作为PRMT5抑制剂的三杂环胍基化合物的制作方法

背景技术：

1、癌症是全世界主要的死亡原因之一。当前治疗方法(例如化疗和免疫疗法)的局限性在于，它们的细胞毒性作用不仅限于癌细胞，还可能对正常组织产生不良副作用。因此，需要新的策略来更好地靶向癌细胞。

2、合成致死是指两个或更多个基因的表达或活性缺陷的组合导致细胞死亡，而其中一个基因的缺陷则不会导致细胞死亡。合成致死的概念源于果蝇模型系统的研究，在这些系统中，两个或更多个独立基因的突变组合会导致细胞死亡(与存活相比，存活是指仅其中一个基因发生突变或缺失)。最近，大量研究探索了癌细胞中适应不良的基因变化，这些变化使癌细胞容易受到合成致死性方法的影响。这些肿瘤特异性基因缺陷导致使用靶向药物来诱导肿瘤细胞死亡，同时不损伤正常细胞。

3、蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5 (prmt5)是一种甲基转移酶，它利用s-腺苷甲硫氨酸(sam)作为甲基供体。prmt5催化多种底物(包括组蛋白和非组蛋白)中的对称二甲基精氨酸。prmt5的活性与发育、癌症以及其他生物学功能有关。

4、由于prmt5在癌症等人类疾病中发挥作用，因此开发了几种prmt5抑制剂。这些化合物中的许多通过竞争性抑制sam或蛋白质底物来靶向sam-prmt5复合物。这些抑制剂面临的挑战是，sam-prmt5复合物在正常细胞和癌细胞中都会形成，因此很难选择性地抑制癌细胞中的prmt5。

5、9p21染色体包含cdkn2a (细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a)等基因，9p21基因组位点的纯合缺失与大约15%的癌症有关。mtap位于9p21染色体上cdkn2a附近，并且经常与cdkn2a缺失同时发生。mtap蛋白(甲基硫腺苷磷酸化酶)是一种参与多胺代谢的酶，mtap的缺失会导致5’甲基硫腺苷(mta)在细胞内积累。

6、似乎由于sam与mta之间的结构相似性，prmt5被mta竞争性抑制。mtap缺失的细胞中mta水平升高，从而部分抑制prmt5。针对mtap缺失癌症中的mta-prmt5复合物，正在开发新一代prmt5抑制剂。这些mta协同性抑制剂选择性地与mta-prmt5复合物结合，从而有效抑制mtap缺失细胞中的prmt5，而对正常细胞的影响相对较小。使用mta协同性抑制剂抑制prmt5会导致细胞死亡，并为治疗mtap缺失型癌症提供一种新的合成致死方法。

7、尽管对mtap缺失型癌症的机制和治疗方法有一定的了解，但本领域仍需要开发具有适当选择性和提供合适治疗窗口的选择性mta协同性prmt5抑制剂。本公开解决了这些需求并提供了相关优势。

技术实现思路

1、一个方面，本文提供式(i)的化合物：

2、(i)，

3、或其药学上可接受的盐。本文进一步描述了y1、x1、x2、x3、r4、n、环a、环b、r5、p、r6和q的定义。

4、另一方面，本文提供一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或其子实施方案，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

5、另一方面，本发明提供一种治疗可通过抑制蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)治疗的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物。

6、另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的mtap缺失型癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物。

7、另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述癌症的特征是mtap基因表达减少或缺失、mtap基因缺失、mtap蛋白缺失、mtap蛋白水平降低、mtap蛋白功能降低或上述情况的组合，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物。

8、另一方面，本文提供一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物。

9、另一方面，本发明提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于治疗可通过抑制蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)治疗的疾病。

10、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于治疗mtap缺失型癌症。

11、另一方面，本发明提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于治疗患者的癌症，其中所述癌症的特征是mtap基因表达减少或缺失、mtap基因缺失、mtap蛋白缺失、mtap蛋白水平降低、mtap蛋白功能降低或上述情况的组合。

12、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于治疗癌症。

13、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于治疗。

14、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于制备用于治疗可通过抑制蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)治疗的疾病的药物。

15、另一方面，本发明提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于制备治疗mtap缺失型癌症的药物。

16、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于制备治疗患者的癌症的药物，所述癌症的特征是mtap基因表达减少或缺失、mtap基因缺失、mtap蛋白缺失、mtap蛋白水平降低、mtap蛋白功能降低或上述情况的组合。

17、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于制备治疗癌症的药物。

18、另一方面，本发明提供一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物，其用于产生蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5 (prmt5)抑制作用。

19、另一方面，本发明还提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物在制备用于产生蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5 (prmt5)抑制作用的药物中的用途。

20、另一方面，本文提供一种在体外或体内抑制蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物接触。

21、另一方面，本发明提供一种在体外或体内抑制细胞增生的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、其子实施方案或本文定义的药物组合物接触。

22、在一些实施方案中，本文所述方法、用途和药物用于治疗人类癌症。

23、另一方面，本发明提供合成式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或其本文所定义的子实施方案的方法。

24、另一方面，本发明提供一种可通过、或通过或直接通过本文定义的合成方法获得的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或其子实施方案。

25、另一方面，本文提供如本文定义的新型中间体，这些中间体适用于本文所述的任何一种合成方法。

26、本发明任一特定方面的优选、合适和可选的特征，也是其他方面的优选、合适和可选的特征。