一种HDAC/Tubulin双功能抑制剂及其制备方法和在制药中的用途

本发明属于新药研发中合成药物化学领域，涉及一类具有显著抗肿瘤活性的新型查尔酮类hdac/tubulin双功能抑制剂、制备方法、体内外抗肿瘤活性以及该类化合物及其可接受的药学盐或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、癌症是严重威胁人类健康的主要疾病。据globocan的最新数据统计，2022年全球新发癌症病例高达2000万，而死亡病例达到了970万，占全球死亡人数的六分之一（

ca

cancer j. clin.2024,

74, 229-263）。除手术治疗外，目前最常规的癌症治疗方式之一就是化疗，然而目前绝大多数传统化疗药物都存在副作用大、易产生耐药性和复发率高等问题（

int. j. oncol.2019,

54, 407-419.）。近年来随着对癌症生物学、免疫学和遗传学的理解进一步深入，涌现出了一些新型癌症治疗药物，包括靶向治疗药物、免疫调节药物以及表观遗传学药物（

clin. epigenetics2023,

15, 39），其中表观遗传学药物由于其作用机制的特点，在近年来引起了广泛关注。

2、表观遗传调控是在不改变dna核苷酸序列的情况下，引起基因表达发生稳定且可遗传变化的过程，其异常可导致基因及蛋白表达失衡，从而参与多种疾病的发生与发展，尤其在肿瘤发生发展过程中具有重要作用（

signal transduct. target. ther.2023,

8,32）。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，hdacs）作为关键的表观遗传调控酶，能够通过去除组蛋白及非组蛋白底物中赖氨酸残基的乙酰基，调控细胞增殖、分化、凋亡及血管生成等多种生物学过程，因此被认为是重要的抗肿瘤药物靶点（

cancers (basel)2020,

12, 1664）。尽管已有多种hdac抑制剂获批用于肿瘤治疗，但其在实体瘤中的疗效仍不理想，且存在耐药性及毒副作用等问题（

cancer cell2016,

30, 459-473）。为提高治疗效果，多靶点治疗策略逐渐受到关注。相比传统联合用药，多靶点单分子药物能够同时作用于多个肿瘤相关通路，有望降低药物相互作用风险并提高治疗效果（

anticancer agents med.

chem.2019,

19, 842-874）。

3、微管是由α/β-微管蛋白异二聚体构成的细胞骨架重要组成部分，在细胞分裂、物质运输及细胞形态维持中发挥关键作用（

curr. top. med. chem.2017,

17, 2523-2537）。微管靶向药物通过干扰其动态平衡，可有效阻滞肿瘤细胞有丝分裂并抑制肿瘤生长（

j.

nat. prod.2019,

82, 680-685）。然而，该类药物在临床应用中易受到多药耐药（mdr）的影响，主要与atp结合盒转运蛋白过表达有关（

drug resist. updat.2015,

18, 1-17）。研究表明，作用于秋水仙碱结合位点的微管抑制剂在一定程度上可克服上述耐药问题，因此成为重要研究方向（

j. med. chem.2016,

59, 8685-8711）。

4、此外，研究发现hdac与微管在肿瘤发生发展过程中存在协同作用。hdac可调控细胞质中α-微管蛋白的乙酰化水平，从而影响微管稳定性及肿瘤细胞迁移能力；同时，微管动态变化亦参与多种肿瘤相关信号通路的调控。相关研究及临床前实验结果表明，hdac抑制剂与微管抑制剂联合应用可产生协同抗肿瘤效应，为双靶点药物设计提供了理论依据（

j.

hematol. oncol.2015,

8, 82;

cancer cell int.2014,

14, 112;

rsc adv.2016,

6,100765-100771）。

5、近年来，基于hdac/tubulin双靶点的抗肿瘤小分子虽已有报道，但在结构类型及药效优化方面仍有进一步拓展空间。因此，开发同时靶向hdac与微管蛋白的新型双靶点化合物，对于提高抗肿瘤活性、克服耐药性及降低毒副作用具有重要意义。本专利涉及一类新型查尔酮类hdac/tubulin双靶标分子化合物，经过分子水平与细胞水平的抗肿瘤活性测试，最终获得了结构新颖、具有潜在药物开发前景的候选化合物可供进一步研究。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类新型查尔酮类hdac/tubulin双功能抑制剂及其制备方法以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。

2、本发明提供了下述通式i或ii结构的新型查尔酮类hdac/tubulin双功能抑制剂或其药学盐：

3、

4、其中，r1取自氢原子或甲基；r2取自氢原子或甲氧基；x取自碳、氮、氧或酰氨基；l取自，其中n取自0、1、3、5或6；r3取自。所述优选化合物选自：

5、

6、

7、

8、

9、。

10、本发明中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、枸橼酸、富马酸、草酸、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、氨基酸盐等有机酸，以及磷酸、氢卤酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐。这些盐形式可能有助于提高化合物的稳定性、溶解性或生物利用度。

11、本发明的另一个目的是提供上述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备与hdac/tubulin抑制剂相关疾病药物中的应用，包括用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。

12、所述的与肿瘤相关疾病具体可列举为甲状腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、脑胶质瘤、鼻咽癌，神经内分泌癌、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、间质肉瘤、绒癌、恶性葡萄胎、恶性畸胎瘤、胃癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、未分化癌以及良性肿瘤等，但不受限于此。

13、本发明提供并证明了具有显著抗肿瘤活性的新型查尔酮类hdac/tubulin双功能抑制剂或其在药学上可接受的盐，通过抑制hdac与微管蛋白聚集从而抑制肿瘤细胞生长的调控机制及其在体外、体内的抗肿瘤实验中对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用和血管生成抑制作用。