N-酰基过氧氮杂半缩醛、其衍生物及其合成和用途

本发明涉及医药，具体涉及一种

n-酰基过氧氮杂半缩醛、其衍生物及其合成和用途。

背景技术：

1、稳定的有机过氧化物是有机化学中亟待系统、深入研究的对象，也因其广泛参与生命活动的诸多过程而具有潜在的药用价值。

n-酰基过氧氮杂半缩醛是

n-酰基氮杂半缩醛中的-oh被-ooh取代的一类特殊的有机过氧化物。其结构多样性和稳定性及相关的化学和生物学应用尚未被系统性的研究和揭示。虽然早在1972年，lederer就报道了烯酰胺在在质子酸作用下与过氧化氢发生加成反应可得到

n-酰基过氧氮杂半缩醛(

chem. ber.1972,

105,2169–2174)。但是直至今日，已被报道的结构确定的

n-酰基过氧氮杂半缩醛化合物只见寥寥，多数情况下只被视为一种可能的，但不稳定的反应中间体。引人注目的是这类罕见的分子却可作为仿生的有机过氧化物，实现类似黄素的氧化反应。关于这类特殊过氧化物的生物活性研究至今仍是空白。

2、目前，关于

n-酰基氮杂半缩醛的合成方法非常有限，包括：1）过氧化氢与烯酰胺或

n-酰基氮杂半缩醛在质子酸作用下产生的酰亚胺鎓中间体发生的亲核加成 (

j. am.

chem. soc.1980,

102, 5602–5605)；2）酰胺氮-位c-h键的直接氧化官能化反应 (

j. am.

chem. soc.1990,

112, 215–218)；3）烯酰胺在单线态氧或光敏剂促进下的氧化反应 (

j.

am. chem. soc.2002,

124, 14004–14005)。但是，已报道的这些方法基本都需依赖特殊结构的底物，或是采用加热/光照/加压/单线态氧等特殊的反应条件，具有反应产率不高，产物结构有限等局限性。

技术实现思路

1、基于现有技术的不足，本技术提供一种

n-酰基过氧氮杂半缩醛、其衍生物及其合成和用途。

2、第一方面，提供了一种式i所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药：

3、（i）；

4、其中：

5、x选自-c(=o)-、-c(=o)o-、-oc(=o)-、-os(=o)2-或-s(=o)2-；

6、r1选自c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-10烷氧基、(rb)2nc(=o)-(crc2)n-、rao-c(=o)-hn-(crc2)n-、rao-c(=o)-hn-(crc2)n-c(=o)-hn-(crc2)n-、c6-14芳基c1-10烷基、c6-14芳基或c4-10含氮稠环基；

7、r2选自h、d、c1-10烷基、c3-10环烷基、rao-(crc2)n-、c6-14芳基c1-10烷基、c1-10烷基c6-14芳基、c1-10卤代烷基c6-14芳基、c6-14芳基、(rb)2n-(crc2)n-、rac(=o)o-(crc2)n-、(rb)2nc(=o)-(crc2)n-、rao-c(=o)-(crc2)n-或杂芳基取代的联苯烷基；

8、r3、r3a各自独立地选自h、d、c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-8杂环烷基c1-6烷基、rao-(crc2)n-、c6-14芳基c1-10烷基、c1-10烷基c6-14芳基、c1-10卤代烷基c6-14芳基、(rb)2n-(crc2)n-、rac(=o)o-(crc2)n-、(rb)2nc(=o)-(crc2)n-、rao-c(=o)-(crc2)n-或杂芳基取代的联苯烷基；

9、或r1、r3与它们相连的原子一起形成a环，所述a环选自c1-10含氮杂环基；

10、或r2、r3与它们相连的原子一起形成e环，所述e环选自c1-10含氮杂环基、c6-10含氮稠环基、c6-10含氮螺杂环基或苯并c1-10含氮杂环基；

11、r6选自h、d、c1-10烷基、c3-10环烷基或(ra)3si-；或r6、r3a与它们相连的原子一起形成g环，所述g环选自含氧杂环基、含氧稠环基、含氧螺杂环基或；

12、ra选自氢、c1-10烷基、c3-10环烷基或c6-14芳基；

13、rb各自独立地选自h、d、rao-c(=o)-、c1-10烷基、c3-10环烷基或c6-14芳基；rc各自独立地选自h、d、或c1-10烷基；

14、r1、r2、r3、r6、a环、e环和g环进一步被选自r单取代或相同或不同的多取代； 所述r选自氢、d、烷基、r0o-、r0c(=o)o-、r0oc(=o)-、-o-(ch2)n-o-、烷酰基、卤代烷基、卤代烷基-c(=o)-nh-(crc2)n-c(=o)-、烷基环烷基、芳基、卤代芳基或环烷基；r0选自氢、d、烷基、环烷基或杂环基；n选自1、2、3、4或5。

15、在一些实施例中，r1各自独立地选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、(rb)2nc(=o)-(crc2)n-、rao-c(=o)-hn-(crc2)n-、rao-c(=o)-hn-(crc2)n-c(=o)-hn-(crc2)n-、苯基c1-6烷基、苯基或。

16、在一些实施例中，r1各自独立地选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、4-硝基苯基、苯基、苯基甲基氧基、苯基甲基、、、、、、或。

17、在一些实施例中，r1、r3与它们相连的原子一起形成a环，所述a环选自、、或。

18、在一些实施例中， r2选自h、d、c1-6烷基、c3-8环烷基、rao-(crc2)n-、c6芳基c1-4烷基、c1-6烷基c6芳基、c1-4卤代烷基c6芳基、c6-14芳基、(rb)2n-(crc2)n-、rac(=o)o-(crc2)n-、(rb)2nc(=o)-(crc2)n-、rao-c(=o)-(crc2)n-或c1-6杂芳基取代的联苯c1-6烷基。

19、在一些实施例中，r2选自h、d、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、叔丁基、苯基、苯基甲基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、环己基、ho-(ch2)n-、c3-10环烷基、ho-ch(ch3)-、叔丁基氧基羰基hn-(ch2)n-、(ch3)2nc(=o)-(crc2)n-、叔丁基o-c(=o)-(ch2)n-、或。

20、在一些实施例中，r3、r3a各自独立地选自h、d、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-8杂环烷基c1-6烷基、rao-(crc2)n-、c6芳基c1-4烷基、c1-6烷基c6芳基、c1-4卤代烷基c6芳基、(rb)2n-(crc2)n-、rac(=o)o-(crc2)n-、(rb)2nc(=o)-(crc2)n-、rao-c(=o)-(crc2)n-或c1-6杂芳基取代的联苯c1-6烷基。

21、在一些实施例中，r3、r3a各自独立地选自h、d、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、叔丁基、苯基甲基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、环己基、ho-(ch2)n-、c3-10环烷基、ho-ch(ch3)-、叔丁基氧基羰基hn-(ch2)n-、(ch3)2nc(=o)-(crc2)n-、叔丁基o-c(=o)-(ch2)n-、或。

22、在一些实施例中，r2、r3与它们相连的原子一起形成e环，所述e环选自c1-10含氮杂环基、c6-10含氮杂稠环基、c6-10含氮螺杂环基或苯并c1-10含氮杂环基。

23、在一些实施例中，r2、r3与它们相连的原子一起形成e环，所述e环选自、、、、、、、、、、或。

24、在一些实施例中，r6选自h、d、c1-10烷基、c3-8环烷基或(ra)3si-。

25、在一些实施例中，r6选自h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、-c5h11、-c7h15、-c8h17、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、(ch3)3si-、(t-bu)3si-或(c2h5)3si-。

26、在一些实施例中，r6、r3a与它们相连的原子一起形成g环，所述g环选自c3-6含氧杂环基、c3-16含氧螺杂环基或。

27、在一些实施例中，r6、r3a与它们相连的原子一起形成g环，所述g环选自、、、、、、、、、、或。

28、在一些实施例中，ra选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基。

29、在一些实施例中，rb各自独立地选自h、d、rao-c(=o)-、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基。

30、在一些实施例中，rc各自独立地选自h、d、rao-c(=o)-、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基或叔戊基。

31、在一些实施例中，r选自氢、d、c1-10烷基、r0o-、r0c(=o)o-、r0oc(=o)-、-o-(ch2)n-o-、c1-10烷酰基、c1-10卤代烷基、c1-10卤代烷基-c(=o)-nh-(crc2)n-c(=o)-、c1-10烷基c3-10环烷基、c6-14芳基、c6-14卤代芳基或c3-10环烷基。

32、在一些实施例中，r选自氢、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、r0o-、r0c(=o)o-、r0oc(=o)-、-o-(ch2)n-o-、甲酰基、乙酰基、正丙酰基、三氟甲基、二氯乙基、三氟甲基-c(=o)-nh-(crc2)n-c(=o)-、4-异丙基环己基、苯基、4-氯苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

33、在一些实施例中，r0选自氢、d、c1-10烷基、c3-10环烷基或c1-10杂环基。

34、在一些实施例中，r0选自氢、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

35、在一些实施例中，式i所述的

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药具有以下结构之一：

36、；

37、r4选自c1-10烷基或(ra)3si-；

38、r5、r7各自独立地为h或芳基；

39、或，r5、r7与它们相连的原子一起形成j环，所述j环选自环烷基或金刚烷基；进一步被选自r单取代或相同或不同的多取代；

40、ra、r、r1、r2、r3具有如本发明所述定义。

41、在一些实施例中，r5、r7各自独立地为h或c6-14芳基；

42、或，r5、r7与它们相连的原子一起形成j环，所述j环选自c3-14环烷基或金刚烷基；

43、在一些实施例中，式i所述的

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药具有以下结构之一：

44、。

45、第二方面，提供一种药物组合物，其包括本发明式i所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药和药学上可接受的辅料或载体。

46、第三方面，本发明还提供了式i所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药或药物组合物在制备用于抗疟疾病的药物中的用途。

47、在一些实施例中，所述抗疟疾病包括pf3d7（恶性疟原虫3d7菌株）、pf803（青蒿素耐药菌株803）、pfc2a（氯喹和乙胺嘧啶耐药菌株c2a）虫株。

48、第四方面，本发明还提供了式i所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，或药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。

49、在一些实施例中，所述抗肿瘤包括胃癌、食道癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、慢性髓原白血病、食管鳞癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌。

50、在一些实施例中，本发明式i所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛，或其衍生物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，或药物组合物对于抑制bgc-823 （人胃癌细胞）、sk-gt-4（人食道癌肿瘤细胞）、a-375 （人恶性黑色素瘤细胞）、mia-paca2（人胰腺癌细胞）、k562（人慢性髓原白血病细胞）、kyse450（人食管鳞癌细胞）、hepg2（人肝癌细胞）、mcf-7（人乳腺癌细胞）、hct 116 （人结肠癌细胞）、b16 （小鼠黑色素瘤细胞）、hela（人宫颈癌细胞）有良好的效果。

51、第四方面，提供一种式i-1所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛的制备方法，包括

52、

53、r8选自氢、d或-cooh；r1、r2、r3具有如本发明所述定义；

54、化合物ⅰ-a在光催化剂、碱性试剂、氧化剂、氧气和光照下发生氧化反应制得化合物i-1。

55、在一些实施例中，所述光催化剂为如式ii所示的mes-acr-ph+clo4-，。在一些实施例中，所述光催化剂为化合物i-a的用量的1~10mol%，优选为1mol%、2mol%、4mol%、5mol%、6mol%、8mol%、10mol%。

56、在一些实施例中，所述氧化剂选自过氧化氢、过氧化钠中至少一种。在一些实施例中，所述氧化剂的用量为化合物i-a的0.1~3倍，优选为0.1倍、0.2倍、0.5倍、0.6倍、0.8倍、1倍、1.5倍、1.6倍、1.8倍、2倍、2.5倍、3倍。在一些实施例中，所述氧化剂的质量浓度为20~30%。在一些实施例中，所述氧气的压力为1atm。在一些实施例中，所述光照条件为led，18wblue。在一些实施例中，所述氧化反应的时间为10~15h，优选为12h。

57、在一些实施例中，所述碱性试剂选自磷酸氢二钠、磷酸氢二铵。在一些实施例中，所述碱性试剂的用量为化合物i-a的1~5倍，优选为1倍、2倍、3倍、4倍、5倍。

58、第五方面，提供一种式i-2所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛衍生物的制备方法，包括

59、；

60、r4、r1、r2、r3具有如本发明所述定义；

61、化合物ⅰ-1在反应试剂存在下于溶剂中发生反应制得化合物i-2。

62、在一些实施例中，所述反应试剂选自和氧化银的组合、和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（dabco）的组合或和三氟化硼乙醚的组合。

63、在一些实施例中，所述的用量为化合物i-1的1~5倍，优选为1倍、2倍、3倍、4倍、5倍。在一些实施例中，所述三氟化硼乙醚为化合物i-1的用量的10~20mol%，优选为10mol%、12mol%、14mol%、15mol%、16mol%、18mol%、20mol%。

64、在一些实施例中，所述的用量为化合物i-1的1~5倍，优选为1倍、2倍、3倍、4倍、5倍。在一些实施例中，所述1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的用量为化合物i-1的1~5倍，优选为1倍、2倍、3倍、4倍、5倍。

65、在一些实施例中，所述氧化银的用量为化合物i-1的1~5倍，优选为1倍、2倍、3倍、4倍、5倍。

66、在一些实施例中，所述反应在-5至30℃下进行10~50h，优选为0℃至30℃下进行12h、20h、24h、30h、35h、40h、45h、48h、50h。

67、在一些实施例中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿中至少一种。

68、第六方面，提供一种式i-3所示

n-酰基过氧氮杂半缩醛衍生物的制备方法，包括

69、；

70、r5、r7、r1、r2、r3具有如本发明所述定义；

71、化合物ⅰ-1和化合物i-b在三氟甲磺酸镧存在下于溶剂中发生缩合反应制得化合物i-3。

72、在一些实施例中，所述化合物i-b的用量为化合物i-1的1~5倍，优选为1倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍。在一些实施例中，所述三氟甲磺酸镧为化合物i-1的用量的10~20mol%，优选为10mol%、11mol%、12mol%、14mol%、15mol%、16mol%、18mol%、20mol%。

73、在一些实施例中，所述反应在20至30℃下进行10~15h，优选为12h。

74、在一些实施例中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、氯仿中至少一种。优选地，所述溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二者的体积比为(1~5):1，优选为3:1。

75、术语说明

76、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。

77、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

78、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

79、除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“organic chemistry”,thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和“march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,johnwiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

80、除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

81、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

82、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。

83、术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。

84、本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.,mcgraw-hilldictionary of chemical terms(1984)mcgraw-hill book company,new york；andeliel,e.andwilen,s,“stereochemistry of organic compounds”,john wiley&sons,inc,new york,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

85、本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

86、依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

87、所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

88、可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques, et al., enantiomers,racematesand resolutions (wiley interscience, new york, 1981)；principles ofasymmetric synthesis (2nd ed.roberte.gawley, jeffrey aube, elsevier, oxford,uk, 2012)；eliel, e.l. stereochemistry of carbon compounds(mcgraw-hill, ny,1962)；wilen, s.h.tablesof resolving agents and optical resolutions p.268(e.l. eliel, ed., univ.ofnotredamepress,notre dame, in 1972)；chiralseparation techniques: a practical approach (subramanian, g.ed., wiley-vchverlag gmbh&co.kgaa, weinheim, germany, 2007)。

89、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。

90、术语“环烷基”表示含有碳原子的，单价或多价的单环，双环或三环体系。环烷基是完全饱和的，且一个芳香环都不能有。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子，如c3-10饱和的环烷基，表示为c3-10环烷基。在一些实施例中，环烷基是c3-8环烷基。在一些实施例中，环烷基是c3-6环烷基。环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。在一实施方案中，所述饱和环烷基选自：饱和单环环烷基、饱和双环环烷基、饱和三环环烷基。c4-7环烷基表示环原子为4-7个的环烷基。c3-6环烷基表示环原子为3-6个的环烷基。术语”杂环基”或“杂环烷基”均为包含一个或多个杂原子的饱和的环烷基，所述杂原子包括但不限于o、s、n、-c(=o)-等。术语”含氮杂环基”表示一定含有氮原子的杂环基。术语”含氧杂环基”表示一定含有氧原子的杂环基。

91、术语“含氮稠环基”为包含至少一个n的饱和的并环，并环是指环与环之间共用相邻两个碳原子的多环基团，且该含氮稠环基还可选含有其它杂原子，所述其它杂原子包括但不限于o、s、-c(=o)-等。术语“含氧稠环基”为包含至少一个o的饱和的并环，并环是指环与环之间共用相邻两个碳原子的多环基团，且该含氮稠环基还可选含有其它杂原子，所述其它杂原子包括但不限于n、s、-c(=o)-等。术语“苯并含氮杂环基”是指在苯并杂环基中，与苯环稠合的杂环含有至少一个氮原子。

92、术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s的杂原子，其余环原子为碳。术语“含氮螺杂环基”为包含至少一个n的螺杂环基。术语“含氧螺杂环基”为包含至少一个o的螺杂环基。

93、术语，“芳基”包括但不限于苯基，“杂芳基”为包含至少一个杂原子的芳香环化合物，所述杂原子包括但不限于o、s、n等。

94、术语“氢”是指1h；“氘”是指2h。术语“卤素”和“卤代”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。含氮稠环基

95、术语“烷基”或“烷基基团”，表示含碳原子、饱和的直链或支链烃基基团。在一实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子，即c1-10烷基；在一实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子，即c1-8烷基；在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即c1-6烷基；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即c1-4烷基；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，即c1-3烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。

96、术语“卤代烷基”中烷基、卤素具有本发明所述的定义，表示本发明所述的烷基具有1个或多个卤素取代基。

97、术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-10个碳原子，即c1-10烷氧基；在一实施方案中，烷氧基基团含有1-8个碳原子，即c1-8烷氧基；在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，即c1-6烷氧基；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，即c1-4烷氧基；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，即c1-3烷氧基。

98、术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，其是包容性的或开放式的，并且不从药物(或在方法的情况为步骤)中排除另外的未提及的元素或成分。短语“由……组成”不包括未在药物(或在方法的情况为步骤)中指明的任何元素、步骤或成分。短语“基本上由……组成”是指指明的材料和那些不实质影响药物(或在方法的情况为步骤)的基本和新颖特性的材料。

99、术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的，即各个取代之间是相互独立地。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。