一种苯并三氮唑化合物及其制备方法与用途

本发明属于医药领域，具体涉及一种苯并三氮唑化合物及其制备方法与用途。

背景技术：

1、谷氨酰胺环化酶(glutaminyl cyclase,qc)是一种催化谷氨酰胺或谷氨酸残基n端环化形成焦谷氨酸(pglu)的关键酶，其在多种生物过程中扮演重要角色，尤其在神经内分泌肽和病理蛋白的修饰中具有重要意义。近年来，研究发现qc在多种疾病的发生发展中起关键作用，特别是与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)、慢性炎症性疾病和癌症密切相关。因此，qc抑制剂的开发成为药物研究的热点领域，具有广阔的临床应用前景。

2、在神经退行性疾病中，qc的异常活性与毒性蛋白的形成密切相关。例如，在阿尔茨海默病(ad)中，qc催化β-淀粉样蛋白(aβ)n端谷氨酸残基环化为焦谷氨酸修饰的aβ(pglu-aβ)。pglu-aβ具有更强的聚集倾向和神经毒性，加速淀粉样斑块的形成，并加剧神经炎症和神经元损伤。研究表明，抑制qc活性可显著减少pglu-aβ的生成，从而减轻ad模型中的病理特征和认知功能障碍。此外，qc还参与其他神经肽的修饰，如促甲状腺激素释放激素(trh)和神经降压素(nt)，这些肽类物质的异常代谢可能与多种神经系统疾病相关。

3、在慢性炎症和自身免疫性疾病中，qc通过修饰趋化因子(如ccl2、cxcl10等)的n端，增强其稳定性和生物活性，进而促进炎症细胞的募集和炎症反应的持续。例如，qc介导的趋化因子修饰在类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和慢性皮炎等疾病中起重要作用。通过抑制qc活性，可阻断炎症信号的放大，为治疗慢性炎症提供新策略。

4、在肿瘤领域，qc的高表达与肿瘤细胞的代谢重编程和免疫逃逸相关。肿瘤微环境中qc的活性升高可能通过修饰免疫调节肽或细胞因子，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长和转移。因此，qc抑制剂可能通过调节肿瘤免疫微环境，增强现有化疗或免疫治疗的疗效。

5、截至目前，已报道系列qc抑制剂，主要包括小分子化合物(如pbd150和pq912)和天然产物衍生物，但仍无qc抑制剂获批临床。因此，开发新型高活性，高选择性qc抑制剂具有重要意义和潜在临床应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种苯并三氮唑化合物及其制备方法与用途。

2、本发明提供了式i所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：

3、

4、其中，x为c或n；

5、r选自卤素、c1～5烷氧基、羟基、(ol)a(co)br1；

6、a、b各自独立地选自0或1；

7、l选自无、c1～5亚烷基；

8、r1选自c1～5烷基、c1～5烷氧基、未被取代或被一个或两个以上r2取代的以下基团：3～6元饱和环烷基、3～6元杂环、3～6元杂芳基；

9、r2选自氨基保护基、卤素、l1l2r3；

10、l1选自无、c1～5亚烷基；

11、l2选自羰基磺酰基

12、r3选自未被取代或被一个或两个以上r4取代的以下基团：3～6元饱和环烷基、3～6元芳基、3～6元杂芳基；

13、r4选自c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤素、卤素取代的c1～5烷基、氰基。

14、进一步地，所述x为c或n；

15、r选自卤素、c1～3烷氧基、羟基、(ol)a(co)br1；

16、a、b各自独立地选自0或1；

17、l选自无、c1～3亚烷基；

18、r1选自c1～3烷基、c1～3烷氧基、未被取代或被一个或两个以上r2取代的以下基团：5～6元饱和环烷基、5～6元杂环、5～6元杂芳基；

19、r2选自氨基保护基、卤素、l1l2r3；

20、l1选自无、c1～3亚烷基；

21、l2选自羰基磺酰基

22、r3选自未被取代或被一个或两个以上r4取代的以下基团：环丙基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；

23、r4选自c1～3烷基、c1～3烷氧基、卤素、卤素取代的c1～3烷基、氰基。

24、进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

25、

26、

27、本发明还提供了一种制备上述化合物、或其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，所述方法包括以下步骤：

28、

29、(1)化合物a、1h-苯并[d]咪唑-6-胺和碱反应，得到化合物b；

30、(2)化合物b和还原剂反应，得到化合物c；

31、(3)化合物c和亚硝化试剂反应，得到式i化合物；

32、其中，r、x如上所述。

33、进一步地，步骤(1)中，所述碱为有机碱；所述化合物a和1h-苯并[d]咪唑-6-胺的摩尔比为1：1～1.5；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的条件为：在60～70℃反应5～20小时；

34、步骤(2)中，所述还原剂为氯化亚锡；所述化合物b和还原剂的摩尔比为1：3～7；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的条件为：在90～100℃反应5～20小时；

35、步骤(3)中，所述亚硝化试剂为亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸酯；所述化合物c和亚硝化试剂的摩尔比为1：2～3；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的条件为：在50～70℃反应4～8小时。

36、进一步地，步骤(1)中，所述碱为三乙胺；所述化合物a和1h-苯并[d]咪唑-6-胺的摩尔比为1：1.25；所述反应的溶剂为二甲基亚砜；所述反应的条件为：在65℃反应12小时；

37、步骤(2)中，所述化合物b和还原剂的摩尔比为1：5；所述反应的溶剂为乙醇与乙酸乙酯按体积为1：1.5的混合溶剂；所述反应的条件为：在80℃反应12小时；

38、步骤(3)中，所述亚硝化试剂为亚硝酸盐异戊酯；所述化合物c和亚硝化试剂的摩尔比为1：2.5；所述反应的溶剂为乙腈；所述反应的条件为：在60℃反应6小时。

39、本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备谷氨酰胺环化酶抑制剂中的用途。

40、进一步地，所述谷氨酰胺环化酶抑制剂为预防和/或治疗神经退行性疾病、慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的药物。

41、进一步地，所述癌症为乳腺癌。

42、本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。

43、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本发明没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。其中：

44、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c1～5烷基是指包含1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链的烷基，以此类推。

45、“烷基”是指烷烃分子失去一个氢原子后形成的烃基，由碳和氢原子组成。烷基基团可以是直链或支链，烷基基团可任选地被一个或多个如本发明所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)。

46、“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。

47、“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如o、n或s，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于

48、“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为o、n或s，比如包括但不限于：

49、

50、“5～6元杂芳基”指环原子数为5或6的杂芳基。

51、“3～6元饱和环烷基”指环原子数为3、4、5或6元的饱和环烷基。

52、氨基保护基团指在有机合成中，为了保护氨基免受反应条件的影响，而在氨基上添加的化学基团。这些保护基团在反应完成后可以通过适当的条件去除，从而恢复氨基的活性。氨基保护基团的引入和去除能够在有选择性地保护氨基官能团的同时，不影响其他官能团的反应。例如，叔丁基氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基等。

53、“卤素”指氟、氯、溴或碘。

54、“卤素取代的c1～3烷基”指c1～3烷基中的一个或两个以上的氢被卤素取代后的基团。例如，三氟甲基。

55、本发明取得了以下有益效果：

56、本发明制备一系列化合物，这些化合物对谷氨酰胺环化酶具有明显的抑制作用，这些化合物能够用于制备谷氨酰胺环化酶抑制剂，在制备预防和/或治疗神经退行性疾病、慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的药物中，具有广阔的临床应用前景。

57、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

58、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。