一种利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法

本发明属于有机合成，涉及一种利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法。

背景技术：

1、1,4-二氢吡啶（1,4-dhps）类化合物是一类重要的杂环化合物，广泛应用于药物研发。1,4-二氢吡啶类化合物在药物中最典型的例子是作为钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平和拉西地平；此外，还具有抗菌、抗氧化、抗结核、抗癌等多种生物活性。在合成中，该类化合物可作为氢源应用于众多的有机还原反应，或者4-碳上的烃基可作为烃基化基团。因此，1,4-二氢吡啶类化合物的合成一直是有机合成中的热点。

2、经典的1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法是hantzsch合成法，即以醛、β-酮酸酯和胺为原料，在酸催化下通过多组分环合反应得到目标产物。该方法虽可快速实现分子多样性1,4-二氢吡啶化合物的合成，但同时也存在产物结构多样性不足、c-4源过度依赖醛酮等缺陷。近年来，研究人员围绕反应温度、溶剂、催化剂对该方法进行了改进，然而，该方法依然存在产率低、溶剂有毒、反应温度高、反应时间长等缺点。尤其是在构建1,4二氢吡啶类化合物的众多策略中，不论是传统的hantzsch合成法还是发展新的合成方法，构建1,4二氢吡啶4-位碳几乎都依靠高反应活性的羰基化合物实现，通过其他类型底物实现的合成路线极少。2023年，余等人公开了以苄胺(

chem. eur. j., 2023, e202300297)、环氧醚为c-4源(

j. org. chem., 2023, 88, 1162711636;

org. biomol. chem., 2023, 21,5475–5480)，和烯胺酮经环化反应合成两类1,4二氢吡啶化合物的方法。整体来看，开发更加绿色、底物选择更广、多样性的c-4源替代醛的研究依旧是本领域亟待突破的难点。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明以广泛存在于自然界中，绿色、廉价易得的脂肪醇类化合物为反应底物，实现4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的简单高效合成。

2、本发明的目的在于提供一种利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，包括：以化合物1和化合物2为原料，在催化剂、氧化剂存在条件下，在加热条件下发生环化反应，反应过程中采用薄层色谱监测反应进程，反应完全后，反应产物经后处理得到所述4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物；

3、所述化合物1为，其中，r选自芳基、杂环、烷基、环烷基中的一种；r1为甲基或氢；n=0或1；

4、所述化合物2为、中的一种，其中，r2为甲基、乙基、丙基中的一种，n=0或1；

5、所述化合物2同时作为反应介质，不额外添加外来有机溶剂。

6、作为优选，所述4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物具有式（ⅰ）所示结构：

7、式（ⅰ）；式（ⅰ）中，r选自芳基、杂环、烷基、环烷基中的一种；r1为甲基或氢；r2为甲基、乙基、丙基中的一种；n = 0或1。

8、作为优选，以每1 mmol化合物1计，所述化合物2的加入量为2～4 ml。

9、作为优选，所述催化剂为盐酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种。

10、作为进一步优选，本发明所述催化剂为盐酸。

11、作为优选，所述催化剂与化合物1的摩尔比为0.1：1。

12、作为优选，所述氧化剂为过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、过氧化氢、二叔丁基过氧化物中的一种。

13、作为进一步优选，本发明所述氧化剂为二叔丁基过氧化物。

14、作为优选，所述氧化剂与化合物1的摩尔比为(0.6～0.7)：1。

15、作为优选，所述加热条件的温度为70～90oc

16、作为进一步优选，本发明所述加热条件的温度为80oc。

17、作为优选，本发明所述后处理的方式为：将反应液用乙酸乙酯萃取2～3次，收集合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化。

18、作为优选，本发明方法的反应式如下：

19、；

20、其中，r选自芳基、杂环、烷基、环烷基中的一种；r1为甲基或氢；r2选自甲基、乙基、丙基中的一种；n=0或1。

21、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

22、（1）本发明以绿色、廉价易得的脂肪醇类化合物作为构建1,4-二氢吡啶环的4位碳源，首次将脂肪醇类化合物通过自由基反应的形式引入1,4-二氢吡啶环的构建中，为1,4-二氢吡啶的合成开发了一种新策略。

23、（2）本发明以烯胺酮为核心合成子，开发无需过渡金属、条件温和的环合催化体系，无需溶剂，减少危险试剂使用，解决了现有1,4-二氢吡啶制备技术普遍存在的有机溶剂高污染、高温长时反应高能耗、催化体系昂贵、副产物多等缺陷。

1.一种利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，包括：以化合物1和化合物2为原料，在催化剂、氧化剂存在条件下，在加热条件下发生环化反应，得到所述4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物；

2.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，所述4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物具有式（ⅰ）所示结构：

3.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，以每1 mmol化合物1计，所述化合物2的加入量为2～4 ml。

4.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，所述催化剂为盐酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种。

5.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，所述催化剂与化合物1的摩尔比为0.1：1。

6.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、过氧化氢、二叔丁基过氧化物中的一种。

7.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，所述氧化剂与化合物1的摩尔比为(0.6～0.7)：1。

8.根据权利要求1所述的利用脂肪醇制备4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，所述加热条件的温度为70～90 oc。