一种高纯度(R)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法与流程

本发明涉及医药化工中间体提纯，具体是一种高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法。

背景技术：

1、(r)-3-氨基丁醇是合成抗艾滋病药物度鲁特韦、抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体，还可衍生为β-内酰胺用于青霉烯类抗生素合成。目前，(r)-3-氨基丁醇市场供应紧缺，亟需开发安全、高效的提纯工艺支撑其规模化生产。

2、然而，现有(r)-3-氨基丁醇的提纯技术存在以下诸多显著缺陷，难以满足市场对高品质产品的需求：

3、1、化学拆分法，如专利申请cn110668958a用扁桃酸拆分：该方法拆分剂成本高昂，后续处理流程复杂，产品中易残留拆分剂，且异构体含量难以有效控制（常＞0.5%），无法达到度鲁特韦对中间体的严格质量要求；

4、2、单一/二元溶剂重结晶，如专利申请cn106748816a用丙酮-乙醇混合溶剂：导致产品光学纯度提升效果不佳（ee值≤99%），同时收率较低，常低于85%；

5、3、危险溶剂依赖：部分合成工艺（如专利申请cn110683960a）会使用氢化钠等高危试剂，后续处理中溶剂回收难度大，还会产生大量三废，对环境造成严重污染；

6、4、适配性差：现有工艺大多仅针对单一来源的粗品（如仅适用于生物催化或仅适用于化学合成），无法兼顾(r)-3-氨基丁酸经硫酸/硼氢化钠还原的主流化学合成路线，且总杂控制难度大（常＞1.5%）。

7、因此，目前亟需研发一种安全经济、适配性广的(r)-3-氨基丁醇的提纯方法，并提高(r)-3-氨基丁醇产品的纯度和收率。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，包括以下步骤：

4、膜分离预处理：将含(r)-3-氨基丁醇的粗品反应液进行膜分离，去除大分子杂质，收集透过液；

5、手性分子印迹吸附：调节透过液的ph值，并通入填充有手性分子印迹吸附剂的吸附单元，选择性吸附(s)-3-氨基丁醇异构体及极性杂质，收集吸附后的流出液；

6、三元复合溶剂重结晶：将流出液进行浓缩，得到浓缩物；往浓缩物中加入三元复合溶剂进行重结晶，随后经固液分离后干燥，得到(r)-3-氨基丁醇产品；所述三元复合溶剂包括异丙醇、乙酸甲酯和水。

7、进一步，所述膜分离采用超滤膜进行分类；所述超滤膜的材质选自聚醚砜、聚砜、聚偏氟乙烯中的一种或多种，其孔径为50-200nm。

8、进一步，所述膜分离的操作压力为0.1-0.3mpa，温度为25-35℃，目标产物截留率≤2%。

9、进一步，所述手性分子印迹吸附剂通过以(r)-3-氨基丁醇为模板分子、甲基丙烯酸为功能单体、乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，经本体聚合法制备得到。

10、进一步，所述手性分子印迹吸附剂的制备方法包括以下步骤：

11、将模板分子、功能单体、交联剂按摩尔比1:(4-6):(15-20)混合，加入引发剂，于60-70℃进行聚合反应，得到的聚合产物经粉碎、过筛、提取、干燥，得到手性分子印迹吸附剂。

12、进一步，所述引发剂为偶氮二异丁腈，其用量为模板分子、功能单体与交联剂总质量的1%-2%；所述提取采用甲醇和乙酸的混合液进行索氏提取，甲醇与乙酸的体积比为(8.5-9.5):(0.5-1.5)。

13、进一步，所述吸附单元为层析柱；所述手性分子印迹吸附的操作条件为：调节透过液的ph值为7.5-8.5，吸附温度为20-30℃，通入流速为1-3bv/h。

14、进一步，所述三元复合溶剂中，异丙醇、乙酸甲酯和水的体积比为(6-8):(3-1):1。

15、进一步，所述三元复合溶剂与浓缩物的质量比为(3-5):1；所述重结晶采用梯度降温结晶方式，具体如下：60-70℃保温1-2h后，以4-6℃/h塑料降温至20-40℃，再以1-3℃/h速率降温至0-5℃，保温结晶4-6h；结晶得到的母液经减压蒸馏回收三元复合溶剂，回收的三元复合溶剂循环用于重结晶步骤。

16、进一步，所述粗品反应液来源于生物酶催化工艺或化学合成工艺；所述化学合成工艺为(r)-3-氨基丁酸在有机溶剂中经酸与硼氢化物还原的工艺；所述粗品反应液中的(r)-3-氨基丁醇质量分数为30%-60%、光学纯度ee值为85%-95%；所述(r)-3-氨基丁醇产品的化学纯度≥99.5%、光学纯度ee值≥99.8%、总杂质含量≤1.0%。

17、本发明提供的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，工艺操作简单、无危险试剂使用、溶剂可回收套用，还大幅提升了产品纯度与收率，同时能够适配多种来源的粗品，适合工业化大规模生产，有效缓解市场供应缺口。具体地，本发明相比于现有技术具有以下有益技术效果：

18、1、适配性广：可处理生物催化粗品及(r)-3-氨基丁酸经硫酸/硼氢化钠还原的化学合成粗品，覆盖主流生产路线；

19、2、质量达标：产品化学纯度≥99.5%、ee值≥99.8%、异构体≤0.15%、总杂≤1.0%、无残留溶剂，满足度鲁特韦等高端药物的中间体要求；

20、3、安全经济：全程无氢化钠等危险试剂，溶剂回收率≥90%，三废排放量降低30%以上；

21、4、收率优异：全程收率≥92%，远高于现有工艺（多≤85%），可显著提升产能；

22、5、易于放大：所有操作单元（超滤、吸附、结晶）均为工业成熟技术，设备投资低，适合万吨级规模化生产。

1.一种高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述膜分离采用超滤膜进行分类；所述超滤膜的材质选自聚醚砜、聚砜、聚偏氟乙烯中的一种或多种，其孔径为50-200nm。

3.根据权利要求1或2所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述膜分离的操作压力为0.1-0.3mpa，温度为25-35℃，目标产物截留率≤2%。

4.根据权利要求1所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述手性分子印迹吸附剂通过以(r)-3-氨基丁醇为模板分子、甲基丙烯酸为功能单体、乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，经本体聚合法制备得到。

5.根据权利要求4所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述手性分子印迹吸附剂的制备方法包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述引发剂为偶氮二异丁腈，其用量为模板分子、功能单体与交联剂总质量的1%-2%；所述提取采用甲醇和乙酸的混合液进行索氏提取，甲醇与乙酸的体积比为(8.5-9.5):(0.5-1.5)。

7.根据权利要求1所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述吸附单元为层析柱；所述手性分子印迹吸附的操作条件为：调节透过液的ph值为7.5-8.5，吸附温度为20-30℃，通入流速为1-3bv/h。

8.根据权利要求1所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述三元复合溶剂中，异丙醇、乙酸甲酯和水的体积比为(6-8):(3-1):1。

9.根据权利要求1所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述三元复合溶剂与浓缩物的质量比为(3-5):1；所述重结晶采用梯度降温结晶方式，具体如下：60-70℃保温1-2h后，以4-6℃/h塑料降温至20-40℃，再以1-3℃/h速率降温至0-5℃，保温结晶4-6h；结晶得到的母液经减压蒸馏回收三元复合溶剂，回收的三元复合溶剂循环用于重结晶步骤。

10.根据权利要求1所述的高纯度(r)-3-氨基丁醇的集成化提纯方法，其特征在于，所述粗品反应液来源于生物酶催化工艺或化学合成工艺；所述化学合成工艺为(r)-3-氨基丁酸在有机溶剂中经酸与硼氢化物还原的工艺；所述粗品反应液中的(r)-3-氨基丁醇质量分数为30%-60%、光学纯度ee值为85%-95%；所述(r)-3-氨基丁醇产品的化学纯度≥99.5%、光学纯度ee值≥99.8%、总杂质含量≤1.0%。