化合物、包含其的脂质纳米颗粒组合物及其应用的制作方法

本公开总体上是关于可用于形成用于递送治疗或预防剂(例如核酸)的脂质纳米颗粒的脂质化合物及相关应用。本文所述的脂质化合物可与其他脂质(例如磷脂、类固醇和聚合物结合脂质)配制成脂质纳米颗粒。本公开还涉及此类脂质化合物和脂质纳米颗粒的制备，以及它们在治疗、预防或控制某些疾病或病症中的用途。

背景技术：

1、基因疗法有潜力彻底改变精准医学。基于核酸的基因疗法可用于治疗或预防许多疾病，如癌症、细菌感染、病毒感染、遗传疾病。由于核酸在体内容易降解，它们通常需要受到保护以便有效地递送到靶细胞，例如借助病毒载体。开发安全高效的递送平台是基因疗法在临床上取得成功的前提。

2、脂质纳米颗粒(lnp)已被开发用于递送非病毒基因。2018年，美国食品药品监督管理局(fda)批准了lnp递送的patisiran用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。从那时起，使用lnp技术递送核酸药物的科学研究呈指数增长。2020年，fda批准了来自moderna和biontech&pfizer的针对covid-19的疫苗，这两种疫苗都使用lnp技术来递送编码sars-cov-2刺突蛋白的mrna以预防病毒感染。

3、lnp通常包括可电离脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合脂质。在lnp的组成成分中，离子化脂质的选择对lnp的性能有重大影响。当前的lnp递送平台存在一些挑战，包括递送效率低、细胞渗透性低以及某些核酸分子(例如rna)的降解敏感性高等。因此，需要开发新的脂质化合物来改善核酸的递送，以用于治疗和/或预防用途。

技术实现思路

1、本公开提供了一种新的化合物和组合物以及涉及所述化合物和组合物的方法。

2、在一个方面，本公开提供了一种式i所示化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中，

5、g1是nrarb，其中ra和rb各自独立地为任选地具有选自羟基、卤素和c1-3烷基的取代基的c1-8烷基或c1-8烯基，或者ra和rb与所连接的n形成3至8元杂环基，所述3至8元杂环基任选地包含至少一个选自n、o和s的额外杂原子并且任选地具有选自c1-3烷基的取代基；

6、l1是c2-8亚烷基，其任选地具有至少一个选自c1-3烷基的取代基；

7、l2和l4各自独立地为任选地具有选自c1-3烷基的取代基的c1-8亚烷基或不存在；

8、r1各自独立地为-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)s-、-nhc(＝o)-、-nhc(＝o)o-、-nhc(＝o)nh-或不存在；

9、l3和l5各自独立地为h或-(ch2)m-chrcrd，其中m为0或1，rc和rd各自独立地为c3-12烷基或氢，且l3和l5不同时为氢；条件是当l3为氢时，r1和l2均不存在，且当l5为氢时，r1和l4均不存在；

10、x是由*-ch(re)-(ch2)n-表示的三价连接基团，其中*表示与紧邻的羰基相连的位点，n为0至3的整数，re为单键、c1-8烷基或-(ch2)ps(ch2)qch3，p为1至6的整数，q为0至5的整数，条件是当re不为单键时，l5为氢；

11、l6和l9各自独立地是亚甲基，并且l7和l10各自独立地为c3-6亚烷基；

12、r2和r3各自独立地为c1-7亚烷基、-oc(＝o)-或-oc(＝o)o-；

13、r4和r5各自独立地为-oc(＝o)-或-c(＝o)o-；并且

14、l8和l11各自独立地为-chrfrg，其中rf和rg各自独立地为c3-12烷基。

15、在另一方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物以及一种或多种选自中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质的第二脂质。

16、在另一方面，本公开提供了一种脂质纳米颗粒，其包含本公开的化合物或本公开的组合物。

17、在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物、组合物或脂质纳米颗粒，以及药学上可接受的赋形剂或稀释剂。

18、在另一方面，本公开还提供了本公开的化合物、组合物、脂质纳米颗粒或药物组合物在制备用于在有需要的受试者中体内编辑靶基因的制剂中的应用。

19、在另一方面，本公开还提供了一种向受试者体内的细胞递送治疗剂和/或预防剂的方法，所述方法包括对所述受试者施用本公开的组合物、本公开的脂质纳米颗粒或本公开的药物组合物。

20、在另一方面，本公开还提供了一种向受试者的器官特异性地递送治疗剂和/或预防剂的方法，所述方法包括对所述受试者施用本公开的组合物、本公开的脂质纳米颗粒或本公开的药物组合物。

21、在另一方面，本公开还提供了一种在受试者体内的细胞中产生目标多肽的方法，所述方法包括对所述受试者施用本公开的组合物、本公开的脂质纳米颗粒或本公开的药物组合物。

22、在另一方面，本公开还提供了一种在有需要的受试者中体内编辑靶基因的方法，其中所述方法包括施用包含至少一种脂质和一种或多种多核苷酸的脂质纳米颗粒，所述一种或多种多核苷酸包含或编码一种或多种向导分子，其中所述一种或多种多核苷酸还编码cas蛋白，其中所述一种或多种向导分子和cas蛋白被配置为形成能够靶向和编辑靶基因的crispr-cas复合物，其中所述至少一种脂质是本公开的化合物。

23、本公开的其他特征将在考虑以下特定实施例的详细描述后，对本领域技术人员变得显而易见。

1.一种式i所示的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中，

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物是下式ii所示的化合物：

4.如权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物是下式iia所示的化合物：

5.如权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物是下式iib所示的化合物：

6.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物是式iii所示的化合物，

7.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物选自表1中的化合物。

8.一种组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体以及一种或多种选自中性脂质、结构脂质和聚合物结合的脂质的第二脂质。

9.根据权利要求8所述的组合物，以摩尔％计，其包含

10.根据权利要求8或9所述的组合物，其还包含一种或多种治疗性有效载荷；

11.一种脂质纳米颗粒，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物或权利要求8至10中任一项所述的组合物。

12.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物、权利要求8至10中任一项所述的组合物或权利要求11所述的脂质纳米颗粒，以及药学上可接受的赋形剂或稀释剂。

13.权利要求1至7中任一项所述的化合物、权利要求8至10中任一项所述的组合物、权利要求11所述的脂质纳米颗粒或权利要求12所述的药物组合物在制备用于在有需要的受试者中体内编辑靶基因的制剂中的应用。

14.一种向受试者体内的细胞递送治疗剂和/或预防剂的方法，所述方法包括对所述受试者施用权利要求8至10中任一项所述的组合物、权利要求11所述的脂质纳米颗粒或权利要求12所述的药物组合物；

15.一种向受试者的器官特异性地递送治疗剂和/或预防剂的方法，所述方法包括对所述受试者施用权利要求8至10中任一项所述的组合物、权利要求11所述的脂质纳米颗粒或权利要求12所述的药物组合物；

16.一种在受试者体内的细胞中产生目标多肽的方法，所述方法包括对所述受试者施用权利要求8至10中任一项所述的组合物、权利要求11所述的脂质纳米颗粒或权利要求12所述的药物组合物。

17.一种在有需要的受试者中体内编辑靶基因的方法，其中所述方法包括施用包含至少一种脂质和一种或多种多核苷酸的脂质纳米颗粒，其中所述一种或多种多核苷酸包含或编码一种或多种向导分子，其中所述一种或多种多核苷酸还编码cas蛋白，其中所述一种或多种向导分子和cas蛋白被配置为形成能够靶向和编辑靶基因的crispr-cas复合物，其中所述至少一种脂质是权利要求1至7中任一项所述的化合物。