作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法与流程

本公开提供了可用于髓样细胞上表达的触发受体2 (“trem2”)的活化的化合物。本公开还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性疾病的组合物。此外，本公开提供了可用于式i的化合物的合成的中间体。

背景技术：

1、小胶质细胞是大脑中驻留的先天免疫细胞，对于维持中枢神经系统中的稳态条件是重要的。hickman等人2018, li和barres 2018。这些驻留的巨噬细胞表达多种受体，这些受体使巨噬细胞能够感知它们的微环境变化并且改变它们的表型，从而介导对入侵病原体、蛋白毒性应激、细胞损伤以及可在健康和疾病中发生的其他梗塞的反应。同上。小胶质细胞驻留于大脑和脊髓的实质中，它们在该处与神经元细胞体(cserep等人 2019)、神经突(paolicelli等人 2011, ikegami等人 2019)以及其他类型的神经胶质细胞(domingues等人 2016, liddelow等人 2017, shinozaki等人 2017)相互作用，在多种生理学过程中发挥作用。由于小胶质细胞能够响应于刺激而快速增殖，因此它们特征性地表现出髓样细胞功能，诸如吞噬作用、细胞因子/趋化因子释放、抗原呈递和迁移。colonna和butovsky2017。小胶质细胞的更多特化功能包括修剪来自神经元的突触，以及与它们的高度树枝状细胞过程直接通信的能力，这些细胞过程监测神经元细胞体周围的区域。hong等人 2016,sellgren等人 2019。

2、通过单细胞rnaseq谱分析描述的小胶质细胞的可塑性及其不同状态被认为是通过整合来自多种细胞表面受体的信号传导而产生的。hickman等人 2013。这些受体被统称为小胶质细胞“感觉体”，负责转导活化或抑制活化的胞内信号传导，并且包括蛋白质家族，诸如唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“siglec”)、toll样受体(“tlr”)、fc受体、核苷酸结合寡聚化结构域(“nod”)和嘌呤能g蛋白偶联受体。doens和fernandez 2014，madry和attwell 2015，hickman和el khoury 2019。与骨髓谱系的其他细胞类似，小胶质细胞感觉体的组成是动态调节的，并且作用于识别指导对中枢神经系统(“cns”)的稳态变化的表型反应的分子模式。同上。大脑小胶质细胞选择性表达的受体中的一者是trem2，它由单次跨膜结构域、胞外茎区和负责配体相互作用的胞外免疫球蛋白可变区(“igv”)样结构域组成。kleinberger等人2014。由于trem2不具有胞内介导信号转导的结构域，因此生物化学分析表明，与衔接蛋白dap10和dap12的相互作用在配体识别后介导下游信号转导。peng等人2010, jay等人 2017。trem2/dap12复合物尤其可作为信号传导单元，所述信号传导单元的特征可以在于对小胶质细胞表型以及外周巨噬细胞和破骨细胞进行前活化。otero等人2012, kobayashi等人2016, jaitin等人 2019。在cns中，已经在配体(诸如磷脂、细胞碎片、载脂蛋白和髓磷脂)的背景下研究了通过trem2的信号传导。wang等人 2015, kober和brett 2017, shirotani等人2019)。在缺乏功能性trem2表达或表达受体的突变形式的小鼠中，核心观察结果是小胶质细胞对损伤(诸如少突胶质细胞脱髓鞘、中风诱导的大脑组织损伤和体内 cantoni等人2015, wu等人2017。

3、在人类全基因组关联研究中，trem2基因座中的编码变体与迟发性阿尔茨海默病(“load”)相关，这将受体功能丧失与疾病风险增加联系起来。jonsson等人2013, sims等人2017。在cns中，小胶质细胞选择性表达的其他基因(例如cd33、plcg2和ms4a4a/6a)的遗传变异由于它们与load风险的关联已经达到全基因组意义。hollingworth等人 2011, sims等人 2017, deming等人2019。总之，这些遗传发现在推定生物化学回路中联系在一起，这突出了小胶质细胞先天免疫功能在load中的重要性。另外，人类受试者的脑脊液(csf)中可溶性形式的trem2 (“strem2”)的增加或升高与疾病进展和load的病理学标志(包括磷酸化的τ蛋白)的出现相关。suarez-calvet等人2019。此外，自然史和人类生物学研究表明，csf中的基线strem2水平可以对纵向监测队列中的颞叶体积减少和情景记忆下降的速率进行分层。ewers等人 2019。

4、除支持trem2在load中的作用的人类遗传证据之外，trem2中的纯合子功能丧失突变是称为多囊性脂膜样骨发育不良伴硬化性白质脑病(“plosl”)或那须-哈科拉(nasu-hakola)病(“nhd”)的早发性痴呆综合征的病因。golde等人2013, dardiotis等人2017。这种进行性神经退行性疾病通常在生命的第3个十年表现出来，该疾病的病理学特征在于大脑中的髓磷脂丧失，伴随着神经胶质增生、未消散的神经炎症和大脑萎缩。典型的神经精神病学表现通常先于骨异常，诸如骨囊肿和外周骨密度降低。bianchin等人2004, madry等人2007, bianchin等人 2010)。鉴于已知骨髓谱系的破骨细胞也表达trem2，手腕和脚踝疼痛、肿胀和骨折的plosl相关症状表明，trem2可以通过与cns中的小胶质细胞平行的特定信号传导通路来作用于调节骨稳态。paloneva等人 2003, otero等人 2012。trem2功能和plosl之间的相关性展示了受体在维持人体髓样细胞功能的关键生理学方面的重要性。

5、已经进行了如下工作：在小鼠中对trem2的生物学进行模拟，从而促进trem2敲除(“ko”)小鼠以及load相关性trem2 r47h功能丧失突变转基因小鼠的产生。ulland等人2017, kang等人2018。虽然无法重现plosl的神经表现，但是trem2 ko小鼠显示出骨超微结构异常。otero等人2012。当trem2 ko或突变小鼠与家族性阿尔茨海默病转基因小鼠背景(诸如5xfad淀粉样蛋白发生突变品系)杂交时，已经观察到明显的表型。ulrich等人2017。cns中的trem2功能丧失的这些体内表型包括斑块负荷升高和分泌的小胶质细胞因子spp1和骨桥蛋白水平降低，这是小胶质细胞对淀粉样蛋白病理学的反应的特征。ulland, 等人2017。其他啮齿动物研究表明，trem2的丧失导致斑块周围的小胶质细胞聚类减少，并且在家族性ad淀粉样蛋白模型中出现不太紧凑的斑块形态。parhizkar等人2019。关于在load中观察到的τ蛋白病理学，小鼠中的家族性τ蛋白病模型表明，在trem2 ko小鼠中，从注射点到小鼠大脑的病理性人类τ聚集体的扩散增强。leyns等人2019。此外，老年情形的trem2 ko小鼠、5xfad家族性阿尔茨海默病模型小鼠和肌萎缩性侧索硬化sod1突变小鼠背景的单细胞rnaseq研究表明，trem2受体功能对于响应于cns病理学的小胶质细胞群内的一组保守的表型转化是关键的。keren-shaul等人2017。

6、在trem2表达水平升高的啮齿动物模型中，5xfad转基因小鼠中的大脑淀粉样蛋白病理学显示出斑块体积减少和形态改变。lee等人2018)。当trem2过表达时，大脑淀粉样蛋白病理学相关性免疫组织学标志物的变化也伴随着营养不良性神经突的减弱。同上。所以，trem2的药理学活化是所关注的用于治疗或预防神经、神经退行性和其他疾病的目标。虽然进行过很多通过抗淀粉样蛋白和抗τ蛋白疗法来靶向load的病理学标志以改变疾病进展的尝试，但是仍需要trem2的活化剂来解决例如load的遗传学相关性神经免疫方面的问题。此类trem2活化剂可以适合用作治疗剂，并且鉴于对于疾病(诸如阿尔茨海默病)仍未减轻的重大持续社会负担，仍然得以保留。

技术实现思路

1、第一，本文提供了式i的化合物

2、

3、i

4、或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

5、环a和与其稠合的6元环系一起形成下式的双环环系

6、、或；其中

7、x1是ch或n；

8、x2是ch2、chf、cf2、o或nh；

9、x3是ch或n；

10、x4是ch或n；

11、x5是ch或n；

12、x6是ch或n；

13、r1是h或c1-3烷基；

14、r2是h或c1-3烷基；

15、r3是h或c1-3烷基；

16、r4是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、二c1-3烷基氨基、-c(=o)o(c1-6烷基)、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中

17、(1)所述c3-6环烷基或所述c3-6杂环烷基任选地被c=o取代；

18、(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基基团任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-(c1-3烷基)o(c1-3烷基)、-cn、c2-4烯基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基；其中

19、分段(2)的所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被oh取代；并且其中

20、分段(2)的所述c3-6杂环烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c1-3烷基和-c(=o)o(c1-6烷基)；

21、r5是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c5-8螺烷基、c5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基或-och2-(c3-6环烷基)，

22、其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c5-8螺烷基、c5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基和6元杂芳基另外任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-3烷基和c1-3卤代烷基，并且

23、其中所述氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、哌啶-1-基和-och2-(c3-6环烷基)另外被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基和c1-3卤代烷氧基；

24、r6是h、卤素或c1-3烷基；

25、r7是h、卤素或c1-3烷基；

26、r8是h或c1-3烷基；

27、r9是h或c1-5烷基；并且

28、n为0或1；前提条件是当x1是n，并且n为0时，x2不是nh或o。

29、第二，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式i的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

30、第三，本文提供了如上文所述的式i的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者药物组合物，它们可用于治疗或预防与人类trem2的功能丧失相关的病症。

31、第四，本文提供了如上文所述的式i的化合物或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或者药物组合物，它们可用于治疗或预防帕金森病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、nasu-hakola病、额颞叶痴呆、多发性硬化、朊病毒病或中风。