一种硼酸酯衍生物及其用途的制作方法

本公开属于医药领域，涉及一种硼酸酯衍生物及其用途。

背景技术：

1、磷酸二酯酶(pdes)为一类裂解在第二信使分子3',5'-环腺苷单磷酸(camp)和3',5'-环鸟苷单磷酸(cgmp)上的磷酸二酯键的细胞内酶。环核苷酸camp和cgmp在各种细胞途径中充当第二信使。其中，pde4对camp具有高度特异性，有4种亚型：pde4a、pde4b、pde4c和pde4d。pde4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。pde4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，pde4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。

2、近年发现许多pde4抑制剂。例如，罗氟司特获准用于严重慢性阻塞性肺病(copd)以减少突然发作的次数或防止copd症状恶化，阿普司特获批用于治疗患有活动性牛皮癣性关节炎的成人。虽然pde4抑制剂显示良好药理活性，但这些pde抑制剂会出现副作用，诸如诱发性胃肠症状如呕吐及腹泻，仍需要开发选择性pde4抑制剂，尤其对pde4b和pde4d具有亲和力的选择性pde4抑制剂。

3、含硼（b）药物克立硼罗于2016年12月14日经fda批准为一种轻度至中度特应性皮炎的局部治疗药物。该硼原子有助于皮肤渗透并与磷酸二酯酶4（pde4）的双金属中心结合。另外，其他含硼的pdes抑制剂小分子已有报道，诸如cn102014927a、wo2020070651。然而本公开的化合物并没有在任何文献中公开，且该类化合物展现特异性pde4抑制效果。

技术实现思路

1、本公开（the disclosure）提供了式i所示化合物或其可药用盐

2、

3、其中，环a选自5元至6元芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环任选被一个或多个ra1所取代；

4、ra1选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代；

5、b为硼原子；

6、z选自碳原子或氮原子；

7、r1各自独立地选自氢、卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基任选被一个或多个ra2所取代；

8、ra2选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代；

9、r2选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个ra3所取代；

10、ra3选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基；

11、r3、r4或r5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基或3至6元杂环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基、杂环烷基或杂环烷氧基任选被一个或多个ra4所取代；

12、ra4选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基；

13、r6、r7与相邻的碳原子形成3至10元碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个r a5所取代；

14、ra5选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、c3-8环烯氧基、苯基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

15、m选自0至5之间整数；

16、n选自1至3的整数，例如1或2；

17、且与在环a上处于间位；

18、“”为单键或不存在。

19、在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中r3或r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基、烷氧基任选被一个或多个ra4所取代，ra4如前述定义。

20、在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中r3或r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c3-6环烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基或3至6元杂环烷氧基，所述环烷氧基、环烷基、杂环烷基或杂环烷氧基任选被一个或多个ra4所取代，ra4如前述定义。

21、在另一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基、烷氧基任选被一个或多个ra4所取代。

22、在另一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c3-6环烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基或3至6元杂环烷氧基，所述环烷氧基、环烷基、杂环烷基或杂环烷氧基任选被一个或多个ra4所取代。

23、进一步地，一些实施方案提供式i所示化合物或其可药用盐r3或r4各自独立地选自氢；r5选自c1-6烷基或c1-6烷氧基，所述烷基、烷氧基任选被1至3个ra4所取代。

24、在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中ra4选自卤素，例如氟。

25、在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中ra4选自羟基、硝基、氰基、氨基。

26、另一方面，一些实施方案提供式i所示化合物为

27、

28、其中，x1选自-o-、-n(r16a)-或-cr16ar16b-；

29、x2选自-o-或-cr17ar17b-；

30、x3选自键或-cr18ar18b-、-cr18ar18bcr18cr18d-；

31、r16a和r16b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被卤素、硝基、氰基或c1-6烷氧基所取代；

32、r17a和r17b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被卤素、硝基、氰基或c1-6烷氧基所取代；

33、r18a、r18b、r18c和r18d各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被卤素、硝基、氰基或c1-6烷氧基所取代；

34、r8、r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基或3至6元杂环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个ra6所取代；

35、或者r8、r9与相邻的碳原子形成3至6元碳环或3至6元杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个ra6所取代；

36、或者r8与r9一起形成氧代（=o）；

37、ra6选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；

38、环a、r1~r5、b、m、n和“”如式i所示化合物中定义。

39、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中x1选自-o-。

40、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中x1选自-o-；x2选自-o-或-cr17ar17b-；r17a和r17b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

41、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中x3选自键或-cr18ar18b-，r18a、r18b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

42、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中x1选自-o-；x2选自-o-或-cr17ar17b-；r17a和r17b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；x3选自键。

43、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中x1选自-o-；x2选自-o-或-cr17ar17b-；r17a和r17b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；x3选自-cr18ar18b-，r18a、r18b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

44、另一方面，一些实施方案提供式ia所示化合物为

45、或。

46、在一些实施方案中，式i或式ia所示化合物或其可药用盐中r8、r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被一个或多个ra6所取代；ra6选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

47、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中r8、r9与相邻的碳原子形成的3至6元碳环或4至6元杂环选自

48、、、、、、、、或，进一步地所述碳环或杂环任选被1至3个ra6所取代；ra6选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

49、在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中ra6选自氘或氧代。在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中ra6选自卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施方案中，式ia所示化合物或其可药用盐中ra6选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

50、另一方面，一些实施方案中式i所示化合物为

51、

52、其中，x4选自氮原子或碳原子；

53、r10、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基或3至6元杂环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个ra7所取代；

54、ra7选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；

55、环a、z、r1~r5、b、m、n和“”如式i所示化合物中定义。

56、在一些实施方案中，式ib所示化合物或其可药用盐中r10、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个ra7所取代。在一些实施方案中，式ib所示化合物或其可药用盐中ra7选自卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施方案中，式ib所示化合物或其可药用盐中ra7选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

57、另一方面，在一些实施方案中，式ib所示化合物或其可药用盐中x4选自氮原子；z选自氮原子。

58、在一些实施方案中，式i所示化合物为

59、

60、其中，x5选自氮原子或碳原子；

61、r12、r13和r14各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基或3至6元杂环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个ra8所取代；

62、ra8选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；

63、环a、z、r1~r5、b、m、n和“”如式i所示化合物中定义。

64、在一些实施方案中，式ic所示化合物或其可药用盐中r12、r13和r14各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个ra8所取代。在一些实施方案中，式ic所示化合物或其可药用盐中ra8选自卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施方案中，式ic所示化合物或其可药用盐中ra8选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

65、另一方面，在一些实施方案中，式ic所示化合物或其可药用盐中x5选自氮原子；z选自碳原子。

66、另一方面，一些实施方案中式i所示化合物或其可药盐中环a选自

67、、、、、、、、、、或，其中r15a、r15b、r15c和r15d各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被一个或多个卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基取代。

68、在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中r15a、r15b、r15c和r15d各自独立选自氢、氘、卤素、c1-6烷基。在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中r15a、r15b、r15c和r15d各自独立选自氟、氯、甲基或乙基。

69、另一些实施方案提供式i所示化合物或其可药用盐中环a选自：

70、、、、、或。

71、在一些实施方案中，式i所示化合物或其可药用盐中n选自1或2。

72、在一些实施方案中，式i或式ia所示化合物选自

73、、、、、、、或。

74、在一些实施方案中，式i或式ia所示化合物选自

75、、、或。

76、在一些实施方案中，式i或式ib所示化合物选自

77、或。

78、在一些实施方案中，式i或式ic所示化合物选自

79、或。

80、在一些实施方案中，式i所示化合物选自

81、或。

82、另一方面，一些实施方案提供的式i或式ia或式ib或式ic所示化合物或其可药用盐中r2选自氢、c1-6烷基。在一些实施方案中，式i或式ia或式ib或式ic所示化合物或其可药用盐中r2选自氢、甲基或乙基。在一些实施方案中，式i或式ia或式ib或式ic所示化合物或其可药用盐中r2选自氢。

83、另一方面，一些实施方案提供的式i或式ia或式ib或式ic所示化合物或其可药用盐中r1各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被一个或多个卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基取代。在一些实施方案中，式i或式ia或式ib或式ic所示化合物或其可药用盐中r1各自独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

84、另一些实施方案提供式i所示化合物为

85、。

86、在一些实施方案中，式i所示化合物为

87、。

88、一些实施方案提供式i所示化合物选自

89、、、

90、或。

91、在一些实施方案中，式i所示化合物选自

92、、、

93、或。

94、式i所示典型化合物或其可药用盐，包括但不限于：

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、或。

109、式i所示典型化合物或其可药用盐，包括但不限于：

110、

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、或。

125、另一方面，本公开还提供式（1）所示化合物或其可药用盐，

126、

127、其中， r19a和r19b各自独立地选自氢、c1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代，或者r19a和r19b与相邻原子一起形成五元或六元杂环，所述杂环任选被一个或多个ra9所取代，ra9选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基；环a、r1~r7、b、n、z如式i所示化合物中所定义。

128、在一些实施方案中，式（1）所示化合物为

129、，其中环a、r1、r3~r5、b、n如式i所示化合物中所定义，r8~r9、x1、x2、x3如式ia所示化合物中所定义。

130、在一些实施方案中，式（1）所示化合物或其可药用盐为

131、，其中环a、r1、r3~r5、b、n、z如式i所示化合物中所定义，r10~r11、x4如式ib所示化合物中所定义。

132、在一些实施方案中，式（1）所示化合物为

133、

134、，其中环a、r1、r3~r5、b、n、z如式i所示化合物中所定义，r12~r14、x5如式ib所示化合物中所定义。

135、另一方面，在一些实施方案中，式（1）所示化合物为

136、，其中ra9选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，o选自0至4之间整数，环a、r1~r7、b、n、z如式i所示化合物中所定义。

137、另一方面，在一些实施方案中，式（1）所示化合物为

138、，其中ra9选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，p选自0至6之间整数，环a、r1~r7、b、n、z如式i所示化合物中所定义。

139、本公开还提供制备式i所示化合物或其可药用盐的方法，包括式（1）化合物转化为式i所示化合物或其可药用盐的步骤，

140、

141、其中， r19a和r19b各自独立地选自氢、c1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代，或者r19a和r19b与相邻原子一起形成五元或六元杂环，所述杂环任选被一个或多个ra9所取代，ra9选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

142、另一方面，本公开还提供了式（2）所示化合物或其可药用盐，

143、，其中r20a和r20b各自独立地选自氢、c1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代，或者r20a和r20b与相邻原子一起形成五元或六元杂环，所述杂环任选被一个或多个ra10所取代，ra10选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

144、一些实施方案提供的式（2）所示化合物为。

145、一些实施方案提供的式（2）所示化合物为。

146、在一些实施方案中，式（2）所示化合物或其可药用盐选自：

147、、、、、。

148、本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式i所示化合物或其可药用盐以及药学上可接受的赋形剂。

149、在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

150、在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1%-99%的前述化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2%-98%的前述化合物或其可药用盐。

151、在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01%-99.99%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1%-99.9%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5%-99.5%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1%-99%的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2%-98%的药学上可接受的赋形剂。

152、本公开还提供一种预防和/或治疗患有与pde相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如前述式i或式ia所示化合物或其可药用的盐、或由前述方法制备获得化合物或其可药用的盐或前述药物组合物。

153、在一些实施方案中，所述与pde相关病症优选气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病。

154、本公开还提供一种预防和/或治疗患有气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如前述式i或式ia所示化合物或其可药用的盐、或由前述方法制备获得化合物或其可药用的盐或前述药物组合物。

155、本公开还提供了如前述式i或式ia所示化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与pde相关病症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述与pde相关病症优选气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病。

156、本公开还提供了如前述式i或式ia所示化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。

157、另一方面，本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐。

158、本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

159、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d和l异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

160、本公开所述化合物的化学结构中，键“”表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“”可以为“”或“”，或者同时包含“”和“”两种构型。键“”表示未指定构型，包括顺式（e）或反式（z）构型。

161、本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的a和b之间。

162、

163、本公开中的所有化合物可以被画成a型或b型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。

164、本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。

165、除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘（d）时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度（其为0.015%）至少1000倍的丰度的氘（即，至少10%的氘掺入）。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式( i )化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式( i )化合物。在制备氘代形式的式( i )化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

166、“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的c1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

167、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

168、“可药用赋形剂”或“可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

169、本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

170、“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代。

171、术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代。所述环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基或3至6元杂环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷氧基所取代。

172、术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至6个环原子，“杂环烷基”非限制性实例包括：、、、或，等等。

173、杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、c3-8环烯氧基、苯基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

174、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：或，等等。

175、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、c3-8环烯氧基、苯基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

176、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、苯基或5至6元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、c3-8环烯氧基、苯基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

177、术语“环烷氧基”指-o-(环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基。

178、术语“杂环”指构成环的原子除碳原子外还有其他原子，其包括杂环烷基和杂芳环。

179、术语“羟基”指-oh基团。

180、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

181、术语“氨基”指-cn。

182、术语“氰基”指-nh2。

183、术语“硝基”指-no2。

184、术语“氧代”指＝o取代基。

185、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。