(hrg) 基因、激肽原1(kng1)基因、溶菌酶(lyz)基因、mer原癌基因、酪氨酸激酶(mertk) 基因、基质gla蛋白(mgp)基因、血清类粘蛋白1(orm1)基因、多梳家族环指3(pcgf3) 基因、血小板衍生生长因子亚基b(pdgfb)基因、蛋白c、凝血因子va和viiia灭活剂(proc) 基因、蛋白c受体(procr)基因、蛋白s(pros1)基因、蛋白z、维生素k依赖性血浆 糖蛋白(proz)基因、丝氨酸蛋白酶8(prss8)基因、丝氨酸蛋白酶53(prss53)基因、 鞘氨醇激酶1(sphk1)基因、信号转导物和转录活化剂子3(stat3)基因、突触融合蛋白 4(stx4)基因、过量4(surf4)基因、瞬时受体电位阳离子通道亚家族c成员4相关蛋白 (trpc4ap)基因、泛素特异性肽酶7(usp7)基因、维生素k环氧化物还原酶复合亚基1 (vkorc1)基因、维生素k环氧化物还原酶复合亚基1样1(vkorc1l1)基因，或血管性 血友病因子(vwf)基因。
229.在整个说明书中，多个实例可以实现被描述为单个实例的组件、操作或结构。尽管一种 或多种方法的单独操作示出并被描述为单独的操作，但是单独操作中的一个或多个可以同时 地执行，并且不需要按照所示顺序执行操作。在实例配置中呈现为独立组件的结构和功能可 以实现为组合结构或组件。类似地，呈现为单个组件的结构和功能可以实现为单独的组件。 这些以及其它变型、修改、添加和改进均落入本文主题的范围内。
230.另外，本文将某些实施例描述为包含逻辑或多个例程、子例程、应用或指令。这些可以 构成软件(例如，在机器可读媒体上或在传输信号中具体化的代码)或硬件。在硬件中，例 程等是能够执行某些操作的有形单元并且可以按照某种方式进行配置或布置。在示例实施例 中，一个或多个计算机系统(例如，独立的客户端或服务器计算机系统)或计算机系统的一 个或多个硬件模块(例如，处理器或一组处理器)可以由软件(例如，应用程序或应用程序 部分)配置作为操作来执行本文所述某些操作的硬件模块。
231.在各个实施例中，硬件模块可以机械地或电子地实现。例如，硬件模块可以包括被永久 地配置成执行某些操作的专用电路或逻辑(例如，专用处理器，如场可编程门阵列(fpga) 或专用集成电路(asic))。硬件模块还可以包括通过软件被临时地配置成执行某些操作的可 编程逻辑或电路(例如，如专用处理器或其它可编程处理器中所包含的)。应了解
到，在专用 且永久配置的电路中或在临时配置的电路中(例如，通过软件进行配置)机械地实施硬件模 块的决策可能受成本和时间考虑驱使。
232.因此，术语“硬件模块”应被理解为涵盖有形实体，是指被物理地构造、永久地配置(例 如，硬连线)或临时地配置(例如，编程)为按照一定方式操作或者执行本文所述的某些操 作的实体。考虑到硬件模块被临时配置(例如，编程)的实施例，无需在任何一个时刻配置 或实例化每个硬件模块。例如，在硬件模块包括使用软件来配置的通用处理器的情况下，通 用处理器在不同时间可以被配置成相应的不同硬件模块。因此，软件可以配置处理器例如以 在一个时刻构成特定的硬件模块并且在不同时刻构成不同的硬件模块。
233.硬件模块可以向其它硬件模块提供信息，或从其它硬件模块接收信息。因此，所述硬件 模块可以被认为是通信地耦接的。在同时存在多个此类硬件模块的情况下，可以通过连接硬 件模块的信号传输(例如，通过适当的电路和总线)来实现通信。在其中在不同时间配置或 实例化多个硬件模块的实施例中，可以例如通过在多个硬件模块能够访问的存储器结构中存 储和检索信息来实现此类硬件模块之间的通信。例如，一个硬件模块可以执行操作并将这种 操作的输出存储在其所通信耦接的存储器装置中。然后，另一个硬件模块可以在以后的时间 访问这一存储器装置以检索和处理所存储的输出。硬件模块还可以发起与输入或输出装置的 通信，并且可以对资源(例如，信息的集合)进行操作。
234.本文所述的示例方法的各种操作可以至少部分地由被临时配置(例如，通过软件)或永 久配置为执行相关操作的一个或多个处理器执行。无论是临时配置还是永久配置，此类处理 器都可以构成处理器实现的模块，这些模块运行以执行一个或多个操作或功能。在一些示例 实施例中，本文所指的模块可以包括处理器实现的模块。
235.类似地，本文所述的方法或例程可以至少部分地由处理器实现。例如，一种方法的至少 一些操作可以由一个或多个处理器或处理器实现的硬件模块执行。某些操作的性能可以分布 在一个或多个处理器之间，不仅驻留在单个机器内，而且可以跨多个机器部署。在一些示例 实施例中，处理器或多个处理器可以位于单个位置(例如，在家庭环境、办公室环境内或作 为服务器场)，而在其它实施例中，处理器可以分布在多个位置。
236.某些操作的性能可以分布在一个或多个处理器之间，不仅驻留在单个机器内，而且可以 跨多个机器部署。在一些示例性实施例中，一个或多个处理器或处理器实现的模块可以位于 单个地理位置(例如，在家庭环境、办公室环境或服务器场内)。在其它示例实施例中，一个 或多个处理器或处理器实现的模块可以分布在多个地理位置。
237.除非另有明确说明，否则本文中使用诸如“处理”、“计算(computing)”、“计算 (caculating)”、“确定”、“呈现”、“显示”等的词语进行的讨论可以是指机器(例如，计算机) 的动作或进程，来操纵或转换在一个或多个存储器(例如，易失性存储器、非易失性存储器 或其组合)、寄存器或接收、存储、传输或显示信息的其它机器组件中被表示为物理(例如， 电、磁或光)量的数据。
238.如本文所用，对“一个实施例”或“一实施例”的任何引用意思是结合这一实施例所描 述的特定元件、特征、结构或特性包含在至少一个实施例中。说明书中各个地方出现的短语
ꢀ“
在一个实施例中”不一定全都指同一实施例。
239.一些实施例可使用表达“耦合”和“连接”以及其派生词来描述。例如，一些实施例可 能使用术语“耦接”来描述，以表示两个或更多个元件处于直接物理接触或电接触。然
而， 术语“耦接”也可以是指两个或更多个元件彼此并不直接接触，但是仍然彼此协作或进行交 互。实施例并不局限于这些范围。
240.如本文所用，术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包含(includes)”、“包 含(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”或其任何其它变型均旨在涵盖非排他性的 包含。例如，包括要素列表的过程、方法、物品或设备不一定仅限于那些要素，而是可以包 含未明确列出的或这种过程、方法、物品或设备固有的其它要素。进一步，除非有相反的明 确说明，“或”指的是包含性或，而不是排他性或。例如，以下任一项均满足条件a或b：a 为真(或存在)并且b为假(或不存在)、a为假(或不存在)并且b为真(或存在)以及a 和b均为真(或存在)。
241.另外，“一个(a)”或“一种(an)”用于描述本文的实施例的元件和组件。这仅仅是为 了方便起见并给出一般性描述。此描述和所附的权利要求书应被理解为包含一个或至少一个， 并且除非明显地另有所指，否则单数也包含复数。
242.此详细描述应被解释为仅提供实例，并且未描述每个可能的实施例，因为描述每个可能 的实施例将是不切实际的，即使不是不可能的。可以使用当前技术或在本技术的提交日期之 后开发的技术来实施许多替代实施例。