丹酚A及其衍生物的合成方法及其作为κ阿片受体激动剂的用途

本发明属于有机物合成领域，具体涉及化学合成丹酚a（salvinorin a）及其多样化衍生物的方法，以及它们作为κ阿片受体激动剂的用途。

背景技术：

1、丹酚a是一种最初从墨西哥鼠尾草中分离得到的二萜天然产物，因其具有强烈致幻活性而受到了广泛关注。二十一世纪初，丹酚a被发现是具有极高选择性、极高活性、极快起效速度的κ阿片受体激动剂，在κ阿片受体相关的镇痛、抗抑郁、抑郁等领域具有广泛应用前景。至今，已有数个课题组完成了丹酚a的全合成，但路线相对冗长、效率不高、难以大规模制备。在衍生物方面，已有600余种丹酚a的衍生物被合成出来，但多局限于半合成可及的衍生位点，受到丹酚a自身来源的限制。同时，丹酚a在作为小分子药物方面仍具有几个重大障碍，如强致幻副作用、体内代谢极为迅速、生物利用度低等等，现有衍生化策略并没有很好地解决这些问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种丹酚a的高效、可规模化、易衍生化的合成路线，能够解决丹酚a的来源问题，同时提供一系列药代动力学或药效上具有潜在优势的高活性丹酚a衍生物。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

3、一种丹酚a衍生物，其化学结构为通式(1)：

4、

5、式中，q选自碳—chr—、氨基—nr—、氧原子或硫原子，其中， r选自c1-5烷基、c1-5环烷基、羟基、氢或c1-5酰基；

6、r1选自氢、酰基rc(o)—、烷氧基甲基roch2—或烷基r—；其中r独立地为c1-c6烷基或c3-c6环烷基，所述c1-c6烷基或c3-c6环烷基任选地被0至5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、c1-c6烷氧基、氰基、卤素或苯基；

7、r2为选自羟基、氰基、c1-3烷基、5至6元芳基或5至6元杂芳基；其中，所述5至6元杂芳基含有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

8、r3和r4各自独立地选自第一类基团、第二类基团、第三类基团和第四类基团中的一种；其中r3和r4不同时为氢，且r3和r4不为氢和羟基的组合；

9、所述第一类基团为c1-3烷基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基或c3-6环烷基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酰氧基、氰基、氧代、羧基、酯基、氨基、氨基甲酰氧基、烷氧基甲酰胺基、氨基甲酰胺基、氨基硫代甲酰氧基、烷氧基硫代甲酰胺基、氨基硫代甲酰胺基、氨基磺酰氧基、氟磺酰亚胺基氨基、氟磺酰亚胺基氧基、氟磺酰氧基、氟磺酰胺基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羟基磺酰基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

10、所述第二类基团为被芳基或杂芳基取代的c1-3烷基，或者被芳基或杂芳基取代的c3-6环烷基；所述芳基为5至6元芳基，所述杂芳基为含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

11、所述第三类基团选自氢、羟基、氰基、羧基或酯基；

12、所述第四类基团为5至6元芳基或5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基。

13、进一步地，所述酰氧基为rc(o)o—，其中r选自c1-5烷基、c3-6环烷基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、单氟代或多氟代c1-5烷基和单氟代或多氟代c1-5烷氧基；

14、所述羧基为ho(o)c—；

15、所述酯基为ro(o)c—，其中r选自c1-5烷基、c3-6环烷基、取代的苯基、—ch(ch3)oc(o)ors、羟基异苯并呋喃酮基、—ch2oc(o)rs、—ch2op(o)(ors)oh和—nhso2rs，其中rs为c1-5烷基；

16、所述氨基为rarbn—，其中ra和rb各自独立地选自第一类基团、第二类基团、第三类基团、第四类基团和第五类基团中的一种；

17、所述第一类基团为c1-3烷基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基或c3-6环烷基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酰氧基、氨基、氰基、氧基、羧基、酯基、烷基取代的氨基、芳基取代的氨基、c1-3烷基、单氟代或多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基和单氟代或多氟代c1-3烷氧基；所述酰氧基为rc(o)o—，其中r选自c1-5烷基、c1-5环烷基和取代的苯基；

18、所述第二类基团为芳基取代的c1-3烷基或芳基取代的c3-6环烷基；所述芳基为5至6元芳基或5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代或多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基和单氟代或多氟代c1-3烷氧基；

19、所述第三类基团选自氢、羟基、氰基、羧基或酯基，所述酯基为ro(o)c—，其中r选自c1-5烷基、c1-5环烷基和取代的苯基；

20、所述第四类基团为5至6元芳基或5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代或多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基和单氟代或多氟代c1-3烷氧基；

21、所述第五类基团选自以下取代基：

22、

23、其中，ra1为光催化剂基团或荧光基团，rb1为氨基酸侧链基团，n为1至8。

24、所述氨基甲酰氧基为rarbnc(o)o—，其中ra和rb的范围与上文相同；

25、所述烷氧基甲酰胺基为raoc(o)n(rc)—，其中ra和rb的范围与上文相同，rc选自c1-5烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氢、c1-3酰基和取代苯甲酰基；

26、所述氨基甲酰胺基为rarbnc(o)n(rc)—，其中ra和rb的范围与上文相同；

27、所述氨基硫代甲酰氧基为rarbnc(s)o—，其中ra和rb的范围与上文相同；

28、所述烷氧基硫代甲酰胺基为raoc(s)n(rc)—，其中ra和rc的范围与上文相同；

29、所述氨基硫代甲酰胺基为rarbnc(s)n(rc)—，其中ra、rb和rc的范围与上文相同；

30、所述氨基磺酰氧基为rarbns(o)(o)o—，其中ra和rb的范围与上文相同；

31、所述氟磺酰亚胺基氨基为fs(o)(n-ra)n(rb)—，其中ra和rb的范围与上文相同；

32、所述氟磺酰亚胺基氧基为fs(o)(n-ra)o—，其中ra的范围与上文相同；

33、所述氟磺酰氧基为fs(o)(o)o—；

34、所述氟磺酰胺基为fs(o)(o)n(ra)—，其中ra的范围与上文相同；

35、所述烷基磺酰氧基为ras(o)(o)o—，其中ra的范围与上文相同；

36、所述烷基磺酰氨基为ras(o)(o)n(rb)—，其中ra和rb的范围与上文相同；

37、所述氨基磺酰基为rarbns(o)(o)—，其中ra和rb的范围与上文相同；

38、所述烷基磺酰基为ras(o)(o)—，其中ra的范围与上文相同；

39、所述羟基磺酰基为hos(o)(o)—。

40、进一步地，r1为乙氧基甲基ch3ch2och2—。

41、进一步地，r2选自3-呋喃基、2-呋喃基、苯基、3-氟代苯基或3-氯代苯基。

42、进一步地，r1为乙氧基甲基ch3ch2och2—，且r2选自3-呋喃基、2-呋喃基、苯基、3-氟代苯基或3-氯代苯基。

43、进一步地，r3和r4各自独立地选自氢、hoch2—、rc(o)och2—、氰基、rarbnch2—、ho(o)c—和ro(o)c—；其中，rc(o)och2—中的r选自c1-5烷基、c1-5环烷基和取代的苯基；rarbnch2—中的ra和rb各自独立地选自c1-5烷基、c1-5环烷基、羟基、氢、c1-5酰基和取代苯甲酰基；ro(o)c—中的r选自c1-5烷基、c1-5环烷基和取代的苯基。

44、进一步地，r3和r4各自独立地选自氢、hoch2—、氰基、rhn—和ho(o)c—；其中，rhn—中的r选自c1-5烷基、c1-5环烷基、羟基、氢、c1-5酰基和取代苯甲酰基。

45、进一步地，所述丹酚a衍生物为通式为(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的化合物：

46、

47、式中，x、y和z各自独立地选自亚甲基、氨基—nr—、氧原子或硫原子，w选自氧原子、氨基—nr—或氟原子；其中，—nr—中的r选自c1-5烷基、c1-5环烷基、羟基、氢或c1-5酰基；

48、r5选自第一类基团、第二类基团、第三类基团、第四类基团和第五类基团中的一种；

49、所述第一类基团为c1-3烷基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基或c3-6环烷基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酰氧基、氨基、氰基、氧基、羧基、酯基、烷基取代的氨基、芳基取代的氨基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；所述酰氧基为rc(o)o—，其中r选自c1-5烷基、c1-5环烷基或取代的苯基；

50、所述第二类基团为芳基取代的c1-3烷基或芳基取代的c3-6环烷基；所述芳基为5至6元芳基或5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

51、所述第三类基团选自氢、羟基、氰基、羧基或酯基，所述酯基为ro(o)c—，其中r选自c1-5烷基、c1-5环烷基或取代的苯基；

52、所述第四类基团为5至6元芳基或5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

53、所述第五类基团选自以下取代基：

54、

55、式中，ra1为光催化剂基团或荧光基团，rb1为氨基酸侧链基团，n为1至8；

56、r6和r7各自独立地选自不存在、氢、c1-5烷基、苄基、5至6元芳基或5至6元杂芳基；其中，所述5至6元杂芳基含有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；其中，当w为f时，r6不存在；当y为o时，r7不存在。

57、进一步地，y为氧原子，x和z为—nh—。

58、进一步地，所述丹酚a衍生物为通式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)或(3f)的化合物：

59、

60、式中，r8与r9各自独立地选自第一类基团、第二类基团、第三类基团、第四类基团和第五类基团中的一种；

61、所述第一类基团为c1-3烷基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基或c3-6环烷基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、酰氧基、氨基、氰基、氧基、羧基、酯基、烷基取代的氨基、芳基取代的氨基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；所述酰氧基为rc(o)o—，其中r选自c1-5烷基、c1-5环烷基和取代的苯基；

62、所述第二类基团为芳基取代的c1-3烷基或芳基取代的c3-6环烷基；所述芳基为5至6元芳基或5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

63、所述第三类基团选自氢、羟基、酯基、烷基酰基，所述酯基为ro(o)c—，所述烷基酰基为rc(o)—，其中r选自c1-5烷基、c1-5环烷基或取代的苯基；

64、所述第四类基团为5至6元芳基或5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；

65、r10选自c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基或c3-6环烷基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基酰氧基、氨基、氰基、氧基、c1-3烷基、c3-6环烷基；或r10选自乙基烷基碳酸酯—ch(ch3)oc(o)ors、羟基异苯并呋喃酮、羟甲基烷基酸酯—ch2oc(o)rs、羟甲基磷酸酯—ch2op(o)(ors)oh、烷基磺酰胺—nhso2rs，其中rs为c1-5烷基。

66、进一步地，所述丹酚a衍生物包括丹酚a衍生物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药物上可接受的盐和水合物。

67、进一步地，所述丹酚a衍生物为以下化合物中的任意一种：

68、

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、

76、

77、

78、式中，ome表示甲氧基，eomo表示–och2och2ch3，nhboc表示–nhcooc(ch3)3，nhcbz表示–nhcooch2c6h5，nhbn表示–nhch2c6h5。

79、一种丹酚a衍生物的制备方法，用于制备所述的丹酚a衍生物的化合物b、a、1b和1a，包括以下步骤：

80、由化合物j在铜催化剂存在下与3-丁烯基金属试剂和三氟甲磺酸三烷基硅酯反应得到中间物，再将所得中间物与含氟离子试剂和1-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮（tms-ebx）反应得到化合物i；

81、化合物i与加热反应，并与含氟离子试剂反应得到化合物h；

82、化合物h在催化剂的存在下与烯基硼酸酯反应得到化合物g；

83、化合物g与光催化剂在光照下反应，再与氧化剂反应得到化合物e；

84、化合物e与氧化剂反应得到中间体，并与还原剂反应得到化合物c；

85、化合物c与酸反应得到化合物b；

86、化合物b与有机金属试剂反应得到化合物a；

87、化合物a与酸反应得到化合物1b；

88、化合物1b与醇官能团化试剂反应得到化合物1a；

89、

90、反应式如下：

91、

92、式中，二醇基团—o—re—o—选自频那醇或1，1，2，2-四乙基乙二醇。

93、进一步地，合成化合物i使用的铜催化剂为2-噻吩甲酸亚铜，所述3-丁烯基金属试剂为3-丁烯基溴化镁，所述三氟甲磺酸三烷基硅酯为三氟甲磺酸三甲基硅酯，所述含氟离子试剂为四丁基氟化铵。

94、进一步地，合成化合物h中使用的中的rc选自c1-4烷基，和rd选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基。

95、更进一步地，的rc选用甲基和rd选用叔丁基二甲基硅基。

96、进一步地，所述含氟离子试剂选用四丁基氟化铵、二水氟化钾与三甲基氯硅烷的组合。

97、进一步地，合成化合物g使用的催化剂选自hoveyda-grubbs二代催化剂、grubbs二代催化剂，使用的乙烯基硼酸酯选自乙烯基硼酸频那醇酯或乙烯基硼酸1，1，2，2-四乙基乙二醇酯。

98、进一步地，合成化合物b使用的酸为pka在1~4范围内的酸，包括磷酸二苯酯。

99、进一步地，由化合物e合成化合物c的过程包括：由化合物e与氧化剂反应得到化合物d，化合物d与还原剂反应得到化合物c；

100、

101、进一步地，合成化合物c使用的还原剂为三仲丁基硼氢化锂，或其它碱金属三仲丁基硼氢化物。

102、进一步地，合成化合物d使用的氧化剂为naclo2或氧气。

103、进一步地，由化合物g合成化合物e的过程包括：

104、化合物g在光催化剂存在下通过光照反应得到中间物，再将所得中间物与氧化剂反应得到化合物f；化合物f与碱反应得到化合物e；

105、

106、其中，二醇基团—o—re—o—选自频那醇或1，1，2，2-四乙基乙二醇。

107、进一步地，合成化合物f使用的光催化剂选自苯基吩噻嗪、呫吨酮、硫代呫吨酮或其它第一三线态能量高于60 kcal mol-1的光催化剂；合成化合物f使用的氧化剂选自二甲基苯胺氮氧化物、过硼酸钠、过氧化氢。

108、更进一步地，合成化合物f使用的光催化剂选自苯基吩噻嗪、硫代呫吨酮；合成化合物f使用的氧化剂为二甲基苯胺氮氧化物。

109、进一步地，合成化合物e使用的碱选自dbu、三乙胺、dipea、二甲基苯胺中。

110、进一步地，所述化合物f是由化合物k与二级胺在光照条件下反应得到；

111、

112、进一步地，合成化合物f使用的二级胺为四氢吡咯，光照条件为365~450 nm波长之间的光。

113、进一步地，化合物a是由化合物b或其化学上可接受的盐、混合物与有机金属试剂r2-m反应得到；其中，r2为所述有机金属试剂中的有机基团，m为金属基团。

114、进一步地，所述有机金属试剂r2-m选自三烷氧基钛试剂、锂试剂、格氏试剂和锌试剂中的一种。

115、进一步地，所述有机金属试剂r2-m中的r2为3-呋喃基，所得化合物a为eom-丹酚b。

116、进一步地，所述有机金属试剂r2-m为3-呋喃基三异丙氧基钛，并且反应在手性催化剂存在下进行，所述手性催化剂具有如下结构：

117、。

118、进一步地，合成化合物1b使用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸或甲酸。

119、一种丹酚a衍生物的制备方法，用于制备所述的丹酚a衍生物的化合物l和m，包括以下步骤：

120、化合物e与有机金属试剂经过一步或多步反应得到化合物o；

121、化合物o与还原剂反应得到化合物n；

122、化合物n与酸反应得到化合物l；

123、化合物l与氮杂环卡宾盐和碱反应得到中间体，再与镍催化剂、铱催化剂、碱、芳基溴代物、添加剂在光照下反应得到化合物m：

124、

125、反应式如下：

126、

127、式中，rf为氢或三甲基硅基。

128、进一步地，由化合物e经过一步或多步反应得到化合物o中的反应指的是有机化学中常用的使用有机试剂加成将醛转化为二级醇、以及常用的有机试剂加成—氧化为酮—加成从而将醛转化为三级醇的反应。

129、进一步地，由化合物e反应得到化合物o的过程中使用的有机试剂为有机金属试剂，由乙酸烷基酯（ch3c(o)org，其中rg选自c1-5烷基、c1-5环烷基、三c1-5烷基硅基、苄基）与强碱反应制备，所述强碱选自二异丙基氨基锂、二（三甲基硅基）氨基锂。

130、更进一步地，所述乙酸烷基酯为乙酸叔丁酯，相应所得化合物o为化合物o1：

131、

132、进一步地，由化合物e反应得到化合物o的过程中使用的有机试剂为有机金属试剂，由烷基酸碘甲酯（ich2oc(o)rh，其中rh选自c1-5烷基、c1-5环烷基、三c1-5烷基硅基、苄基）与异丙基氯化镁氯化锂络合物反应制备，相应所得化合物o为化合物o2：

133、

134、进一步地，由化合物e反应得到化合物o的过程中使用的有机试剂为tmscn，相应所得化合物o为化合物o3：

135、

136、进一步地，化合物o与还原剂反应得到化合物n中所述还原剂为碱金属三仲丁基硼氢化物。

137、更进一步地，其中化合物o包含于化合物o1、o2、o3中，所得的相应化合物n分别为n1、n2或n3：

138、

139、进一步地，化合物n与酸反应得到化合物l中所述酸为pka在1~4范围内的酸，包括磷酸二苯酯。

140、更进一步地，其中化合物n包含于化合物n1、n2、n3中，所得的相应化合物l分别为l1、l2或l3：

141、

142、进一步地，化合物l与氮杂环卡宾盐和碱反应得到中间体，再与镍催化剂、铱催化剂、碱、芳基溴代物（r2-br）、添加剂在光照下反应得到化合物m的过程中，所述氮杂环卡宾盐为，所述碱为吡啶或磷酸三钾，所述镍催化剂为4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶合二溴化镍（dtbbpynibr2），光催化剂为二（2-苯基吡啶）基-4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶合铱六氟磷酸盐（[ir(dtbbpy)(ppy)2][pf6]），碱为奎宁环，添加剂为邻苯二甲酰亚胺或无添加剂。

143、更进一步地，所述化合物l包含于化合物l1、l2、l3中，所得的相应化合物m分别为m1、m16或m17：

144、

145、更进一步地，上述r2选自3-呋喃基、苯基、间氟苯基、间氯苯基、间三氟甲氧基苯基、间三氟甲基苯基。

146、一种丹酚a衍生物的制备方法，用于制备用于制备所述的丹酚a衍生物的m2~m15，包括以下步骤：

147、化合物m1反应得到化合物m2；

148、化合物m2发生施密特反应（schmidt rearrangement）得到化合物m3；

149、化合物m3与碱反应得到化合物m9；

150、化合物m3与三甲基硅醇钾反应得到化合物m4；

151、化合物m4与氯甲酸酯反应得到化合物m10；

152、化合物m4与磺酰氟等价物反应得到化合物m15；

153、化合物m2反应得到化合物m12；

154、化合物m2发生脱羧硼化反应得到化合物m5；

155、化合物m5发生氧化反应得到化合物m6；

156、化合物m5反应得到化合物m14；

157、化合物m16发生酯交换反应得到化合物m6；

158、化合物m6发生氧化反应得到化合物m7；

159、化合物m7反应得到化合物m13；

160、化合物m6发生取代反应得到化合物m8；

161、化合物m6反应得到化合物m11；

162、

163、反应式如下：

164、

165、式中，o—r11—o为药物化学上用于由硼酸制备硼酸酯前药的基团，rh选自c1-5烷基、c1-5环烷基、三c1-5烷基硅基、苄基。

166、进一步地，由化合物m1得到化合物m2的条件为在六氟异丙醇中加热。

167、进一步地，化合物m2得到化合物m3的过程中所述施密特反应所用的试剂为叠氮磷酸二苯酯和三乙胺。

168、进一步地，所述化合物m3进一步地与选自胺、硫醇、醇中的化合物或这些化合物组成的化合物库反应，得到通式2a、2b所示的化合物。

169、进一步地，化合物m3与胺反应得到m9的过程中的胺选自甲胺、苄胺、氨气、或其盐。

170、进一步地，化合物m3与碱反应得到m4的过程中的碱选自三甲基硅醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠。

171、进一步地，化合物m2反应得到化合物m12的过程为有机化学常用的将羧酸活化后使用碳、氮、硫等亲核试剂缩合的过程；

172、进一步地，化合物m2发生脱羧硼化反应得到化合物m5的过程为先将m2与n-羟基邻苯二甲酰亚胺和n,n'-二异丙基碳二亚胺反应缩合成中间物，中间物再在光催化剂存在的条件下与联二硼酸光照反应得到化合物m5。

173、进一步地，化合物m5发生氧化反应得到化合物m6的氧化反应所用试剂选自二甲基苯胺氮氧化物、过硼酸钠、过氧化氢。

174、进一步地，化合物m5反应得到化合物m14的过程为m5与二醇ho—r8—oh缩合得到化合物m5；

175、进一步地，化合物m16发生酯交换反应得到化合物m6的过程中酯交换反应所用试剂为甲醇钠/甲醇；

176、进一步地，化合物m6发生氧化反应得到化合物m7的氧化反应所用试剂为氯化亚铜、联吡啶、2-氮杂金刚烷-n-氧自由基（azado）、氧气。

177、进一步地，化合物m7反应得到化合物m13的过程为有机化学常用的将羧酸活化后使用碳、氮、硫等亲核试剂缩合的过程；

178、进一步地，化合物m6发生取代反应得到化合物m8中取代反应所用试剂为三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯和叠氮磷酸二苯酯。

179、进一步地，化合物m6反应得到化合物m11所用试剂为有机化学常用醇的氨基甲酰化试剂，包括异氰酸酯或氯甲酰胺，以及三乙胺、二异丙基乙基胺等碱。

180、一种丹酚a衍生物的制备方法，用于制备丹酚a衍生物的丹酚b衍生物，包括以下步骤：

181、由丹酚a衍生物的化合物v1、v2a~v2f或其化学上可接受的盐或混合物，与酸反应脱去eom保护基团，得到通式为w1、w2a~w2f的丹酚b衍生物；

182、

183、

184、式中，r6和r7各自独立地选自不存在、氢、c1-5烷基、苄基、5至6元芳基或5至6元杂芳基；其中，所述5至6元杂芳基含有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；其中，当w为f时，r6不存在；当y为o时，r7不存在。

185、一种丹酚a衍生物的方法，由通式为w1、w2a~w2f的丹酚b衍生物与醇的官能团化试剂或转化试剂发生一步或多步反应得到：

186、

187、式中，r6和r7各自独立地选自不存在、氢、c1-5烷基、苄基、5至6元芳基或5至6元杂芳基；其中，所述5至6元杂芳基含有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至6元芳基或5至6元杂芳基任选地被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-3烷基、单氟代c1-3烷基、多氟代c1-3烷基、c1-3烷氧基、单氟代c1-3烷氧基或多氟代c1-3烷氧基；其中，当w为f时，r6不存在；当y为o时，r7不存在。

188、进一步地，所述醇官能团化试剂为羧酸、酸酐或酰氯，与醇反应得到酯。

189、进一步地，所述醇官能团化试剂为卤代甲基烷基醚，与醇反应得到烷基甲基醚。

190、进一步地，所述醇官能团化试剂为磺酰化试剂，如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯，与醇反应得到磺酸酯。

191、进一步地，所述的一步或多步反应为先将醇转化为磺酸酯，再使用亲和试剂对磺酸酯进行sn2亲核取代反应。

192、进一步地，所述醇的转化试剂为三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯和叠氮磷酸二苯酯。

193、进一步地，所述的一步或多步反应为先将醇转化为叠氮，再将叠氮还原为氨基，再使用氨基官能团化试剂反应。

194、一种丹酚a或其衍生物作为κ阿片受体激动剂的用途，具体为在制备用于预防或治疗以下疾病或症状的药物中的应用，该疾病或症状包括瘙痒、疼痛、情绪障碍、药物滥用或自身免疫性疾病。

195、进一步地，所述疼痛包括术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛或炎症引起的疼痛。

196、本发明的有益效果是：本发明提供了一条丹酚a的全新合成路线，在合成总产率、反应规模、路线简便性上与已有的全合成路线先比有显著优势。本发明还提供了一系列结构新颖的衍生物，这些衍生物难以通过从丹酚a出发的半合成，或已知的其它合成路线得到。相比已知的丹酚a衍生物，本发明提供的部分衍生物具有迥异乃至更优的药代动力学特性、很高的体内外生物活性、更优的药效动力学特性。