一种(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法与流程

本发明涉及一种(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，属于有机合成。

背景技术：

1、噁唑环（oxazole，1,3-氧氮杂环）是一类重要的医药和材料构筑模块。纯噁唑环单体因稳定性弱、反应活性高，极少直接作为终端产品使用，核心价值在于其‌衍生物结构单元‌在药物设计与功能材料中的不可替代性。

2、含噁唑环的氨基酸中具有独特的结构特点，应用广泛。多肽合成砌块‌：作为固相/液相多肽合成中的保护氨基酸单体，用于引入噁唑环侧链，构建含特殊杂环结构的生物活性肽（如酶抑制剂、受体配体模拟物等）；医药研发中间体‌：用于筛选或合成具有抗肿瘤、抗菌、神经调节等活性的先导化合物（噁唑环常见于药物分子中，可增强代谢稳定性与靶点结合力）。

3、对现有文献进行调研，目前关于(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的合成方法报道较少，主要为：以2-溴噁唑为原料，与(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基碘化锌，在钯催化剂作用下偶联反应（构型翻转），随后脱去甲基，生成(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸[wo2024/54603a1]。

4、目前，缺乏高效、简便的(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸合成方法，限制了其应用推广。因此，开发一种操作简便、产率高的合成方法，具有重要的现实意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高收率的(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采用噁唑环为原料，低温条件下，在脱质子试剂作用下脱去质子，随后在碘化钾催化下与cubr-me2s络合，形成稳定的铜锂络合物，接着与n-(叔丁氧羰基)-o-甲苯磺酰基-l-丝氨酸甲酯反应，生成(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸甲酯，最后在氢氧化锂作用脱去甲基，生成(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸。

3、本发明所述一种(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其合成路线表示如下：

4、

5、包括如下步骤：

6、a、将噁唑环在thf中混合，低温条件下，慢慢加入脱质子试剂，随后加入cubr-me2s和碘化钾，络合完成后，加入n-(叔丁氧羰基)-o-甲苯磺酰基-l-丝氨酸甲酯，生成(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸甲酯；

7、b、将(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸甲酯和氢氧化锂在溶剂中混合，室温条件下反应，生成(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸。

8、优选情况下，在上述技术方案中，步骤a中，所述低温条件为-20℃至-78℃；所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

9、优选情况下，在上述技术方案中，步骤a中，所述脱质子试剂选自正丁基锂、lda、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁。

10、优选情况下，在上述技术方案中，步骤a中，所述噁唑环、脱质子试剂、cubr-me2s、碘化钾与n-(叔丁氧羰基)-o-甲苯磺酰基-l-丝氨酸甲酯的摩尔比为1：1-1.1：1-1.1：0.05-0.15：1-1.2。经过筛选优化，发现噁唑环加入脱质子试剂后，直接与n-(叔丁氧羰基)-o-甲苯磺酰基-l-丝氨酸甲酯反应，也有产物生成，但是收率比较低，推测原因为n-(叔丁氧羰基)-o-甲苯磺酰基-l-丝氨酸甲酯在强碱条件下，会发生脱去-ots基团形成烯烃，降低收率。

11、优选情况下，在上述技术方案中，步骤b中，所述溶剂为thf和水混合物。

12、优选情况下，在上述技术方案中，步骤b中，所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸甲酯与氢氧化锂摩尔比为1：0.9-1.1。

13、本发明有益效果

14、1、本发明以易得的噁唑环为原料，在脱质子试剂作用下，随后在碘化钾催化下与cubr-me2s络合，形成稳定的铜锂络合物，大大减少了副产物烯烃的生成，路线简洁高效。

15、2、本发明采用氢氧化锂脱去甲酯上的甲基，反应条件温和，效率高，操作简便。

16、3、本发明反应体系工艺稳定性好，易于工业化实施。

1.一种(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述低温条件为-20℃至-78℃。

3.根据权利要求1所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述脱质子试剂选自正丁基锂、lda、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁。

4.根据权利要求1所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述噁唑环、脱质子试剂、cubr-me2s、碘化钾与n-(叔丁氧羰基)-o-甲苯磺酰基-l-丝氨酸甲酯摩尔比为1：1-1.1：1-1.1：0.05-0.15：1-1.2。

5.根据权利要求1所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述溶剂为四氢呋喃和水混合物。

6.根据权利要求1所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(噁唑-2-基)丙酸甲酯与氢氧化锂摩尔比为1：0.9-1.1。