一种帕洛诺司琼及其盐酸盐的制备方法与流程

本发明涉及一种帕洛诺司琼及其盐酸盐的制备方法，特别涉及一种不使用危险化学品三光气制备帕洛诺司琼及其盐酸盐的方法。本发明属于有机合成。

背景技术：

1、盐酸帕洛诺司琼（palonosetron hydrochloride）是一种高效、长效的选择性5-羟色胺（5-ht3）受体拮抗剂。自2003年获美国fda批准以来，其主要用于预防和治疗由中至高度致吐性化疗引起的急性及迟发性恶心、呕吐。相较于其他同类药物，盐酸帕洛诺司琼具有半衰期长（约40小时）、与受体亲和力极高（约为其他5-ht3受体拮抗剂的100倍）、临床用量小、毒副作用低等显著优点，已成为肿瘤支持治疗领域的关键药物之一。

2、目前，文献公开报道的盐酸帕洛诺司琼合成路线主要包括4种。

3、路线一：

4、

5、以1-萘甲酸为起始原料，经钯碳催化加氢还原苯环，用氯化亚砜生成酰氯，再与(s)-3-氨基奎宁环氨反应生成酰胺。之后在正丁基锂和dmf作用下关环，最后再经钯碳催化加氢还原得到帕洛诺司琼。

6、这条路线采用“诱导加氢”方式构建分子的手性中心，但反应选择性不高，副产物较多。关环步骤使用了正丁基锂，需要在-70℃条件下反应，不适合商业化生产。

7、路线二：

8、

9、以1,8-萘二甲酸酐为起始原料，在三氟乙酸存在下与(s)-3-氨基奎宁环氨反应生成亚胺三氟乙酸盐，之后依次经过钯碳还原、硼氢化钠选择性还原、酸脱水、成盐，最后再经催化加氢得到目标化合物。

10、这条路线同样需要“诱导加氢”来形成关键的手性碳原子，且路线较长。纯化步骤需要进行柱层析提纯，收率偏低，不适合规模化生产。

11、路线三：

12、

13、首先使用奎宁对外消旋的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸进行手性拆分，得到光学纯的(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸。经氯化亚砜酰氯化后，与(s)-3-氨基奎宁环氨生成酰胺。酰胺在硼氢化钠和三氟化硼乙醚作用下还原为胺。最后，在三光气（或类似试剂）作用下发生分子内傅克酰基化反应关环，并成盐得到盐酸帕洛诺司琼。

14、该路线不依赖诱导加氢来建立手性中心，而是通过手性拆分在早期引入手性，但在后续反应过程中需要控制反应条件，避免手性中心发生消旋化，导致立体异构体增加。关环步骤使用了三光气，存在一定的安全隐患。

15、路线四：

16、

17、以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐与3-奎宁环酮盐酸盐缩合形成中间体，经钯碳加氢还原双键，再经三光气关环、酸化成盐。

18、该路线同样涉及催化加氢步骤，立体异构体纯化困难。采用了三光气进行关环，放大生产存在安全隐患。

19、综合上述合成路线，合成路线三反应条件相对温和，但三光气的使用仍存在一定的挑战。光气及光气化工艺是典型的重点监管危险化工工艺，包含光气的制备以及以光气为原料制备光气化产品的工艺路线，对于工艺、设备、操作等方面有特殊的安全要求。

20、为强化光气及光气化产品重大安全风险管控，提升有关企业本质安全水平，应急管理部组织修订的国家标准《光气及光气化产品生产安全规范》（gb 19041-2024），其中明确增加了使用双光气与三光气进行光气化产品生产、安全仪表系统和气体检测系统的设置等安全要求，并整合了《光气及光气化产品生产装置安全评价通则》（gb 13548）的技术内容。

21、综上所述，现有的盐酸帕洛诺司琼合成工艺在收率、纯度、生产成本及工业化可行性等方面均存在明显不足。为此，迫切需要一种全新的、优化的合成与纯化一体化生产方案，以在保证高收率的同时，经济、高效、稳定地制备出超高纯度的盐酸帕洛诺司琼，满足日益提升的药品质量法规和临床安全需求。

技术实现思路

1、为了克服上述缺陷，本发明公开了一种不使用三光气的帕洛诺司琼及其盐酸盐的制备方法，该方法反应条件温和，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明的一种帕洛诺司琼的制备方法，是以3s-n-(1,2,3,4-四氢-1s-萘甲基)-奎宁环胺（中间体ii）为原料，经缩合得到n-甲酸酯类中间体iii，再经氯化、分子内关环得到帕洛诺司琼，反应式为：

4、

5、其中，中间体iii结构中的-r基团为烷基或芳香基团。

6、其中，优选的，中间体iii结构中的-r基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基中的一种，中间体iii选自以下化合物：

7、

8、其中，优选的，3s-n-(1,2,3,4-四氢-1s-萘甲基)-奎宁环胺在碱存在的条件下，与氯甲酸酯类试剂反应，得到中间体iii。

9、其中，优选的，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或组合。

10、其中，优选的，所述的氯甲酸酯类试剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯。

11、其中，优选的，中间体iii与氯化试剂反应得到n-甲酰氯中间体，随后发生分子内的关环反应得到帕洛诺司琼，反应式为：

12、。

13、其中，优选的，帕洛诺司琼合成步骤中使用的氯化试剂为氯化亚砜或三氯氧磷。

14、一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，是在以上所述的方法的基础上，还包括将制备得到的帕洛诺司琼与盐酸成盐得到盐酸帕洛诺司琼的步骤。

15、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

16、本发明以化合物(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和s-3-氨基奎宁环胺盐酸盐为起始物料，经缩合、还原反应制备得到中间体3s-n-(1,2,3,4-四氢-1s-萘甲基)-奎宁环胺，随后经缩合反应得到n-甲酸酯类中间体，经氯化、分子内关环反应得到帕洛诺司琼，最后与盐酸成盐得到盐酸帕洛诺司琼。本发明合成工艺反应条件温和、易于操作，规避了三光气的使用，安全性高，适合工业化生产。

1.一种帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，以3s-n-(1,2,3,4-四氢-1s-萘甲基)-奎宁环胺为原料，与氯甲酸酯类试剂反应，得到n-甲酸酯类中间体iii，再经氯化、分子内关环得到帕洛诺司琼，反应式为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体iii结构中的-r基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3s-n-(1,2,3,4-四氢-1s-萘甲基)-奎宁环胺在碱存在的条件下，与氯甲酸酯类试剂反应，得到中间体iii。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或组合。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯类试剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体iii与氯化试剂反应得到n-甲酰氯中间体，随后发生分子内的关环反应得到帕洛诺司琼，反应式为：

7.根据权利要求1或6所述制备方法，其特征在于，帕洛诺司琼合成步骤中使用的氯化试剂为氯化亚砜或三氯氧磷。

8.一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，在权利要求1-6任一项所述的方法的基础上，还包括将制备得到的帕洛诺司琼与盐酸成盐得到盐酸帕洛诺司琼的步骤。