一种抗菌肽及其应用

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种抗菌肽及其应用。

背景技术：

1、鲍曼不动杆菌（

acinetobacter baumannii）作为一种革兰氏阴性条件致病菌，以其极强的环境适应能力（可在干燥表面存活30天以上）和医疗环境定植能力著称，被医学界称为“噩梦菌”。它主要通过接触传播，在重症监护室、烧伤科、神经外科等科室极易引发爆发流行，可导致呼吸机相关肺炎（vap）、血流感染、伤口感染、尿路感染及脑膜炎等，尤其对机械通气患者、烧伤患者、免疫功能低下者威胁极大，这类人群的感染死亡率可高达60%。其最令人担忧的是耐药性问题：作为who列为“最需要新型抗生素的关键优先级”病原体之首，鲍曼不动杆菌可通过获得耐药基因、改变膜通透性、产生灭活酶等多重机制，对β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类等抗生素产生耐药性，甚至出现对几乎所有常用抗生素均耐药的泛耐药株（pdr-ab）。2024年全球耐药监测数据显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率已达78%，对粘菌素、替加环素等“最后手段”药物的耐药案例也逐年增加，多次出现“无药可用”的临床困境。此外，其强大的耐药基因传播能力（如通过质粒、转座子转移），使其成为医院感染防控的“头号难题”。

2、铜绿假单胞菌（

pseudomonas aeruginosa）是一种革兰氏阴性、需氧的机会性致病菌，广泛分布于水、土壤、植物以及医院环境等多种生态位中。由于其强大的环境适应能力和内在耐药性，该菌是引起医院内获得性感染，尤其是免疫缺陷患者和危重病人感染的主要病原体之一。铜绿假单胞菌的危害性主要体现在其能够引发多种严重且难治的感染，包括但不限于：1）呼吸系统感染：如囊性纤维化患者的慢性肺部感染、呼吸机相关性肺炎；2）血流感染：尤其常见于中性粒细胞减少症患者，死亡率极高；3）烧伤创面感染：可导致败血症和创面难以愈合；4）泌尿系统感染和中枢神经系统感染。更为严峻的挑战来自于铜绿假单胞菌日益严重的耐药性问题，并已产生多重耐药（mdr）、广泛耐药（xdr）甚至全耐药（pdr）的铜绿假单胞菌菌株。who已将其列为“关键优先级”的病原体，亟需新型抗菌药物进行应对。因此，开发具有全新作用机制、能够有效克服现有耐药途径的新型抗铜绿假单胞菌药物已成为抗感染药物研究领域的重大需求。

3、枯草芽孢杆菌（

bacillus subtilis）作为革兰氏阳性兼性厌氧杆菌，具有独特的双重属性：一方面，它广泛分布于土壤、水、空气及动植物体表，因遗传背景清晰、易于培养操作，成为微生物学、分子生物学研究的“模式菌”，在抗菌剂研发中常被用作初筛模型（其细胞壁结构、膜通透性与mrsa等致病性革兰氏阳性菌高度相似，可有效反映化合物对革兰氏阳性菌靶点的作用效果）；另一方面，作为条件致病菌，它在特定情况下也会引发感染风险。在临床中，枯草芽孢杆菌感染多见于免疫功能严重缺陷者、长期接受广谱抗生素治疗者或存在皮肤黏膜屏障损伤的人群，可导致败血症、心内膜炎、肺炎、脑膜炎及眼部感染等。医疗环境中，它可能污染医疗器械、生物制品或药品，引发医源性感染，例如，新生儿重症监护病房已出现多起相关感染案例，感染死亡率约12%。更值得关注的是，其对部分传统抗生素存在天然耐药性，且芽孢结构对物理和化学消毒具有极强抵抗力，难以彻底清除，既给治疗带来挑战，也为耐药基因的水平转移提供了潜在载体。因此，对枯草芽孢杆菌的抑制研究，兼具临床治疗与基础研究的双重价值。

技术实现思路

1、本发明之一提供了一种抗菌肽，其氨基酸序列为如seq id no. 1至seq id no. 8所示中的至少一种所示。例如，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no. 1至seq idno. 8所示中的任意两种的抗菌肽的组合，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no.1至seq id no. 8所示中的任意三种的抗菌肽的组合，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no. 1至seq id no. 8所示中的任意四种的抗菌肽的组合，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no. 1至seq id no. 8所示中的任意五种的抗菌肽的组合，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no. 1至seq id no. 8所示中的任意六种的抗菌肽的组合，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no. 1至seq id no. 8所示中的任意七种的抗菌肽的组合，所述抗菌肽可以为氨基酸序列为如seq id no. 1至seq id no. 8所示中的八种的抗菌肽的组合。

2、本发明之二提供了一种组合物，其包括如本发明之一所述的抗菌肽和药学上可接受的载体。

3、本发明之三提供了根据本发明之一所述的抗菌肽或本发明之二所述的组合物在制备用于抑菌和/或杀菌药物中的应用。

4、在一个具体实施方式中，所述应用为所述抗菌肽在制备用于抑制和/或杀灭细菌药物中的应用。

5、在一个具体实施方式中，所述细菌为不动杆菌属（

acinetobacter）、假单胞菌属（

pseudomonas）和芽孢杆菌属（

bacillus）中的至少一种细菌。

6、在一个具体实施方式中，所述细菌为鲍曼不动杆菌（

acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（

pseudomonas aeruginosa）和枯草芽孢杆菌（

bacillus subtilis）中的至少一种细菌。

7、在一个具体实施方式中，所述细菌为鲍曼不动杆菌atcc baa-1605菌株、铜绿假单胞菌pao1和枯草芽孢杆菌cmcc (b) 63501菌株中的至少一种。

8、在一个具体实施方式中，所述应用为所述抗菌肽在制备用于治疗由不动杆菌（

acinetobacter），特别是鲍曼不动杆菌（

acinetobacter baumannii）引起的呼吸机相关肺炎（vap）、血流感染、伤口感染、尿路感染和脑膜炎等中的至少一种疾病的药物中的应用。

9、在一个具体实施方式中，所述应用为所述抗菌肽在制备用于治疗由假单胞菌（

pseudomonas），特别是铜绿假单胞菌（

pseudomonas aeruginosa）引起的肺炎、结构性肺病、败血症、坏疽深脓疱病和绿甲综合症等中的至少一种疾病的药物中的应用。

10、在一个具体实施方式中，所述应用为所述抗菌肽在制备用于治疗由芽孢杆菌（

bacillus），特别是枯草芽孢杆菌（

bacillus subtilis）引起的败血症、心内膜炎、肺炎、脑膜炎和眼部感染等中的至少一种疾病的药物中的应用。

11、本发明的有益效果：本发明发现本发明的抗菌肽具有优异的广谱抗菌活性，例如其对不动杆菌属（

acinetobacter）（特别是鲍曼不动杆菌）、假单胞菌属（

pseudomonas）（特别是铜绿假单胞杆菌）和芽孢杆菌属（

bacillus）（特别是枯草芽孢杆菌）的细菌具有抑菌活性。其对碳青霉烯类耐药性鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞杆菌均具有微克级杀伤效力。这在全球细菌耐药性问题日益严峻，传统抗生素面对多重耐药菌逐渐失效的背景下，为治疗给公共卫生带来巨大威胁的碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌和枯草芽孢杆菌等细菌提供了新的治疗手段，为解决临床“无药可用”的困境提供了新的可能。此外，抗菌肽还具有低耐药性风险的优良特性。