四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法与流程

本技术涉及一类四取代烯烃类化合物的结晶、其盐、其盐的结晶及其制备方法。

背景技术：

1、根据who统计，乳腺癌已成为全球发病率第二高的癌症，也是女性中发病率最高的癌症。经过多年的研究，已经确定了雌激素-雌激素受体信号通路在乳腺癌发展中的作用；而雌激素受体（er）也已经发展成了乳腺癌最重要的生物标记物。以雌激素受体表达为判别指标，乳腺癌可以划分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌；其中，雌激素受体阳性的乳腺癌占乳腺癌患者总数的70%以上。

2、针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法（endocrinetherapy，et）因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法一线疗法主要为芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，ai）。尽管芳香化酶抑制剂来曲唑在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现出了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂的耐药性问题也表现的越来越突出。大量的研究表明，对于芳香化酶抑制剂，雌激素受体可产生相应的突变，主要为y537x突变，使得突变后的雌激素受体可在无雌激素存在的条件下本身保持激动的构象，使得其继续发挥受体功能以促进乳腺癌细胞增殖。作为唯一上市的选择性雌激素受体下调剂氟维司群（fulvestrant）在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果。但是，氟维司群对于治疗ai耐药型er突变的乳腺癌存在很多问题。首先，因为其pk性质很差，氟维司群表现出了零口服生物利用度；同时，氟维司群又有较高的血液清除率。由于以上两种原因，这个药物只能通过肌肉注射给药。但是，因为其强亲酯性结构，肌肉注射给药的氟维司群在组织分布上也存在严重问题；只有约50%应用氟维司群的乳腺癌患者表现出了临床响应。同样由于pk性质不佳，现在批准剂量下的氟维斯群在组织浓度中无法达到对er，尤其是突变的er的完全降解，因此针对ai耐药型er突变的乳腺癌的治疗不是最理想的。因此，研发有更好的药代动力学性质且针对er突变性乳腺癌的药物依旧是未被满足的医疗需求。

技术实现思路

1、一方面，本技术提供式（i）化合物的结晶，

2、。

3、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在17.60±0.20°、19.98±0.20°和23.41±0.20°处有衍射峰。

4、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°处有衍射峰。

5、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°处有衍射峰。

6、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个的衍射峰：8.56±0.20°、10.13±0.20°、12.16±0.20°、13.14±0.20°、13.54±0.20°、14.68±0.20°、15.68±0.20°、16.38±0.20°、16.62±0.20°、17.24±0.20°、17.60±0.20°、18.86±0.20°、19.22±0.20°、19.46±0.20°、19.98±0.20°、20.89±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、22.70±0.20°、23.08±0.20°、23.41±0.20°、23.70±0.20°、24.01±0.20°、24.22±0.20°、24.62±0.20°、24.89±0.20°、25.26±0.20°、25.92±0.20°、26.46±0.20°、26.92±0.20°、27.32±0.20°、28.18±0.20°、28.54±0.20°、28.84±0.20°、29.42±0.20°、30.24±0.20°、30.70±0.20°、30.94±0.20°、31.34±0.20°、31.64±0.20°、32.71±0.20°、33.22±0.20°和34.84±0.20°。

7、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个衍射峰：13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°。

8、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°。

9、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约8.56°、10.13°、12.16°、13.14°、13.54°、14.68°、15.68°、16.38°、16.62°、17.24°、17.60°、18.86°、19.22°、19.46°、19.98°、20.89°、21.32°、21.78°、22.38°、22.70°、23.08°、23.41°、23.70°、24.01°、24.22°、24.62°、24.89°、25.26°、25.92°、26.46°、26.92°、27.32°、28.18°、28.54°、28.84°、29.42°、30.24°、30.70°、30.94°、31.34°、31.64°、32.71°、33.22°和34.84°处有衍射峰。

10、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：

11、表1 式（i）化合物的结晶的x射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度

12、

13、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图1所示。

14、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的差示扫描量热曲线（dsc）图在144.92±3℃处具有吸热峰。

15、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的dsc图谱如图2所示。

16、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的热重分析曲线（tga）图在200.00±3℃处失重达0.108%。

17、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的结晶的tga图谱如图3所示。

18、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的结晶的方法，包括将式（i）化合物的结晶在乙酸乙酯溶剂中析出的步骤。

19、在本技术的一些实施方案中，本技术提供制备所述式（i）化合物的结晶的方法，包括：向式（i）化合物加入乙酸乙酯，加热搅拌至溶清，冷却并搅拌，析出结晶后进行过滤和减压干燥，得到所述式（i）化合物的结晶。

20、另一方面，本技术还提供式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶。

21、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°和17.63±0.20°处有衍射峰。

22、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰。

23、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。

24、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。

25、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。

26、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰。

27、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰。

28、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.97°、7.58°、11.08°、11.38°、14.14°、15.30°、16.49°、17.63°、18.44°、19.72°、20.25°、20.66°、21.39°、21.88°、22.23°、22.84°、23.99°、24.62°、25.15°、25.74°、26.19°、27.03°、27.43°、27.88°、28.52°、29.08°、30.08°、30.47°、31.51°、31.94°处有衍射峰。

29、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.97°、7.58°、9.83°、11.08°、11.38°、12.69°、14.14°、15.30°、16.49°、17.63°、18.44°、19.72°、20.25°、20.66°、21.39°、21.88°、22.23°、22.84°、23.79°、23.99°、24.62°、25.15°、25.74°、26.19°、27.03°、27.43°、27.88°、28.52°、29.08°、30.08°、30.47°、31.51°、31.94°处有衍射峰。

30、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的其使用cu kα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表2表示：

31、表2 式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的x射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度

32、

33、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图4所示。

34、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的差示扫描量热曲线（dsc）图在204.5±3℃处具有吸热峰。

35、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的dsc图谱如图5所示。

36、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的热重分析曲线（tga）图在150.0±3℃处失重达2.28%。

37、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的tga图谱如图5所示。

38、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的方法，包括将式（i）化合物的盐酸盐的结晶在乙酸乙酯和水的混合溶剂中析出的步骤。

39、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

40、(1) 将式（i）化合物与盐酸在乙酸乙酯和水存在下反应得到式（i）化合物的盐酸盐；

41、(2) 析晶。

42、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶中，式（i）化合物与盐酸的摩尔比为1:1，或式（i）化合物的盐酸盐为式（ii）化合物：

43、。

44、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（ii）化合物的i型结晶的方法，包括：所述式（i）化合物的结晶与乙酸乙酯混合并加热直至溶液变为澄清，再加入盐酸的乙酸乙酯溶液并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（ⅱ）化合物的i型结晶。

45、另一方面，本技术还提供式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶。

46、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°处有衍射峰。

47、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°处有衍射峰。

48、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个衍射峰：9.84 ±0.20°、10.59 ±0.20°、12.39 ±0.20°、12.61 ±0.20°、13.99±0.20°、16.31 ±0.20°、16.76 ±0.20°、18.31 ±0.20°、18.72 ±0.20°、19.06 ±0.20°、19.55 ±0.20°、19.72 ±0.20°、20.09 ±0.20°、20.77 ±0.20°、21.22 ±0.20°、22.61 ±0.20°、23.04 ±0.20°、23.41 ±0.20°、23.65 ±0.20°、24.55 ±0.20°、25.32±0.20°、26.49 ±0.20°、26.90 ±0.20°、27.71 ±0.20°、28.27 ±0.20°、28.47 ±0.20°、29.22 ±0.20°、29.61 ±0.20°、30.22 ±0.20°、31.11 ±0.20°、31.47 ±0.20°、34.18±0.20°。

49、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°。

50、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约9.84°、10.59°、12.39°、12.61°、13.99°、16.31°、16.76°、18.31°、18.72°、19.06°、19.55°、19.72°、20.09°、20.77°、21.22°、22.61°、23.04°、23.41°、23.65°、24.55°、25.11°、25.32°、26.49°、26.90°、27.71°、28.27°、28.47°、29.22°、29.61°、30.22°、31.11°、31.47°、34.18°处有衍射峰。

51、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的其使用cukα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表10表示：

52、表10 式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的x射线粉末衍射图谱衍射峰的峰位置及相对强度

53、

54、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图17所示。

55、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的差示扫描量热曲线（dsc）图在101.4±3℃、113.3±3℃和195.9±3℃处具有吸热峰。

56、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的dsc图谱如图18所示。

57、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的热重分析曲线（tga）图在55.0±3℃处失重达5.48%、在90.0±3℃处失重达9.67%。

58、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶的tga图谱如图18所示。

59、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的盐酸盐的结晶的方法，包括将式（ii）化合物的ii型结晶在乙酸乙酯和水的混合溶剂中析出的步骤。

60、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

61、(1) 将式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶在乙酸乙酯和水存在下反应；

62、(2) 析晶。

63、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的盐酸盐的ii型结晶中，式（i）化合物与盐酸的摩尔比为1:1，或式（i）化合物的盐酸盐为式（ii）化合物：

64、。

65、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（ii）化合物的ii型结晶的方法，包括：使所述式（ii）化合物的i型结晶与乙酸乙酯和水混合并加热搅拌至溶液变为澄清，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（ⅱ）化合物的ii型结晶。

66、另一方面，本技术提供式（i）化合物的富马酸盐。

67、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐为结晶形式。

68、另一方面，本技术提供了式（i）化合物的富马酸盐的结晶。

69、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、14.99±0.20°和19.17±0.20°处有衍射峰。

70、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°处有衍射峰。

71、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、12.03±0.20°、14.99±0.20°、15.31±0.20°、16.75±0.20°、17.62±0.20°、18.08±0.20°、18.83±0.20°、19.17±0.20°、20.80±0.20°、21.39±0.20°、22.21±0.20°、22.57±0.20°、23.09±0.20°、23.50±0.20°、24.42±0.20°、25.15±0.20°、25.78±0.20°、27.14±0.20°、28.25±0.20°、29.54±0.20°、30.50±0.20°、31.09±0.20°和32.16±0.20°。

72、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°。

73、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.12°、9.20°、12.03°、14.99°、15.31°、16.75°、17.62°、18.08°、18.83°、19.17°、20.80°、21.39°、22.21°、22.57°、23.09°、23.50°、24.42°、25.15°、25.78°、27.14°、28.25°、29.54°、30.50°、31.09°和32.16°处有衍射峰。

74、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表3表示：

75、表3 式（i）化合物的富马酸盐的结晶的x射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度

76、

77、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图7所示。

78、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的使用cu kα辐射的差示扫描量热曲线（dsc）图在164.5±3℃处具有吸热峰。

79、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的dsc图谱如图8所示。

80、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的热重分析曲线（tga）图在140.0±3℃处失重达0.85%。

81、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的tga图谱如图8所示。

82、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的富马酸盐的结晶的方法，包括将式（i）化合物的富马酸盐的结晶在丙酮溶剂中析出的步骤。

83、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的富马酸盐的结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

84、(1) 将式（i）化合物与富马酸在丙酮存在下反应得到式（i）化合物的富马酸盐；

85、(2) 析晶。

86、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的富马酸盐或式（i）化合物的富马酸盐的结晶中，式（i）化合物与富马酸的摩尔比为1:1，或式（i）化合物的富马酸盐为式（iii）化合物：

87、。

88、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（iii）化合物的结晶的方法，包括：所述式（i）化合物的结晶与丙酮混合并加热直至溶液变为澄清，再加入富马酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（ⅱi）化合物的结晶。

89、另一方面，本技术还提供了式（i）化合物的马来酸盐。

90、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐为结晶形式。

91、另一方面，本技术还提供了式（i）化合物的马来酸盐的结晶。

92、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°和21.18±0.20°处有衍射峰。

93、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°处有衍射峰。

94、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：4.55±0.20°、9.06±0.20°、10.63±0.20°、11.00±0.20°、12.85±0.20°、13.75±0.20°、15.96±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、16.99±0.20°、17.51±0.20°、18.12±0.20°、20.12±0.20°、20.75±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°、23.04±0.20°、24.13±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°、25.95±0.20°、27.31±0.20°、28.38±0.20°、28.97±0.20°、29.62±0.20°和34.09±0.20°。

95、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°。

96、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约4.55°、9.06°、10.63°、11.00°、12.85°、13.75°、15.96°、16.19°、16.68°、16.99°、17.51°、18.12°、20.12°、20.75°、21.18°、22.71°、23.04°、24.13°、24.55°、25.32°、25.95°、27.31°、28.38°、28.97°、29.62°和34.09°处有衍射峰。

97、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表4表示：

98、表4 式（i）化合物的马来酸盐的结晶的x射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度

99、

100、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图9所示。

101、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的差示扫描量热曲线（dsc）图在160.3±3℃处具有吸热峰。

102、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的dsc图谱如图10所示。

103、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的热重分析曲线（tga）图在140.0±3℃处失重达1.67%。

104、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的tga图谱如图10所示。

105、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的马来酸盐的结晶的方法，包括将式（i）化合物的马来酸盐的结晶在乙酸乙酯溶剂中析出的步骤。

106、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的马来酸盐的结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

107、(1) 将式（i）化合物与马来酸在乙酸乙酯存在下反应得到式（i）化合物的马来酸盐；

108、(2) 析晶。

109、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的马来酸盐或式（i）化合物的马来酸盐的结晶中，式（i）化合物与马来酸的摩尔比为1:1，或式（i）化合物的马来酸盐为式（iv）化合物：

110、。

111、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（iv）化合物的结晶的方法，包括：所述式（i）化合物的结晶与乙酸乙酯混合并加热直至溶液变为澄清，再加入马来酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（iv）化合物的结晶。

112、另一方面，本技术还提供式（i）化合物的甲磺酸盐。

113、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐为结晶形式。

114、另一方面，本技术还提供了式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶。

115、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°和16.11±0.20°处有衍射峰。

116、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°处有衍射峰。

117、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：5.47±0.20°、6.00±0.20°、6.25±0.20°、8.29±0.20°、9.62±0.20°、10.88±0.20°、12.02±0.20°、12.46±0.20°、13.81±0.20°、16.11±0.20°、16.39±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、18.72±0.20°、19.73±0.20°、20.21±0.20°、21.08±0.20°、21.41±0.20°、22.80±0.20°、23.45±0.20°、24.22±0.20°、24.55±0.20°、25.12±0.20°、25.64±0.20°、26.00±0.20°、26.99±0.20°、29.06±0.20°、29.88±0.20°和31.18±0.20°。

118、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°。

119、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.47°、6.00°、6.25°、8.29°、9.62°、10.88°、12.02°、12.46°、13.81°、16.11°、16.39°、16.64°、18.11°、18.72°、19.73°、20.21°、21.08°、21.41°、22.80°、23.45°、24.22°、24.55°、25.12°、25.64°、26.00°、26.99°、29.06°、29.88°和31.18°处有衍射峰。

120、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表5表示：

121、表5 式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的衍射峰的峰位置及相对强度

122、

123、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图11所示。

124、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶的方法，包括将式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶在乙酸乙酯溶剂中析出的步骤。

125、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

126、(1) 将式（i）化合物与甲磺酸在乙酸乙酯存在下反应得到式（i）化合物的甲磺酸盐；

127、(2) 析晶。

128、另一方面，本技术还提供了式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶。

129、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰。

130、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰。

131、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、12.37±0.20°、14.53±0.20°、15.46±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、17.40±0.20°、18.30±0.20°、18.78±0.20°、19.23±0.20°、19.71±0.20°、20.19±0.20°、20.74±0.20°、21.05±0.20°、22.19±0.20°和23.03±0.20°。

132、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°。

133、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约6.17°、8.76°、12.16°、12.37°、14.53°、15.46°、16.12°、17.18°、17.40°、18.30°、18.78°、19.23°、19.71°、20.19°、20.74°、21.05°、22.19°和23.03°处有衍射峰。

134、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表6表示：

135、表6 式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的衍射峰的峰位置及相对强度

136、

137、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的使用cukα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图12所示。

138、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶的方法，包括将式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶在丙酮溶剂中析出的步骤。

139、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

140、(1) 将式（i）化合物与甲磺酸在丙酮存在下反应得到式（i）化合物的甲磺酸盐；

141、(2) 析晶。

142、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的甲磺酸盐、式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶或式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶中，式（i）化合物与甲磺酸的摩尔比为1:2，或式（i）化合物的甲磺酸盐为式（v）化合物：

143、。

144、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（v）化合物的i型结晶的方法，包括：所述式（i）化合物的结晶与乙酸乙酯混合并加热直至溶液变为澄清，再加入甲磺酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（v）化合物的i型结晶。

145、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（v）化合物的ii型结晶的方法，包括：所述式（i）化合物的结晶与丙酮混合并加热直至溶液变为澄清，再加入甲磺酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（v）化合物的ii型结晶。

146、另一方面，本技术还提供式（i）化合物的氢溴酸盐。

147、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐为结晶形式。

148、另一方面，本技术还提供了式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶。

149、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在7.59±0.20°、17.62±0.20°和23.84±0.20°处有衍射峰。

150、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°处有衍射峰。

151、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、9.76±0.20°、11.11±0.20°、12.78±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、18.44±0.20°、19.57±0.20°、20.69±0.20°、21.16±0.20°、22.16±0.20°、22.77±0.20°、23.84±0.20°、24.31±0.20°、24.54±0.20°、25.15±0.20°、26.07±0.20°、27.31±0.20°、27.83±0.20°、28.91±0.20°、30.30±0.20°和31.74±0.20°。

152、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°。

153、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约3.12°、5.96°、7.59°、9.76°、11.11°、12.78°、16.49°、17.62°、18.44°、19.57°、20.69°、21.16°、22.16°、22.77°、23.84°、24.31°、24.54°、25.15°、26.07°、27.31°、27.83°、28.91°、30.30°和31.74°处有衍射峰。

154、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表7表示：

155、表7 式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的衍射峰的峰位置及相对强度

156、

157、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的使用cu kα辐射的x射线粉末衍射（xrpd）图谱如图13所示。

158、另一方面，本技术提供制备所述式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的方法，包括将式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶在丙酮和水的混合溶剂中析出的步骤。

159、在本技术的一些实施方案中，本技术式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶通过如下方法制备，所述方法包括：

160、(1) 将式（i）化合物与氢溴酸在丙酮和水的存在下反应得到式（i）化合物的氢溴酸盐；

161、(2) 析晶。

162、在本技术的一些实施方案中，所述式（i）化合物的氢溴酸盐或式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶中，式（i）化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，或式（i）化合物的氢溴酸盐为式（vi）化合物：

163、。

164、在本技术的一些实施方案中，提供了制备所述式（vi）化合物的i型结晶的方法，包括：所述式（i）化合物的结晶与丙酮混合并加热直至溶液变为澄清，再加入氢溴酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（vi）化合物的i型结晶。

165、另一方面，本技术提供了制备所述式（i）化合物的盐的结晶的方法，包括：

166、（1）所述式（i）化合物的结晶与选自丙酮或乙酸乙酯的溶剂混合并加热直至溶液变为澄清；

167、（2）向上述溶液中加入用于成盐的酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式（i）化合物的盐的结晶。

168、或者，本技术提供了另外的制备所述式（i）化合物的盐的结晶的方法，包括：使一种类型的式（i）化合物的盐的结晶与乙酸乙酯和水混合并加热搅拌至溶液变为澄清，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到另一种类型的式（i）化合物的盐的结晶。

169、又一方面，本技术提供了包含式（i）化合物的结晶、式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶或ii型结晶、式（i）化合物的富马酸盐的结晶、式（i）化合物的马来酸盐的结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐的i型结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐的ii型结晶、式（i）化合物的氢溴酸盐的结晶的结晶组合物，其中，所述结晶占结晶组合物重量的50%以上，较好为80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。

170、又一方面，本技术提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含治疗或预防有效量的本技术所述式（i）化合物的结晶、式（i）化合物的盐酸盐或其i型结晶或ii型结晶、式（i）化合物的富马酸盐或其结晶、式（i）化合物的马来酸盐或其结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐或其i型或ii型结晶、式（i）化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物。本技术的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本技术的药物组合物可进一步包括一种或多种其它治疗剂。

171、又一方面，本技术提供了一种治疗或预防与雌激素受体相关病症的方法，所述方法包括给予有需要的个体治疗或预防有效量的所述式（i）化合物的结晶、式（i）化合物的盐酸盐或其i型结晶或ii型结晶、式（i）化合物的富马酸盐或其结晶、式（i）化合物的马来酸盐或其结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐或其i型或ii型结晶、式（i）化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物。

172、又一方面，本技术提供了所述式（i）化合物的结晶、式（i）化合物的盐酸盐或其i型结晶或ii型结晶、式（i）化合物的富马酸盐或其结晶、式（i）化合物的马来酸盐或其结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐或其i型或ii型结晶、式（i）化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物在制备用于治疗或预防与雌激素受体相关病症的药物中的用途。

173、又一方面，本技术提供了所述式（i）化合物的结晶、式（i）化合物的盐酸盐或其i型结晶或ii型结晶、式（i）化合物的富马酸盐或其结晶、式（i）化合物的马来酸盐或其结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐或其i型或ii型结晶、式（i）化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物在治疗或预防与雌激素受体相关病症中的用途。

174、又一方面，本技术提供了用于治疗或预防与雌激素受体相关病症的所述式（i）化合物的结晶、式（i）化合物的盐酸盐或其i型结晶或ii型结晶、式（i）化合物的富马酸盐或其结晶、式（i）化合物的马来酸盐或其结晶、式（i）化合物的甲磺酸盐或其i型或ii型结晶、式（i）化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物。

175、在本技术的一些实施方案中，所述雌激素受体相关病症为乳腺癌。

176、在本技术的一些实施方案中，所述雌激素受体相关病症为雌激素受体阳性乳腺癌。

177、技术效果

178、本技术的化合物及其盐的结晶制备简单，具有良好的溶解度、物理稳定性和化学稳定性，同时具备良好口服暴露量，具有良好的药代动力学性质，适合作为药物使用。本技术的化合物及其盐的结晶在酸、碱、氧化条件下具有良好的化学稳定性，使其便于储存，以及在制剂中更容易避免因辅料引起药物的不稳定，便于处方筛选。本技术的化合物及其盐的结晶吸湿性低，例如通过dvs谱图可知，本技术的式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶和ii型结晶的吸湿性均低于式（i）化合物一盐酸盐的无定型，尤其是式（i）化合物的盐酸盐的i型结晶的效果更优。本技术的各结晶可在药代动力学、生物利用度、吸湿性、流动性、稳定性、溶解性、纯度、质量均一性等方面表现出良好的性质。

179、定义和说明

180、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。

181、对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的衍射峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微测量误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测量误差有时约为±0.2度，因此，本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。

182、dsc测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约±3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的dsc峰或熔点时，这是指该dsc峰或熔点±3℃。dsc提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其dsc峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。

183、所述“药学上可接受的辅料”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分给药的惰性物质，包括但不限于国家药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物（例如家畜）的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

184、术语“结晶组合物”是指本技术的式（i）或式（ii）或式（iii）或式（iv）或式（v）或式（vi）化合物中的一种或多种结晶与该化合物的其它晶型或无定形物或其它杂质组成的混合物。例如，式（i）化合物的结晶组合物是指除了含有本技术的式（i）化合物的结晶之外，还包含式（i）化合物的其它晶型或无定形物或者其它杂质的混合物。

185、术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物、其盐或它们的结晶与任选的药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。

186、本技术化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本技术化合物在药物组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性（例如疏水性）和给药途径。

187、术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

188、(i) 抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；

189、(ii) 缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。

190、术语“预防”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。

191、本技术所述晶型的治疗有效量为从约0.0001到20mg/kg体重/天，例如从0.001到10mg/kg体重/天。

192、术语“治疗或预防有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

193、除非本技术中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括（comprise）”及其英文变体例如“包括（comprises）”和“包括（comprising）”及其等同物应解释为开放式的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

194、在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

195、应当理解，在本技术说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”（对应于英文“a”、“an”和“the”）包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。换句话说，在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂、或两种或更多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。

196、除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本技术时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5%、例如±1%或±0.1%的范围内变化。

197、本技术的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。

198、本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂需适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

199、下面会通过实施例具体描述本技术，这些实施例并不意味着对本技术的任何限制。

200、本技术所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。

201、本技术所使用的溶剂可经市售获得。

202、本技术采用下述缩略词：

203、n2：氮气；rh：相对湿度；ml：毫升；l：升；min：分钟；℃：摄氏度；µm：微米；mm：毫米；μl：微升；mol/l：摩尔每升；mg：毫克；s：秒；nm：纳米；mpa：兆帕；lux：勒克斯；µw/cm2：微瓦每平方厘米；h：小时；kg：千克；nm：纳摩尔，rrt：相对保留时间；rpm：转速。

204、本技术化合物依据本领域常规命名原则或者使用chemdraw®软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

205、为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本技术的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。

206、仪器及分析方法

207、1.1本技术x-射线粉末衍射（x-ray powder diffractometer, xrpd）方法

208、仪器型号：panalytical x'pert³型x-射线衍射仪

209、测试方法：大约10 mg样品用于xrpd检测。

210、x射线类型：cu, kα，kα1 (å)：1.540598；kα2 (å)：1.544426，kα2/kα1强度比例：0.50，电压：45千伏特（kv)，电流：40毫安培（ma)，发散狭缝：1/16度，扫描模式：连续，扫描范围：自3.0至40.0度。

211、1.2本技术差热分析（differential scanning calorimeter, dsc）方法

212、仪器型号：ta instruments discovery dsc 2500及q200型差示扫描量热仪

213、测试方法：取1~5毫克的样品放置于加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥n2的保护下将样品从室温升至350℃，同时ta软件记录样品在升温过程中的热量变化。

214、1.3本技术热重分析（thermal gravimetric analyzer, tga）方法

215、仪器型号：ta instruments q5000型及discovery tga 5500型热重分析仪

216、测试方法：取2~5毫克的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥n2的保护下将样品从室温升至350℃，同时ta软件记录样品在升温过程中的重量变化。

217、1.4本技术动态蒸汽吸附分析（dynamic vapor sorption, dvs）方法

218、仪器型号：sms（surface measurement systems）公司的dvs intrinsic仪器

219、dvs测试参数：

220、温度：25℃，样品量：10-30毫克，保护气体及流量：n2，200ml/min，dm/dt：0.002%/min，最小dm/dt平衡时间：10 min，最大平衡时间：180 min，rh范围：0%rh-95%rh-0%rh，rh梯度：10%（90%rh-0%rh-90%rh），5% (95%rh-90%rh and 90%rh-95%rh)。

221、1.5本技术氯离子含量分析方法

222、仪器型号：shimadzu公司的lc-20ad sp仪器

223、软件类型：lab solution version 5.92

224、色谱柱及流动相：shimadzu shim-pack ic-a3 4.6mm15cm 5μm；8.0 mmol/l对羟基苯甲酸+3.2mmol/l bis-tris缓冲液

225、流动相速度：1.5ml/min，柱内温度：40摄氏度

226、测试方法：外标单点法，精密称取供试品和对照品配制成水溶液，分别精密量取一定量进样，记录色谱图，测量对照品溶液和供试品溶液中待测物质的峰面积（或峰高），按照下式计算含量：

227、含量（cx）= cr×ax/ar

228、其中，上式中cr：对照品浓度含量；ax：供试品峰面积；ar：对照品峰面积；