一种mIDH1小分子抑制剂及其制备方法和抗胶质瘤应用

本发明涉及药物领域，具体涉及一种midh1小分子抑制剂的制备方法和抗胶质瘤应用。

背景技术：

1、脑胶质瘤是中枢神经系统（cns）最常见且恶性程度最高的原发性肿瘤，现有治疗受血脑屏障（bbb）药物递送障碍、肿瘤耐药及免疫抑制微环境制约，患者预后极差。异柠檬酸脱氢酶1（midh1）的突变是胶质瘤发生的关键驱动事件，其代谢产物2-羟基戊二酸（2-hg）在突变型midh1肿瘤细胞中异常积累导致胶质瘤的增殖，基于对midh1突变机制的深入理解，靶向抑制突变midh1已成为胶质瘤精准治疗的重要策略。

2、目前已有多个靶向抑制突变midh1的小分子抑制剂上市并在临床应用中取得显著成效，已成为胶质瘤精准治疗的重要策略。然而，当前midh1小分子抑制剂面临肿瘤耐药性、血脑屏障穿透能力不足、脱靶毒性等问题。因此，开发新型midh1小分子抑制剂至关重要。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种midh1小分子抑制剂及其制备方法和抗脑胶质瘤应用。

2、本发明技术方案为：

3、一种midh1小分子抑制剂，其结构通式如式1所示：

4、(式1)；

5、其中，r选自f1、f2、f3或f4：

6、

7、进一步的，所述midh1小分子抑制剂为结构式如m10、m11、m12、m13所示化合物：

8、。

9、进一步的，所述midh1小分子抑制剂为结构式如m11所示化合物：。

10、本发明的第二个目的是提供一种制备前述midh1小分子抑制剂的方法，包括以下步骤：

11、1、(s)-4-(1-氨基乙基)苯酚氢溴酸盐的氨基boc保护得到中间体t1：；

12、2、t1与3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯在碳酸钾作用下偶联得到中间体t2：；

13、3、t2在盐酸作用下脱boc得到中间体t3：；

14、4、2,4-二氯嘧啶与不同取代的恶唑烷-2-酮在碱性低温条件下得到中间体f1-f4中的任意一种：;

15、5、t3与f1、f4在碱性条件下偶联得到m10-m11、与f2、f3在钯及膦配体催化下得到m12-m13。

16、优选地，所述化合物m10-m13的合成路线为：

17、

18、本发明的第三个目的是提供前述的midh1小分子抑制剂在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。

19、进一步的，所述脑胶质瘤为由野生型人星形细胞瘤细胞系u87或midh1r132h突变型星形细胞瘤细胞系u87-r132h导致的。

20、与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

21、本发明通过设计并合成midh1小分子抑制剂，其能靶向抑制midh1的r132h突变位点，且在体外酶抑制活性检测实验和抗肿瘤活性实验中相比阳性对照药具有更低的ic50值，且保持突变型细胞选择性，具有临床转化前景。

1.一种midh1小分子抑制剂，其特征在于，所述midh1小分子抑制剂的结构通式如式1所示：

2.根据权利要求1所述的midh1小分子抑制剂，其特征在于，所述midh1小分子抑制剂为结构式如m10、m11、m12、m13所示化合物：

3.根据权利要求1所述的midh1小分子抑制剂，其特征在于，所述midh1小分子抑制剂为结构式如m11所示化合物：。

4.一种制备如权利要求1所述的midh1小分子抑制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.权利要求1至3任意一项所述的midh1小分子抑制剂在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。

6.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述脑胶质瘤为由野生型人星形细胞瘤细胞系u87和/或midh1r132h突变型星形细胞瘤细胞系u87-r132h导致的。