一种氟烷基硫化方法和其中间体

本发明属于有机合成领域，提供了一种氟烷基硫化方法和其中间体，具体地说，本发明提供了一种从易得的氟烷基2-吡啶基砜出发进行氟烷基硫化的方法，可以用于本领域中包括全氟烷基硫醚、二氟甲基硫醚、一氟甲基硫醚、功能化二氟烷基硫醚、功能化一氟烷基硫醚等在内的多种氟烷基硫醚的合成。本发明所涉及的试剂原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，成本低，容易推广，适合大批量生产。

背景技术：

1、由于氟元素具有最大的电负性、除氢之外最小的原子半径、能够与碳原子形成碳参与的最强单键等“极端”性质，含氟有机分子经常呈现独特的物理、化学、生物性质，因此被广泛应用于材料、医药、农药等经济社会各个重要领域，发挥着不可替代的重要作用。氟烷硫基是除氟烷基外另一类重要的含氟基团，可显著改善有机化合物的理化性质与生物活性，在药物和农药分子设计中具有广泛应用。例如，三氟甲硫基(scf3)的脂水分配系数高达1.44，将其引入分子可显著增强脂溶性，促进跨膜吸收，提高生物利用度，从而降低药物的有效给药剂量。二氟甲硫基(scf2h)因其适度的亲脂性(介于-cf3与-ch3之间)及均衡的电负性，可协同优化脂溶性、结合亲和力等类药性质。该基团作为生物电子等排体，它在保留硫醇、羟基和胺类氢键供给能力的同时，展现出更强的亲脂性。近年来，多个含氟烷基硫基团的药物、农药已成功进入市场，包括β-内酰胺酶耐药型氧头孢烯抗生素氟氧头孢钠(flomoxef sodium)、局部抗炎药氟替卡松(fluticaone topical)、兽用驱虫药莫奈太尔(monepantel)和吡啶氟虫腈(pyriprole)以及除草剂ssh-108等。

2、氟烷基硫醚的传统合成路线主要依赖对硫酚和硫醇的氟烷基化。尽管该方法有效，但由于硫酚和硫醇前体的可获得性和兼容性受限，其底物适用范围存在固有缺陷。近十年来，直接引入氟烷基硫基团的策略因其步骤经济性和操作简便性受到广泛关注。在此背景下，研究人员开发了多种氟烷基硫化试剂，以实现不同氟烷基硫基团的高效选择性引入(化学学报2017,75,744；有机化学2020,40,1；acc.chem.res.2021,54,2946)。这些试剂通常可分为两类：srf型试剂和s(o)xrf型试剂(x＝1,2)。其中，s(o)xrf型试剂需要通过硫中心氧原子的还原性消除来实现氟烷基硫基化(asian j.org.chem.2019,8,627)。需要指出的是，目前所有试剂的氟烷基部分均需作为完整结构单元预先引入。这种设计存在以下三个关键性局限：其一，可引入的srf结构类型受限于氟烷基前体的来源；其二，现有试剂体系缺乏普适性活化模式，难以实现统一活化；其三，最为关键的是，该体系不具备对已引入的二氟甲基、一氟甲基等氟烷基进行结构修饰的灵活性，这一根本性缺陷严重制约了模块化氟烷硫基化方法学的建立与发展。

3、综上所述，本领域迫切需要研发出一种适合向分子中模块化引入氟烷基硫基来便捷合成包括全氟烷基硫醚、二氟甲基硫醚、一氟甲基硫醚、功能化二氟烷基硫醚、功能化一氟烷基硫醚等在内的多种氟烷基硫醚的方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是现有的氟烷基硫醚的合成路线单一、底物适用范围较窄，为此，本发明提供了一种氟烷基硫化方法和其中间体。该方法具有底物适用范围广、收率高的优点。

2、本发明提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其选自以下方案：

3、

4、方案1：在溶剂中，在添加剂存在下，将如式ii所示化合物和如式iii所示化合物进行如上式所示的反应，得到如式i所示的化合物；所述添加剂为二苯基氯化磷或由有机磷试剂和助剂组成；所述助剂为如式h或k所示的化合物；

5、方案2：在酰胺类溶剂中，将如式ii所示化合物和如式iii所示化合物进行如上式所示的反应，得到如式i所示的化合物；

6、其中，环a为c6-10芳基或5-12元杂芳基；

7、m为1、2或3；

8、ra独立地为h、卤素、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c(o)o-c1-6烷基、c6-10芳基、5-12元杂芳基、被一个或多个r1-1取代的c1-6烷基、被一个或多个r1-1取代的-o-c1-6烷基、被一个或多个r1-1取代的-c(o)o-c1-6烷基、被一个或多个r1-1取代的c6-10芳基或被一个或多个r1-1取代的5-12元杂芳基；

9、rb为h、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、c6-10芳基、5-12元杂芳基、被一个或多个r1-2取代的c1-6烷基、被一个或多个r1-2取代的-o-c1-6烷基、被一个或多个r1-2取代的c6-10芳基或被一个或多个r1-2取代的5-12元杂芳基；

10、r1-1和r1-2独立地为卤素；

11、r1为h、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-c(o)o-c1-6烷基或

12、r2为h、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-c(o)o-c1-6烷基或

13、r1-3独立地为c1-6烷基、c6-10芳基、5-12元杂芳基、被一个或多个r1-2取代的c6-10芳基或被一个或多个r1-2取代的5-12元杂芳基；

14、r3为

15、r1-4独立地为c1-6烷基；

16、y-独立地为-otf或-bf4；

17、所述5-12元杂芳基中的杂原子的种类独立地为选自n、o和s中的一种、两种或三种，所述杂原子的个数独立地为1个、2个或3个；

18、

19、rc和rd独立地为c1-6烷基。

20、某一方案中，如式ii所示化合物为

21、w独立地为-nra1、o或s；

22、或者其中一个ra、ra1和与其相连的原子一起形成5-6元杂环；环a1为苯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基的杂原子的种类为选自n、o和s中的一种、两种或三种，所述杂原子的个数为1个、2个或3个；所述5-6元杂环中任选地还包括选自n、o和s中的一种、两种或三种的杂原子，所述杂原子的个数为1个、2个或3个；

23、ra1的定义如本发明任一方案中ra的定义；

24、较佳地，如式ii所示化合物为

25、某一方案中，ra独立地为h、卤素、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c(o)o-c1-6烷基、c6-10芳基、5-12元杂芳基、被一个多个r1-1取代的c6-10芳基或被一个或多个r1-1取代的5-12元杂芳基。

26、某一方案中，ra独立地为h、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、苯基、

27、某一方案中，ra1为h、c1-6烷基或c6-10芳基。

28、某一方案中，ra1为h、甲基、乙基、叔丁基或苯基。

29、某一方案中，rb为h、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、c6-10芳基、5-12元杂芳基、被一个或多个r1-2取代的c6-10芳基或被一个或多个r1-2取代的5-12元杂芳基。

30、某一方案中，rb为h、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、苯基、

31、某一方案中，r1-1和r1-2为f。

32、某一方案中，所述如式ii所示化合物为以下任一化合物：

33、

34、某一方案中，r1为h或卤素，例如h或f。

35、某一方案中，r1-3为c1-6烷基、c6-10芳基或被一个或多个r1-2取代的c6-10芳基。

36、某一方案中，r1-3为甲基、苯基或某一方案中，r2为h、f、cf3、甲基、乙基、某一方案中，r1-4为甲基。

37、某一方案中，所述如式iii所示化合物为以下任一化合物：

38、

39、某一方案中，所述如式i所示化合物为以下任一化合物：

40、

41、

42、某一方案中，方案1和2中，所述反应在惰性气氛中进行，例如氮气氛。

43、某一方案中，方案1中，所述溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、苯类溶剂或酰胺类溶剂，例如腈类溶剂或苯类溶剂，又例如腈类溶剂。

44、某一方案中，方案1中，所述腈类溶剂为乙腈；所述醚类溶剂为四氢呋喃；所述苯类溶剂为甲苯；所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。

45、某一方案中，方案1中，所述如式ii所示化合物的摩尔数与所述溶剂的体积的比为(0.01-1)mmol:1ml，例如(0.05-0.5)mmol:1ml，又例如0.15mmol:1ml、0.17mmol:1ml或0.2mmol:1ml。

46、某一方案中，方案1中，所述如式iii所示化合物与所述如式ii所示化合物的摩尔比为(1-5)：1，例如(1-3)：1，又例如1.5:1或2:1。

47、某一方案中，所述添加剂为二苯基氯化磷(ph2pcl)；较佳地，所述二苯基氯化磷与所述如式ii所示化合物的摩尔比为(1-10):1，例如(1-8)：1，又例如4:1。

48、某一方案中，所述添加剂由有机磷试剂和助剂组成。

49、某一方案中，所述有机磷试剂为三苯基膦(ph3p)或(rzo)2p(o)h，rz独立地为c1-4烷基；较佳地，所述(rzo)2p(o)h为亚磷酸二甲酯((meo)2p(o)h)或亚磷酸二乙酯((eto)2p(o)h)；更佳地，所述有机磷试剂为亚磷酸二乙酯。

50、某一方案中，rc独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如叔丁基。

51、某一方案中，rd独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

52、某一方案中，所述助剂为三甲基氯硅烷(tmscl)或四丁基氯化铵(nbu4ncl)。

53、某一方案中，所述有机磷试剂与所述如式ii所示化合物的摩尔比为(1-10):1，例如(2-8)：1，又例如3:1或4:1。

54、某一方案中，所述助剂与所述如式ii所示化合物的摩尔比为(1-10):1，例如(2-8)：1，又例如3:1或4:1。

55、某一方案中，方案1中，所述反应的温度为30-100℃，例如40-90℃，又例如40℃、60℃或80℃。

56、方案1和2中，所述反应的进程采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)，以所述如式ii所示化合物消失或不再反应为反应的终点，某一方案中，所述反应的时间为5-10小时，例如6小时。

57、方案1中，所述反应结束后还包括本领域此类反应常规的后处理步骤，例如所述后处理步骤包括萃取(例如乙酸乙酯萃取)、干燥、过滤和纯化(例如柱层析，洗脱剂为石油醚或石油醚/乙酸乙酯)。

58、某一方案中，方案1中，所述反应的体系中的组分由所述溶剂、所述添加剂、所述如式ii所示化合物和所述如式iii所示化合物组成。

59、某一方案中，方案2中，所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮，例如n,n-二甲基甲酰胺。

60、某一方案中，方案2中，所述如式ii所示化合物的摩尔数与所述酰胺类溶剂的体积的比为(0.01-1)mmol:1ml，例如(0.05-0.5)mmol:1ml，又例如0.15mmol:1ml、0.17mmol:1ml或0.2mmol:1ml。

61、某一方案中，方案2中，所述如式iii所示化合物和所述如式ii所示化合物的摩尔比为(1.5-5):1，例如(2-5):1，又例如2:1或2.5:1。

62、某一方案中，方案2中，所述反应的温度为30-100℃，例如40-90℃，又例如40℃、60℃或80℃。

63、方案2中，所述反应结束后还包括本领域此类反应常规的后处理步骤，例如所述后处理步骤包括萃取(例如乙酸乙酯萃取)、干燥、过滤和纯化(例如柱层析，洗脱剂为石油醚或石油醚/乙酸乙酯)。

64、某一方案中，方案2中，所述反应的体系中的组分由所述溶剂、所述如式ii所示化合物和所述如式iii所示化合物组成。

65、本发明提供了一种如式i-1所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

66、

67、在酰胺类溶剂中，将如式ii所示化合物和如式iii所示化合物进行如上式所示的砜化反应，得到如式i-1所示的化合物；

68、所述如式iii所示化合物与所述如式ii所示化合物摩尔比为(0.1-1.5)：1；

69、m、环a、ra、rb、r1、r2、r3的定义如前任一方案中所述；所述砜化反应的操作和条件还如可本发明任一方案中所述的方案2的操作和条件。

70、某一方案中，所述如式iii所示化合物与所述如式ii所示化合物摩尔比为(0.5-1)：1，例如1:1。

71、所述砜化反应结束后还包括本领域此类反应常规的后处理步骤，例如所述后处理步骤包括萃取(例如乙酸乙酯萃取)、洗涤(例如5％氯化锂水溶液洗涤)、干燥、过滤和纯化(例如柱层析，洗脱剂为石油醚或石油醚/乙酸乙酯)。

72、本发明提供了一种如式i所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

73、在溶剂中，在还原剂存在下，将如式i-1所示化合物进行如下式所示的还原反应，得到如式i所示的化合物；

74、

75、m、环a、ra、rb、r1和r2的定义如前任一方案中所述。

76、某一方案中，所述还原反应在惰性气氛中进行，例如氮气氛。

77、某一方案中，所述还原反应中，所述溶剂为酰胺类溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮，例如n,n-二甲基甲酰胺。

78、某一方案中，所述还原反应中，所述如式i-1所示化合物的摩尔数与所述酰胺类溶剂的体积的比为(0.01-1)mmol:1ml，例如(0.05-0.5)mmol:1ml，又例如0.15mmol:1ml、0.17mmol:1ml或0.2mmol:1ml。

79、某一方案中，所述还原反应中，所述还原剂为二苯基氯化磷(ph2pcl)、三氯化磷(pcl3)、草酰氯((cocl)2)或三聚光气(co(occl3)2)。

80、某一方案中，所述还原反应中，所述还原剂与所述如式i-1所示化合物的摩尔比为(1-5)：1，例如(1-3)：1，又例如1:1。

81、某一方案中，所述还原反应中，所述反应的温度为10-40℃，例如20-25℃。

82、所述还原反应的进程采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)，以所述如式ii所示化合物消失或不再反应为反应的终点，某一方案中，所述反应的时间为5-10小时，例如6小时。

83、某一方案中，所述还原反应中，所述还原反应的体系中的组分由所述溶剂、所述如式i-1所示化合物和所述还原剂组成。

84、某一方案中，所述还原反应中，所述如式i所示化合物的制备方法还包括如前任一方案中所述的如式i-1所示的化合物的制备方法。

85、本发明提供了一种如式iii-1所示的化合物

86、

87、r1和r2的定义如前任一方案中所述；例如

88、本发明提供了一种如式iii-1所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

89、

90、在溶剂(例如乙腈)中，在三氟乙酸和尿素-过氧化氢复合物存在下，将如式iv-1所示化合物进行如上式所示的反应，得到如式iii-1所示的化合物。

91、如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：

92、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

93、本文中，所用的取代基前面可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。

94、术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。

95、当任意变量(例如r1-1-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个r1-1-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个r1-1-1取代，该位置r1-1-1的定义与其余位置r1-1-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。

96、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

97、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。

98、“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)且具有共轭的π电子体系的多环基团，“6-10元芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基；优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。

99、“杂芳基”指包含1至3个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧或s，5-6元杂芳基指含有5-6个环原子的杂芳族体系，5-12元杂芳基指含有5-12个环原子的杂芳族体系，优选5-6元杂芳基；更优选含有1个或2个n原子的5-6元杂芳基；非限制实施例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑、咪唑基、三唑基、四唑基、吲哚基等；优选吲哚基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：

100、“任选”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。

101、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

102、本发明所用试剂和原料均市售可得。

103、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种以二氟甲磺酰基吡啶鎓盐或二氟甲磺酰基吡啶氮氧化合物进行氟烷基硫化的方法，该方法具有底物适用范围广泛、收率高的优势。