一种秋水仙碱与阿魏酸共无定形物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医用药物，尤其涉及一种秋水仙碱与阿魏酸共无定形物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、秋水仙碱（col）是从欧洲百合科植物秋水仙

colchicum autumnale l．的球茎中提取分离出来的一种革酚酮类生物碱。作为经典老药，col目前仍是国内外治疗痛风的一线药物，也是唯一可用于痛风急性期、痛风关节炎急性发作和预防的药物，无可替代。近年来col还被发现一些新的临床用途，除作为家族性地中海热的特效药外，其在皮肤病（如白塞病、硬皮病）、心血管疾病（心包炎、房颤）及抗纤维化领域均有应用。

2、col为bcs ⅲ类药物，具有高溶解性和低渗透性。虽然col在临床上应用广泛，疗效明显，但是容易中毒、副作用大且患者顺应性差是其面临的主要问题。首先，col治疗窗较窄（血药浓度为0.5-33ng/ml），治疗剂量和中毒剂量很接近。其次，作为抑制有丝分裂的药物，col毒副作用大，短期治疗期间，最常见的不良反应包括胃肠道症状，如腹泻、腹部绞痛、恶心和呕吐等。近年来研究发现，col在一定剂量条件下，在部分人群中存在心脏毒性，这为合并心血管疾病的痛风患者用药安全带来了额外挑战。此外，col现有普通制剂需多次给药，患者依从性差，血药浓度波动大，峰谷现象明显，进一步增加了毒性风险。

3、因此，希望提供一种能够解决col治疗窗窄、毒性大、患者顺应性差的有效改进方案。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种秋水仙碱与阿魏酸共无定形物及其制备方法和应用。本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物物理稳定性好，在提高秋水仙碱溶解度的同时，显著降低其溶出速率，实现药物的缓慢释放和平稳血药浓度，具有“增效减毒”的效果，而且本发明秋水仙碱与阿魏酸共无定形物的玻璃化转变温度相较于秋水仙碱显著降低，能够促进透皮吸收，为开发秋水仙碱外用制剂提供了新的技术路径，应用前景广阔，有效解决了秋水仙碱治疗窗窄、毒性大、患者顺应性差的问题。

2、第一方面，本发明提供了一种秋水仙碱与阿魏酸共无定形物，所述秋水仙碱与阿魏酸共无定形物中秋水仙碱和阿魏酸的摩尔比为1-3:1，例如1:1、2:1、3:1等。

3、本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物物理稳定性好，在提高秋水仙碱溶解度的同时，降低了秋水仙碱的溶出速率，能够实现秋水仙碱的缓慢释放，而且，秋水仙碱与阿魏酸协同增效，有效提高了对于痛风等疾病的治疗效果，实现了增效减毒的目的，此外，秋水仙碱与阿魏酸共无定形物有效降低了秋水仙碱的tg，能够促进透皮吸收，为开发秋水仙碱外用制剂提供了新的技术路径，拓展了秋水仙碱的临床应用场景，具有较好的工业应用前景，具体而言：

4、本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物中，以秋水仙碱为活性药物成分，其化学名称为(s)-

n-(5,6,7,9-四氧-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧苯并[α]-庚搭烯-7-基)乙酰胺，其分子式为c22h25no6，其结构式为。

5、同时，以阿魏酸作为药物配体，其分子式为c10h10o4，其结构式为。

6、阿魏酸（ferulic acid, fea）是一种广泛存在于当归、川芎等中药材中的天然酚酸类化合物，具有高度的生物安全性和多重药理活性。阿魏酸可通过抑制黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, xo）活性减少尿酸生成，并促进尿酸排泄，从而发挥抗痛风作用；同时，阿魏酸具有显著的抗氧化、抗炎及改善心肌能量代谢等心血管保护作用，可有效拮抗col潜在的心脏毒性。因此，本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物不仅可通过固态工程手段实现秋水仙碱的缓释递送，而且通过两种活性成分的协同作用，能够在增强抗痛风等疾病的疗效的同时降低秋水仙碱的全身毒副作用，实现优异的治疗效果。此外，本发明秋水仙碱与阿魏酸共无定形物具有独特的物理化学性质，相较于秋水仙碱晶型，该共无定形物在保持或提高秋水仙碱平衡溶解度的同时有效降低了其玻璃化转变温度（tg），这一特性能够促进药物的经皮渗透吸收，为开发秋水仙碱外用制剂提供了新的技术路径，拓展了秋水仙碱的临床应用场景，具有较好的工业转化前景。

7、作为本发明的一种优选技术方案，所述秋水仙碱与阿魏酸共无定形物中秋水仙碱和阿魏酸的摩尔比为1:1。

8、作为本发明的一种优选技术方案，所述秋水仙碱与阿魏酸共无定形物在37℃水中的平衡溶解度以秋水仙碱计为17.9 mg/ml。

9、作为本发明的一种优选技术方案，所述秋水仙碱与阿魏酸共无定形物在37℃水中的固有溶出速率以秋水仙碱计为0.8 mg/(min·cm2)。

10、本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物相较于秋水仙碱具有更高的平衡溶解度和更小的固有溶出速率，能够实现秋水仙碱的缓慢释放和平稳血药浓度，具有“增效减毒”的效果。

11、第二方面，本发明提供了第一方面所述的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物的制备方法，所述制备方法包括：

12、将配方量的秋水仙碱和阿魏酸用第一溶剂浸润，研磨至胶状，待溶剂挥发完全，得到所述秋水仙碱与阿魏酸共无定形物；

13、或，所述制备方法包括：

14、将配方量的秋水仙碱和阿魏酸溶于第二溶剂，干燥后，得到所述秋水仙碱与阿魏酸共无定形物。

15、本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物通过研磨法或溶液结晶法制备得到，制备方法工艺简单，具有较好的工业应用前景。

16、作为本发明的一种优选技术方案，所述秋水仙碱和阿魏酸的总质量与所述第一溶剂的体积之比为59.36 mg:(1-2)ml，例如59.36mg:1ml、59.36 mg:1.5 ml、59.36 mg:2 ml等。

17、作为本发明的一种优选技术方案，所述秋水仙碱和阿魏酸的总质量与所述第二溶剂的体积之比为59.36 mg:(1-3)ml，例如59.36mg:1ml、59.36 mg:2 ml、59.36 mg:3 ml等。

18、作为本发明的一种优选技术方案，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地包括乙醇、甲醇、丙酮、乙腈中的任意一种或多种。

19、作为本发明的一种优选技术方案，所述将配方量的秋水仙碱和阿魏酸溶于第二溶剂时进行搅拌，所述搅拌的速率为500-1000 rpm，例如500 rpm、600 rpm、700 rpm、800rpm、900 rpm、1000 rpm等；所述搅拌的时间为6-24 h，例如6 h、12 h、16 h、20 h、24 h等。

20、作为本发明的一种优选技术方案，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为40-50℃，例如40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃等；所述真空干燥的时间为3-5 h，例如3h、3.5 h、4 h、4.5 h、5 h等。

21、第三方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物或第二方面所述的制备方法制备得到的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物，以及药用辅料。

22、作为本发明的一种优选技术方案，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、等渗剂、缓冲剂中的任意一种或多种。

23、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物的剂型包括乳膏、贴剂、凝胶、胶囊、注射剂、颗粒剂、片剂。

24、第四方面，本发明提供了如第一方面所述的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物或第二方面所述的制备方法制备得到的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物或第三方面所述的药物组合物在制备治疗痛风、痛风性关节炎、家族性地中海热、皮肤病（如白塞病、硬皮病）、心血管疾病（心包炎、房颤）及抗纤维化的药物中的应用。

25、本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：

26、1、本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物物理稳定性好，在提高秋水仙碱溶解度的同时，显著降低其溶出速率，实现药物的缓慢释放和平稳血药浓度，具有“增效减毒”的效果，而且本发明秋水仙碱与阿魏酸共无定形物的玻璃化转变温度相较于秋水仙碱显著降低，能够促进透皮吸收，为开发秋水仙碱外用制剂提供了新的技术路径，应用前景广阔，有效解决了秋水仙碱治疗窗窄、毒性大、患者顺应性差的问题。

27、2、本发明提供的秋水仙碱与阿魏酸共无定形物通过研磨法或溶液结晶法制备得到，制备方法工艺简单，具有较好的工业应用前景。