结合呈递的HPV16、MART1、CMV、EBV或流感肽的T细胞受体的制作方法

背景技术：

1、t细胞受体(tcr)是包含α和β链的膜结合异二聚体，每条链类似于免疫球蛋白可变区(v)和恒定区(c)。tcr α链包括与c-α链共价连接的v-α链，而β链包括与c-β链共价连接的v-β链。v-α和v-β链形成一个口袋或裂隙，其可在主要组织相容性复合体(mhc) (在人体中称为hla复合体)的背景下结合抗原。

2、tcr是免疫系统的主要效应器，作为开发治疗剂的平台具有独特的优势。常规抗体治疗剂仅限于识别血液和细胞外空间中的病原体，或细胞表面的蛋白质靶点，而t细胞受体可识别细胞表面上的mhc分子展示的抗原，包括源自细胞内蛋白质的抗原。根据识别展示抗原并被活化的t细胞亚型，tcr可参与控制各种免疫反应。例如，t细胞通过诱导b细胞分化为抗体产生细胞来参与调节体液免疫反应。另外，活化的t细胞可启动细胞介导的免疫反应。因此，tcr可识别抗体无法识别的其它靶点。另外，据报道，tcr可介导细胞杀伤、增加b细胞增殖，并影响各种病症(包括癌症、过敏、病毒感染和自身免疫性病症)的发展和严重程度。

3、鉴于tcr的功能，抗原特异性tcr已被评估用于免疫疗法，因为其能够将t细胞重定向至表达感兴趣的抗原的肿瘤。tcr将与长度仅为8-12个氨基酸的小肽结合，所述小肽通过主要组织相容性复合体(mhc)结合在靶细胞表面。因此，tcr可识别源自癌症或病毒蛋白的细胞内抗原，因为这些抗原在表面mhc环境中被加工并显示为肽。因此，tcr可识别无法穿透细胞的常规抗体或疗法无法识别的额外内部细胞靶点。

4、鉴定t细胞反应的表位对于理解t细胞介导的免疫至关重要。仍需要使用来自低血容量的原代细胞来鉴定低频t细胞反应性，其中产生的配对tcr配体信息可直接用于选择免疫原性抗原以进行疫苗表位纳入、抗原特异性tcr追踪和tcr克隆以进行进一步的治疗开发。

技术实现思路

1、使用快速tcr:表位排序(rapter)测定评估了定义的配对表位特异性和tcr序列，所述测定是一种单细胞rna测序(scrna-seq)方法，其使用原代人t细胞和抗原呈递细胞(apc)来评估单细胞分辨率下的功能性t细胞反应性，以及井号标签(hash-tag)寡核苷酸(hto)编码和t细胞活化诱导标记(aim)。本文描述了来自宫颈癌患者的低频循环hpv16特异性t细胞克隆。另外，本文还描述了由rapter鉴定的靶向mart1、ebv、cmv和流感表位的t细胞受体(tcr)，所述表位已在体外测定中得到功能确认。

2、在一些实施方案中，本发明提供了一种tcr (例如，分离的tcr或在分离的细胞上表达的tcr)，其特异性结合hla呈递的hpv16、mart1、cmv、ebv或流感肽，并使用rapter方法进行鉴定，其中抗原结合蛋白表现出以下一个或多个特征：(i)包含一个α链可变(tcr vα)域，该域包含与表9中所示的氨基酸序列至少95%同一的互补决定区(αcdr) 1、αcdr2和/或αcdr3，和/或(ii)包含一个β链可变(tcr vβ)域，该域包含与表9中所示的氨基酸序列至少95%同一的互补决定区(βcdr) 1、βcdr2和/或βcdr3；和/或(iii)包含与表9中所示的氨基酸序列至少95%同一的tcr vα域，和/或(iv)与表9中所示的氨基酸序列至少95%同一的tcr vβ域；和/或(v)不特异性结合表达预测的脱靶肽但不结合hla呈递的hpv16、mart1、cmv、ebv或流感肽的细胞，如通过发光测定所确定；和/或(vi)激活比患者来源的hpv16、mart1、cmv、ebv或流感特异性tcr大约两倍的t细胞反应，例如，激活比患者来源的hpv16、mart1、cmv、ebv或流感特异性tcr大约两倍、或大约三倍、或大约四倍的t细胞反应，如通过tcr介导的t细胞信号传导发光生物测定所确定。

3、本文还描述了表达本文所述的tcr可变域和/或tcr α/β可变域对的分离细胞；编码本文所述的tcr可变域和/或tcr α/β可变域对的分离多核苷酸分子；包含本文所述的多核苷酸的靶向载体；表达本文所述的靶向载体的分离细胞；以及包含本文所述的tcr可变域和/或tcr α/β可变域对、细胞和/或多核苷酸的药物组合物。还描述了使用以下各者的方法：(i)如本文所述的对hpv16肽具有特异性的tcr α/β可变域，例如，在治疗有需要的患者的hpv-16相关疾病的方法中，(ii)如本文所述的对mart1肽具有特异性的tcr α/β可变域，例如，在治疗有需要的患者的mart1相关疾病的方法中，(iii)如本文所述的对ebv肽具有特异性的tcr α/β可变域，例如，在治疗有需要的患者的ebv相关疾病的方法中，或(iv)如本文所述的对流感肽具有特异性的tcr α/β可变域，例如，在治疗有需要的患者的流感的方法中。

4、因此，本文提供了一种t细胞受体(tcr)或其可变域，包括：(i) tcrα可变(tcr vα)域，其包含与表9中所示的αcdr1、αcdr2和/或αcdr3氨基酸序列90%同一的tcrα互补决定区(αcdr) 1、αcdr2和/或αcdr3；和/或(ii) tcrβ可变(tcr vβ)域，其包含与表9中所示的βcdr1、βcdr2和/或βcdr3氨基酸序列90%同一的tcrβ互补决定区(βcdr) 1、βcdr2和/或βcdr3，其中tcr或其可变域特异性结合hla呈递肽，并且任选地其中tcr或其可变域已使用快速tcr:表位排序(rapter)测定法进行鉴定。

5、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3，其包含与表9中所示的tcr vα域的αcdr3氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列；和/或(ii) βcdr3，其包含与表9中所示的tcr vβ域的βcdr3氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列。

6、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i)与表9中所示的tcr vα域的αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集至少95%同一的αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集；和/或(ii)与表9中所示的tcr vβ域的βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一的βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

7、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域，其包含与表9中所示的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列；和/或(ii) tcr vβ域，其包含与表9中所示的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列。

8、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3，其包含与表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的αcdr3氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列；和(ii) βcdr3，其包含与表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的βcdr3氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列。

9、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i)与表9中所示的tcr vα域的αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集至少95%同一的αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集；和(ii)与表9中所示的tcr vβ域的βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一的βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

10、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域，其包含与表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列；和(ii) tcr vβ域，其包含与表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一的氨基酸序列。

11、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3，其包含如表9中所示的tcr vα域的αcdr3氨基酸序列；和/或(ii) βcdr3，其包含如表9中所示的tcr vβ域的βcdr3氨基酸序列。

12、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i)分别如表9中所示的tcrvα域的αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集；和/或(ii)分别如表9中所示的tcr vβ域的βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

13、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域，其包含如表9中所示的tcr vα域氨基酸序列；和/或(ii) tcr vβ域，其包含如表9中所示的tcr vβ域氨基酸序列。

14、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3，其包含如表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的αcdr3氨基酸序列；和(ii) βcdr3，其包含如表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的βcdr3氨基酸序列。

15、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i)如表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集；和(ii)如表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

16、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i)如表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的tcr vα氨基酸序列；和(ii)如表9中所示的tcr vα/vβ氨基酸序列对的tcrvβ氨基酸序列。

17、在一些实施方案中，hla呈递肽包括hpv16肽。

18、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 133、149、165、181、197和213组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 141、157、173、189、205和221组成的组的βcdr3序列至少95%同一。

19、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 129-131-133、145-147-149、161-163-165、177-179-181、193-195-197和209-211-213组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和/或(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 137-139-141、153-155-157、169-171-173、185-187-189、201-203-205和217-219-221组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

20、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 135、151、167、183、199和215组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 143、159、175、191、207和223组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

21、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 133、149、165、181、197和213组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 141、157、173、189、205和221组成的组的βcdr3氨基酸序列至少95%同一。

22、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：

23、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr3/βcdr3氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 133/141、149/157、165/173、181/189、197/205和213/221组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对至少95%同一。

24、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 133/141、149/157、165/173、181/189、197/205和213/221组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对。

25、在一个实施例中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 129-131-133、145-147-149、161-163-165、177-179-181、193-195-197和209-211-213组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 137-139-141、153-155-157、169-171-173、185-187-189、201-203-205和217-219-221组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

26、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 129-131-133-137-139-141、145-147-149-153-155-157、161-163-165-169-171-173、177-179-181-185-187-189、193-195-197-201-203-205和209-211-213-217-219-221组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一。

27、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 129-131-133-137-139-141、145-147-149-153-155-157、161-163-165-169-171-173、177-179-181-185-187-189、193-195-197-201-203-205和209-211-213-217-219-221组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

28、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 135、151、167、183、199和215组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 143、159、175、191、207和223组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

29、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含tcr vα/vβ氨基酸序列对，其与选自由135/143、151/159、167/175、183/191、199/207和215/223组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对至少95%同一。

30、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由135/143、151/159、167/175、183/191、199/207和215/223组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对。

31、在一些实施方案中，hla呈递肽包括mart1肽。

32、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：

33、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 965、981、997、1013、1029、1045、1061、1077、1093、1109和1125组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no:973、989、1005、1021、1037、1053、1069、1085、1101、1117和1133组成的组的βcdr3序列至少95%同一。

34、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 961-963-965、977-979-981、993-995-997、1009-1011-1013、1025-1027-1029、1041-1043-1045、1057-1059-1061、1073-1075-1077、1089-1091-1093、1105-1107-1109和1121-1123-1125组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和/或(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 969-971-973、985-987-989、1001-1003-1005、1017-1019-1021、1033-1035-1037、1049-1051-1053、1065-1067-1069、1081-1083-1085、1097-1099-1101、1113-1115-1117和1129-1131-1133组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

35、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 967、983、999、1015、1031、1047、1063、1079、1095、1111和1127组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 975、991、1007、1023、1039、1055、1071、1087、1103、1119和1135组成的组的tcrvβ域氨基酸序列至少95%同一。

36、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 965、981、997、1013、1029、1045、1061、1077、1093、1109和1125组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 973、989、1005、1021、1037、1053、1069、1085、1101、1117和1133组成的组的βcdr3氨基酸序列至少95%同一。

37、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr3/βcdr3氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 965/973、981/989、997/1005、1013/1021、1029/1037、1045/1053、1061/1069、1077/1085、1093/1101、1109/1117和1125/1133组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对至少95%同一。

38、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 965/973、981/989、997/1005、1013/1021、1029/1037、1045/1053、1061/1069、1077/1085、1093/1101、1109/1117和1125/1133组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对。

39、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 961-963-965、977-979-981、993-995-997、1009-1011-1013、1025-1027-1029、1041-1043-1045、1057-1059-1061、1073-1075-1077、1089-1091-1093、1105-1107-1109和1121-1123-1125组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 969-971-973、985-987-989、1001-1003-1005、1017-1019-1021、1033-1035-1037、1049-1051-1053、1065-1067-1069、1081-1083-1085、1097-1099-1101、1113-1115-1117和1129-1131-1133组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

40、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 961-963-965-969-971-973、977-979-981-985-987-989、993-995-997-1001-1003-1005、1009-1011-1013-1017-1019-1021、1025-1027-1029-1033-1035-1037、1041-1043-1045-1049-1051-1053、1057-1059-1061-1065-1067-1069、1073-1075-1077-1081-1083-1085; 1089-1091-1093-1097-1099-1101、1105-1107-1109-1113-1115-1117和1121-1123-1125-1129-1131-1133组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一。

41、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 961-963-965-969-971-973、977-979-981-985-987-989、993-995-997-1001-1003-1005、1009-1011-1013-1017-1019-1021、1025-1027-1029-1033-1035-1037、1041-1043-1045-1049-1051-1053、1057-1059-1061-1065-1067-1069、1073-1075-1077-1081-1083-1085; 1089-1091-1093-1097-1099-1101、1105-1107-1109-1113-1115-1117和1121-1123-1125-1129-1131-1133组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

42、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 967、983、999、1015、1031、1047、1063、1079、1095、1111和1127组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seqid no: 975、991、1007、1023、1039、1055、1071、1087、1103、1119和1135组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

43、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含tcr vα/vβ氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 967/975、983/991、999/1007、1015/1023、1031/1039、1047/1055、1063/1071、1079/1087、1095/1103、1111/1119和1127/1135组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对至少95%同一。

44、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 967/975、983/991、999/1007、1015/1023、1031/1039、1047/1055、1063/1071、1079/1087、1095/1103、1111/1119和1127/1135组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对。

45、在一些实施方案中，hla呈递肽包括cmv肽。

46、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 5、21、37、53、69、85、101和117组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 13、29、45、61、77、93、109和125组成的组的βcdr3序列至少95%同一。

47、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 1-3-5、17-19-21、33-35-37、49-51-53、65-67-69、81-83-85、97-99-101和113-115-117组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和/或(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 9-11-13、25-27-29、41-43-45、57-59-61、73-75-77、89-91-93、105-107-109和121-123-125组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

48、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 7、23、39、55、71、87、103和119组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 15、31、47、63、79、95、111和127组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

49、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 5、21、37、53、69、85、101和117组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 13、29、45、61、77、93、109和125组成的组的βcdr3氨基酸序列至少95%同一。

50、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr3/βcdr3氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 5/13、21/29、37/45、53/61、69/77、85/93、101/109和117/125组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对至少95%同一。

51、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 5/13、21/29、37/45、53/61、69/77、85/93、101/109和117/125组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对。

52、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 1-3-5、17-19-21、33-35-37、49-51-53、65-67-69、81-83-85、97-99-101和113-115-117组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 9-11-13、25-27-29、41-43-45、57-59-61、73-75-77、89-91-93、105-107-109和121-123-125组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

53、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 1-3-5-9-11-13、17-19-21-25-27-29、33-35-37-41-43-45、49-51-53-57-59-61、65-67-69-73-75-77、81-83-85-89-91-93、97-99-101-105-107-109和113-115-117-121-123-125组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一。

54、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 1-3-5-9-11-13、17-19-21-25-27-29、33-35-37-41-43-45、49-51-53-57-59-61、65-67-69-73-75-77、81-83-85-89-91-93、97-99-101-105-107-109和113-115-117-121-123-125组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

55、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 7、23、39、55、71、87、103和119组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 15、31、47、63、79、95、111和127组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

56、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含tcr vα/vβ氨基酸序列对，其与选自由7/15、23/31、39/47、55/63、71/79、87/95、103/111和119/127组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对至少95%同一。

57、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由7/15、23/31、39/47、55/63、71/79、87/95、103/111和119/127组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对。

58、在一些实施方案中，hla呈递肽包括ebv肽。

59、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 229、245、261、277、293、309、325、341、357、373、389、405和421组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no:237、253、269、285、301、317、333、349、365、381、397、413和429组成的组的βcdr3序列至少95%同一。

60、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 225-227-229、241-243-245、257-259-261、273-275-277、289-291-293、305-307-309、321-323-325、337-339-341、353-355-357、369-371-373、385-387-389、401-403-405和417-419-421组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和/或(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 233-235-237、249-251-253、265-267-269、281-283-285、297-299-301、313-315-317、329-331-333、345-347-349、361-363-365、377-379-381、393-395-397、409-411-413、425-427-429组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

61、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 231、247、263、279、295、311、327、343、359、375、391、407和423组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 239、255、271、287、303、319、335、351、367、383、399、415和431组成的组的tcrvβ域氨基酸序列至少95%同一。

62、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 229、245、261、277、293、309、325、341、357、373、389、405和421组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 237、253、269、285、301、317、333、349、365、381、397、413和429组成的组的βcdr3序列至少95%同一。

63、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr3/βcdr3氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 229/237、245/253、261/269、277/285、293/301、309/317、325/333、341/349、357/365、373/381、389/397、405/413和421/429组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对至少95%同一。

64、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 229/237、245/253、261/269、277/285、293/301、309/317、325/333、341/349、357/365、373/381、389/397、405/413和421/429组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对。

65、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 225-227-229、241-243-245、257-259-261、273-275-277、289-291-293、305-307-309、321-323-325、337-339-341、353-355-357、369-371-373、385-387-389、401-403-405和417-419-421组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和(ii)βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 233-235-237、249-251-253、265-267-269、281-283-285、297-299-301、313-315-317、329-331-333、345-347-349、361-363-365、377-379-381、393-395-397、409-411-413和425-427-429组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

66、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 225-227-229-233-235-237、241-243-245-249-251-253、257-259-261-265-267-269、273-275-277-281-283-285、289-291-293-297-299-301、305-307-309-313-315-317、321-323-325-329-331-333、337-339-341-345-347-349、353-355-357-361-363-365、369-371-373-377-379-381、385-387-389-393-395-397、401-403-405-409-411-413和417-419-421-425-427-429组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一。

67、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 225-227-229-233-235-237、241-243-245-249-251-253、257-259-261-265-267-269、273-275-277-281-283-285、289-291-293-297-299-301、305-307-309-313-315-317、321-323-325-329-331-333、337-339-341-345-347-349、353-355-357-361-363-365、369-371-373-377-379-381、385-387-389-393-395-397、401-403-405-409-411-413和417-419-421-425-427-429组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

68、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 231、247、263、279、295、311、327、343、359、375、391、407和423组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seqid no: 239、255、271、287、303、319、335、351、367、383、399、415和431组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

69、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含tcr vα/vβ氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 231/239、247/255、263/271、279/287、295/303、311/319、327/335、343/351、359/367、375/383、391/399、407/415和423/431组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对至少95%同一。

70、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 231/239、247/255、263/271、279/287、295/303、311/319、327/335、343/351、359/367、375/383、391/399、407/415和423/431组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对。

71、在一些实施方案中，hla呈递肽包括流感肽。

72、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 437、453、469、485、501、517、533、549、565、581、597、613、629、645、661、677、693、709、725、741、757、773、789、805、821、837、853、869、885、901、917、933和949组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq idno: 445、461、477、493、509、525、541、557、573、589、605、621、637、653、669、685、701、717、733、749、765、781、797、813、829、845、861、877、893、909、925、941和957组成的组的βcdr3序列至少95%同一。

73、在一些实施方案中，如本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 433-435-437、449-451-453、465-467-469、481-483-485、497-499-501、513-515-517、529-531-533、545-547-549、561-563-565、577-579-581、593-595-597、609-611-613、625-627-629、641-643-645、657-659-661、673-675-677、689-691-693、705-707-709、721-723-725、737-739-741、753-755-757、769-771-773、785-787-789、801-803-805、817-819-821、833-835-837、849-851-853、865-867-869、881-883-885、897-899-901、913-915-917、929-931-933和945-947-949组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和/或(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 441-443-445、457-459-461、473-475-477、489-491-493、505-507-509、521-523-525、537-539-541、553-555-557、569-571-573、585-587-589、601-603-605、617-619-621、633-635-637、649-651-653、665-667-669、681-683-685、697-699-701、713-715-717、729-731-733、745-747-749、761-763-765、777-779-781、793-795-797、809-811-813、825-827-829、841-843-845、857-859-861、873-875-877、889-891-893、905-907-909、921-923-925、937-939-941和953-955-957组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

74、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 439、455、471、487、503、519、535、551、567、583、599、615、631、647、663、679、695、711、727、743、759、775、791、807、823、839、855、871、887、903、919、935和951组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和/或(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 447、463、479、495、511、527、543、559、575、591、607、623、639、655、671、687、703、719、735、751、767、783、799、815、831、847、863、879、895、911、927、943和959组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

75、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no: 437、453、469、485、501、517、533、549、565、581、597、613、629、645、661、677、693、709、725、741、757、773、789、805、821、837、853、869、885、901、917、933和949组成的组的αcdr3氨基酸序列至少95%同一；和(ii) βcdr3氨基酸序列，其与选自由seq id no:445、461、477、493、509、525、541、557、573、589、605、621、637、653、669、685、701、717、733、749、765、781、797、813、829、845、861、877、893、909、925、941和957组成的组的βcdr3氨基酸序列至少95%同一。

76、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr3/βcdr3氨基酸序列对，其与选自由seq id no: 437/445、453/461、469/477、485/493、501/509、517/525、533/541、549/557、565/573、581/589、597/605、613/621、629/637、645/653、661/669、677/685、693/701、709/717、725/733、741/749、757/765、773/781、789/797、805/813、821/829、837/845、853/861、869/877、885/893、901/909、917/925、933/941和949/957组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对至少95%同一。

77、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 437/445、453/461、469/477、485/493、501/509、517/525、533/541、549/557、565/573、581/589、597/605、613/621、629/637、645/653、661/669、677/685、693/701、709/717、725/733、741/749、757/765、773/781、789/797、805/813、821/829、837/845、853/861、869/877、885/893、901/909、917/925、933/941和949/957组成的组的αcdr3/βcdr3氨基酸序列对。

78、在一些实施方案中，如本文所述的tcr或其可变域包含：(i) αcdr1-αcdr2-αcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 433-435-437、449-451-453、465-467-469、481-483-485、497-499-501、513-515-517、529-531-533、545-547-549、561-563-565、577-579-581、593-595-597、609-611-613、625-627-629、641-643-645、657-659-661、673-675-677、689-691-693、705-707-709、721-723-725、737-739-741、753-755-757、769-771-773、785-787-789、801-803-805、817-819-821、833-835-837、849-851-853、865-867-869、881-883-885、897-899-901、913-915-917、929-931-933和945-947-949组成的组的氨基酸序列集至少95%同一；和(ii) βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 441-443-445、457-459-461、473-475-477、489-491-493、505-507-509、521-523-525、537-539-541、553-555-557、569-571-573、585-587-589、601-603-605、617-619-621、633-635-637、649-651-653、665-667-669、681-683-685、697-699-701、713-715-717、729-731-733、745-747-749、761-763-765、777-779-781、793-795-797、809-811-813、825-827-829、841-843-845、857-859-861、873-875-877、889-891-893、905-907-909、921-923-925、937-939-941和953-955-957组成的组的氨基酸序列集至少95%同一。

79、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集，其与选自由seq id no: 433-435-437-441-443-445、449-451-453-457-459-461、465-467-469-473-475-477、481-483-485-489-491-493、497-499-501-505-507-509、513-515-517-521-523-525、529-531-533-537-539-541、545-547-549-553-555-557、561-563-565-569-571-573、577-579-581-585-587-589、593-595-597-601-603-605、609-611-613-617-619-621、625-627-629-633-635-637、641-643-645-649-651-653、657-659-661-665-667-669、673-675-677-681-683-685、689-691-693-697-699-701、705-707-709-713-715-717、721-723-725-729-731-733、737-739-741-745-747-749、753-755-757-761-763-765、769-771-773-777-779-781、785-787-789-793-795-797、801-803-805-809-811-813、817-819-821-825-827-829、833-835-837-841-843-845、849-851-853-857-859-861、865-867-869-873-875-877、881-883-885-889-891-893、897-899-901-905-907-909、913-915-917-921-923-925、929-931-933-937-939-941和945-947-949-953-955-957组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集至少95%同一。

80、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由seq id no: 433-435-437-441-443-445、449-451-453-457-459-461、465-467-469-473-475-477、481-483-485-489-491-493、497-499-501-505-507-509、513-515-517-521-523-525、529-531-533-537-539-541、545-547-549-553-555-557、561-563-565-569-571-573、577-579-581-585-587-589、593-595-597-601-603-605、609-611-613-617-619-621、625-627-629-633-635-637、641-643-645-649-651-653、657-659-661-665-667-669、673-675-677-681-683-685、689-691-693-697-699-701、705-707-709-713-715-717、721-723-725-729-731-733、737-739-741-745-747-749、753-755-757-761-763-765、769-771-773-777-779-781、785-787-789-793-795-797、801-803-805-809-811-813、817-819-821-825-827-829、833-835-837-841-843-845、849-851-853-857-859-861、865-867-869-873-875-877、881-883-885-889-891-893、897-899-901-905-907-909、913-915-917-921-923-925、929-931-933-937-939-941和945-947-949-953-955-957组成的组的αcdr1-αcdr2-αcdr3-βcdr1-βcdr2-βcdr3氨基酸序列集。

81、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含：(i) tcr vα域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 439、455、471、487、503、519、535、551、567、583、599、615、631、647、663、679、695、711、727、743、759、775、791、807、823、839、855、871、887、903、919、935和951组成的组的tcr vα域氨基酸序列至少95%同一；和(ii) tcr vβ域氨基酸序列，其与选自由seq id no: 447、463、479、495、511、527、543、559、575、591、607、623、639、655、671、687、703、719、735、751、767、783、799、815、831、847、863、879、895、911、927、943和959组成的组的tcr vβ域氨基酸序列至少95%同一。

82、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含tcr vα/vβ氨基酸序列对，所述氨基酸序列对与选自由seq id no: 439/447、455/463、471/479、487/495、503/511、519/527、535/543、551/559、567/575、583/591、599/607、615/623、631/639、647/655、663/671、679/687、695/703、711/719、727/735、743/751、759/767、775/783、791/799、807/815、823/831、839/847、855/863、871/879、887/895、903/911、919/927、935/943和951/959组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对至少95%同一。

83、在一些实施方案中，本文所述的tcr或其可变域包含选自由以下组成的组的tcr vα/vβ氨基酸序列对：seq id no: 439/447、455/463、471/479、487/495、503/511、519/527、535/543、551/559、567/575、583/591、599/607、615/623、631/639、647/655、663/671、679/687、695/703、711/719、727/735、743/751、759/767、775/783、791/799、807/815、823/831、839/847、855/863、871/879、887/895、903/911、919/927、935/943和951/959。

84、本文还提供了包含编码本文所述的tcr或其可变域的序列的核酸分子。

85、本文还提供了一种复合物，其包含本文所述的tcr或其可变域，以及选自由配体、可检测部分和治疗部分组成的组的部分。

86、本文还提供了包含本文所述的tcr或其可变域的细胞，任选地其中所述细胞是t细胞。

87、本文还提供了包含本文所述的tcr或其可变域的宿主细胞。

88、本文还提供了一种药物组合物，其包含本文所述的tcr或其可变域，以及药学上可接受的赋形剂。

89、本文还提供了如本文所述的tcr或其可变域、编码其的核酸、包含其的复合物、包含其的细胞或宿主细胞、或包含其的药物组合物，其用于治疗hpv16、mart1、cmv、ebv或流感相关疾病或病症。

90、本文还提供了如本文所述的tcr或其可变域、编码其的核酸、包含其的复合物、包含其的细胞或宿主细胞、或包含其的药物组合物的用途，其用于制造供治疗hpv16、mart1、cmv、ebv或流感相关疾病或病症用的药物。

91、本文还提供了一种治疗hpv16、mart1、cmv、ebv或流感相关疾病或病症的方法，其包括向需要治疗的受试者施用如本文所述的tcr或其可变域、编码其的核酸、包含其的复合物、包含其的细胞或宿主细胞，或包含其的药物组合物。

92、在本文所述的用途和方法的一些实施方案中，hla呈递肽衍生自选自由以下组成的组的多肽：cmv pp65、hpv16 e6-p1、hpv16 e6-p2、ebv bmlf1、ebv lmp2a、ebv yvl、流感m1、流感m2和mart1。