一种精制甘氨酸乙酯盐酸盐的方法与流程

本发明涉及精制的，具体涉及一种精制甘氨酸乙酯盐酸盐的方法。

背景技术：

1、甘氨酸乙酯盐酸盐是一种重要的精细化工中间体和化工原料，被广泛用于医药、农药、饲料等各个领域。在农药合成方面，甘氨酸乙酯盐酸盐是卞菊酯、丙烯菊酯等拟除虫菊酯类农药的关键中间体，拟除虫菊酯类农药是使用量最大的杀虫剂之一，广泛应用于农业、仓储和生活卫生等方面。在医药合成方面，甘氨酸乙酯盐酸盐可用于合成消炎药吉米沙星以及新冠特效药。目前，甘氨酸乙酯盐酸盐的合成方法主要是甘氨酸酯化反应，以甘氨酸、干燥氯化氢、无水乙醇作原料，通过酯化反应制得甘氨酸乙酯盐酸盐，但酯化过程有水产生，甘氨酸乙酯盐酸盐极易溶于水，导致母液中甘氨酸乙酯盐酸盐含量增加，影响收率，而且甘氨酸乙酯盐酸盐会水解生成杂质甘氨酸盐酸盐，导致产品质量下降，所得产品实际为甘氨酸乙酯盐酸盐-甘氨酸盐酸盐混晶，该混晶中甘氨酸乙酯盐酸盐的纯度较低，约为95%，影响下游产品使用。为了获得纯度在98.5%以上高质量的甘氨酸乙酯盐酸盐，需要对甘氨酸乙酯盐酸盐-甘氨酸盐酸盐混晶进行纯化分离。目前甘氨酸乙酯盐酸盐的提纯方法主要是重结晶，使用溶剂主要是乙醇或乙醇-乙醚混合溶液等。重结晶利用甘氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸盐酸盐在溶剂中溶解度的差异实现二者分离，但现有技术存在以下问题：（1）产品不易精制，需反复多次重结晶后甘氨酸乙酯盐酸盐的纯度才能达到98.5%以上；（2）目前的纯化方法主要针对95%以上的甘氨酸乙酯盐酸盐产品，对于纯化过程中产生的甘氨酸乙酯盐酸盐含量较低的产品没有针对性纯化方法；（3）甘氨酸乙酯盐酸盐的溶解度受温度影响大，即使分离过程趁热过滤，仍有大量晶体瞬间析出，附着在过滤容器上，损耗较大，导致收率降低，成本增大；（4）纯化溶剂乙醚极易挥发、爆炸，使用过程中要注意通风，需在还氧剂存在下蒸馏、用盐水冷却回收，否则会生成过氧化物引起爆炸。

2、为解决传统技术方案在制备甘氨酸乙酯盐酸盐中的技术问题，现有专利提出了相应的技术方案。专利cn108484421a以甘氨酸、乙醇、氯化氢作原料成盐酯化，加入带水剂蒸出水分后，降温结晶得到甘氨酸乙酯盐酸盐，其含量提高至98%左右，比较容易提纯，但酯化过程以苯作带水剂，毒性较大，不利于工业化生产。专利cn115466188a以甘氨酸、乙醇、氯化氢作原料成盐酯化，通过控制氯化氢含量破坏乙醇和水共沸，采用精馏方式回收乙醇，所得粗品中甘氨酸乙酯盐酸盐含量在98%左右，进一步重结晶即可得到99%以上的甘氨酸乙酯盐酸盐，但重结晶溶剂仍为醇类或醚类，操作过程受温度影响较严重，易损耗，且不易回收。

技术实现思路

1、针对现有精制甘氨酸乙酯盐酸盐的方法存在的步骤繁琐、损耗较高、纯化溶剂不易回收等问题技术问题，本发明提供一种精制甘氨酸乙酯盐酸盐的方法，以解决上述问题。

2、本发明技术方案如下：

3、一种精制甘氨酸乙酯盐酸盐的方法，包括以下步骤：（1）甘氨酸乙酯盐酸盐粗品溶于精制溶剂一中，搅拌后过滤，得滤饼；（2）滤饼加入精制溶剂二后，升温搅拌；然后加入精制溶剂三，继续搅拌后降温，过滤，得甘氨酸乙酯盐酸盐精品；

4、所述精制溶剂一为水-dmf或水-dmac混合溶剂，水含量为5%~30%；

5、所述精制溶剂二为水-dmf或水-dmac混合溶剂；精制溶剂三为dmf或dmac；所述步骤（2）中精制溶剂二和精制溶剂三组成混合溶液中，水的含量为5%~30%，优选为95%。

6、进一步的，所述甘氨酸乙酯盐酸盐粗品中甘氨酸乙酯盐酸盐的含量为70%~94%，甘氨酸盐酸盐的含量为6.0%~30.0%。

7、进一步的，甘氨酸乙酯盐酸盐粗品与精制溶剂一的质量比为1:0.75~2，优选的是1:1.2。

8、进一步的，所述步骤（1）中，搅拌时间为1h。

9、进一步的，所述步骤（2）中，滤饼与精制溶剂二的质量比2:1。

10、进一步的，所述步骤（2）中，滤饼与精制溶剂二和精制溶剂三总和的质量比为1:0.75~3，优选为1:1.5。

11、进一步的，所述步骤（2）中，搅拌温度为35℃~65℃，优选为50℃~60℃。

12、进一步的，所述步骤（2）中，精制溶剂三的加入速度为0.5g/min~2.0g/min，优选的是1.0g/min~1.5g/min。

13、进一步的，所述步骤（2）中，搅拌时间为0.5h~4h，优选的是0.5h~1h。

14、进一步的，所述步骤（2）中，降温结晶的温度为10℃。

15、进一步的，所述步骤（1）中，过滤得到的滤液通过减压蒸馏分离滤液中的水，再过滤分离得到低质量甘氨酸乙酯盐酸盐、dmf或dmac。

16、进一步的，所述步骤（2）中，过滤得到的滤液作为精制溶剂一继续使用。

17、本发明的精制原理如下：水是强极性质子溶剂，能有效溶解离子型化合物。甘氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸盐酸盐在水中可完全电离，形成强溶剂化离子，溶解度高。而且水分子通过氢键与二者的氨基和羧基相互作用，进一步促进溶解。其中，因甘氨酸乙酯盐酸盐的酯基极性低于甘氨酸盐酸盐的羧基极性，且前者只能通过氨基与水形成氢键，后者通过氨基和羧基与水形成氢键，所以甘氨酸乙酯盐酸盐在水中的溶解度小于甘氨酸盐酸盐在水中的溶解度。dmf或dmac是极性非质子溶剂，无法提供质子氢键，所以与甘氨酸乙酯盐酸盐之间氢键作用力弱，只能通过偶极-偶极作用与甘氨酸乙酯盐酸盐的离子对相互作用，因羧基的极性较弱，二者的偶极-偶极作用力也较弱，导致甘氨酸乙酯盐酸盐在dmf或dmac中的溶解度低，且乙基的疏水性质和位阻效应进一步降低其溶解性。然而，甘氨酸盐酸盐的羧基氢键作用力显著强于甘氨酸乙酯盐酸盐的酯基，羧基与dmf/dmac的偶极-偶极相互作用也比甘氨酸乙酯盐酸盐的酯基强，因此其在dmf或dmac中的溶解度更高。基于此，本发明通过调节dmf/dmac-水混合溶剂的比例，控制混合溶剂的极性，调控甘氨酸乙酯盐酸盐和杂质甘氨酸盐酸盐在纯化体系中的溶解度差异，实现二者的分离，提高甘氨酸乙酯盐酸盐的纯度。本发明无需多次重复提纯，只需采用两步串联纯化方法即可实现甘氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸盐酸盐的高效分离，得到精制级一等品甘氨酸乙酯盐酸盐产品。甘氨酸乙酯盐酸盐在混合溶剂中的溶解度受温度影响程度小于其在醇类中的影响程度，抽滤过程中损耗较小，且混合溶剂中水和有机溶剂的沸点相差加大，容易回收。所以本发明具有纯化效率高、收率高、精制流程简单等优点，而且纯化过程无废水产生，可实现清洁生产。

18、本发明的有益效果在于：

19、（1）本发明使用高沸点有机溶剂dmf或dmac作纯化溶剂，采用两步串联法对不同质量的甘氨酸乙酯盐酸盐进行提纯。利用甘氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸盐酸盐与混合溶剂间氢键和偶极-偶极作用力差异，通过调节dmf/dmac-水混合溶剂的比例，控制混合溶剂的极性，调控甘氨酸乙酯盐酸盐和杂质甘氨酸盐酸盐在纯化体系中的溶解度差异，实现二者的分离，提高甘氨酸乙酯盐酸盐的纯度。所得甘氨酸乙酯盐酸盐的含量在99%以上，收率最高为93.7%，杂质甘氨酸盐酸盐的含量低至0.50%，熔点为144℃，符合精制级一等品的质量要求。

20、（2）本发明采用两步串联法对不同含量的甘氨酸乙酯盐酸盐进行提纯，该方法不仅步骤简化、无需反复多次纯化、纯化效率高，还打破了现有技术只针对高含量甘氨酸乙酯盐酸盐粗品纯化方法的技术壁垒。而且，甘氨酸乙酯盐酸盐在精制溶剂中的溶解度受温度影响程度小于其在醇类中的影响程度，抽滤过程中损耗较小，且混合溶剂中水和有机溶剂的沸点相差较大，在反应条件下难以挥发，易于回收再利用，不仅节约了生产成本，而且纯化过程无废液产生，实现了清洁生产。