一种手性内酰胺化合物的不对称合成方法

本发明属于有机化学中的不对称合成领域，具体涉及一种手性内酰胺化合物的不对称合成方法。

背景技术：

1、手性内酰胺是一类十分重要的氮杂环化合物，在手性药物、精细化学品、农药和材料科学中都有着重要的用途；此外，手性内酰胺还可以通过多样性衍生化转化成极具价值的手性化合物，是药物分子中出现频率最高的结构。然而，目前策略需要使用贵金属催化剂或特定的预设官能团，存在合成底物步骤长、反应条件苛刻、手性试剂当量消耗等问题，这些方法在于大量生产方面的实际应用价值也就非常有限。

2、因此，开发高效高选择性的手性内酰胺新策略，对构建结构多样的手性内酰胺衍生物具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提出一种手性内酰胺化合物的不对称合成方法。

2、本发明的技术方案为：

3、一种手性内酰胺化合物的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

4、s1.将具有式1结构的前手性环酮、二苯基磷酰羟胺、催化剂手性磷酸和除水剂加入溶剂氯苯中混合，进行去对称化缩合反应，反应结束后经分离纯化得到手性肟酯中间体；

5、s2.以乙腈和六氟异丙醇混合溶液作为溶剂，将步骤s1制得的手性肟酯中间体加入溶剂中，以路易斯酸为催化剂混合，进行贝克曼重排反应，反应结束后经分离纯化得到手性内酰胺；

6、其中，式1为，r为苯基、含有取代基的苯环、2-萘基、正丙基、取代直链烷基、烯基和炔基；n为0或1。

7、这两步反应的温度分别控制在0 ℃至40℃之间和60 ℃至100℃之间，避开了苛刻的反应条件，整体工艺环境温和，操作过程简单且安全系数较高。优选地，步骤s1中的温度控制在5-30℃，步骤s2的温度控制在65-90℃；更优选地，步骤s1中的温度控制在25℃，步骤s2的温度控制在68-85℃或70-82℃或80℃，得到的内酰胺产率较高且具有很好的立体选择性。

8、与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

9、本发明涉及一种手性内酰胺化合物的不对称合成方法，该方法以前手性环酮和二苯基磷酰羟胺为原料，先在手性磷酸的作用下发生去对称化缩合，再经路易斯酸催化进行beckmann重排，通过两步反应完成目标分子的构建。与现有技术相比，本方法不依赖昂贵的贵金属催化体系，所用的有机小分子催化剂及基础原料均商业可得，催化剂用量少且整体成本较低。在实验操作上，这两步反应的温度分别控制在0 ℃至40℃之间和60 ℃至100℃之间，避开了苛刻的反应条件，整体工艺环境温和，操作过程简单且安全系数较高。通过这种两步法串联策略，能够有效完成前手性底物的转化，得到的内酰胺产率较高且具有很好的立体选择性。该方法解决了传统工艺合成步骤过长的问题，为后续衍生合成手性药物分子提供了一条比较实用的路线。

1.一种手性内酰胺化合物的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述手性磷酸为。

3.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述前手性环酮：二苯基磷酰羟胺：手性磷酸催化剂的摩尔比为1:（1.2-1.8）:（0.05-0.2）；优选地，所述前手性环酮：二苯基磷酰羟胺：手性磷酸催化剂的摩尔比为1:1.5:0.1。

4.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述反应的时间为6h至24h，优选地，所述反应时间为12h；步骤s1中，所述混合的温度为0 ℃至40 ℃，优选地，所述混合的温度为25 ℃。

5.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述除水剂为无水硫酸镁、硫酸钠、氯化钙或分子筛，所述除水剂与前手性环酮摩尔比为（1.5-2.0）:1；优选地，所述除水剂为无水硫酸镁，所述除水剂与前手性环酮摩尔比为2:1。

6.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸钪，所述路易斯酸与手性肟酯中间体的摩尔比为（0.05-0.2）:1；优选地，所述路易斯酸与手性肟酯中间体的摩尔比为0.1:1。

7.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述乙腈与六氟异丙醇的体积比为1:（0.8~1.5）；优选地，所述乙腈与六氟异丙醇的体积比为1：1。

8.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述反应的时间为24h至60h；优选地，所述反应的时间为48h。

9.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述混合的温度为60 ℃至100℃；优选地，所述混合的温度为80 ℃。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的不对称合成方法，其特征在于，步骤s1与s2中，所述分离纯化为使用硅胶柱层析进行分离纯化，所述硅胶柱的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中二氯甲烷与甲醇的体积比介于(100-200):1。