用于心血管或抗血小板疗法的ACKR3调节剂的制作方法

本发明涉及药物活性化合物的领域，更特别地涉及可用于治疗和预防影响心脏或血管的病症或者可用于治疗和预防血小板异常凝集的化合物的领域。

背景技术：

1、趋化因子(也称为趋化性细胞因子)是主要诱导细胞迁移的信号传导蛋白家族。它们的参与在多种类型的细胞运动过程(例如趋化性(chemotaxis)、趋触性(haptotaxis)、趋化运动(chemokinesis)、趋触运动(haptokinesis)以及跨细胞迁移)中很突出。除了其作为趋化引诱剂发挥作用外，它们还参与各种各样的重要过程例如免疫系统的内稳态与发育或者炎症信号传导。已鉴定出超过50种的人类趋化因子，它们被归类为四个亚家族(c、cc、cxc、cx3c)。它们相应的趋化因子受体可以划分为两大家族，即常规趋化因子受体(cckr)和非典型趋化因子受体(ackr)。尽管所有趋化因子受体在结构上与gpcr同源并且因此属于g蛋白偶联受体这一庞大家族，但是只有cckr的成员通过g蛋白转导信号。ackr参与不同的转导分子和功能，例如在非典型趋化因子受体3 (ackr3)的情况下通过募集β-抑制蛋白(beta-arrestin)进行。

2、由于它们在重要生理过程中的关键作用，已付出努力以开发用于各种趋化因子受体的配体。随着马拉维若(maraviroc)作为hiv治疗疗法中首个c-c趋化因子受体5型拮抗剂）以及普乐沙福(plerixaflor)(一种最初被开发用于hiv治疗的c-x-c趋化因子受体4型(cxcr4)拮抗剂)被用于放疗或化疗前的一些癌症患者以动员干细胞进入血液循环中，趋化因子受体被证实是可行的药物靶点。ackr3 (曾被称为c-x-c趋化因子受体7型(cxcr7))与多种疾病相关。它在一系列区域中表达，尤其是在中枢神经系统、肾上腺、内皮细胞、免疫细胞和血小板中表达。特别地，在近期科学文献中频繁探讨了ackr3在心血管疾病(cvd)中的重要性。目前，心血管疾病是全球的首要死因，其中每年导致大约1790万人死亡。因此，新的治疗策略是高度需求。多项研究表明，趋化因子和ackr3在心血管疾病(cvd)发展的过程中起着关键作用，包括在遭受动脉粥样硬化、中风、心肌梗死和血小板功能的小鼠或人类中ackr3的表达上调(gawaz, m.等人current concepts and novel targets forantiplatelet therapy (用于抗血小板疗法的当前构思与新靶点)，nature reviewscardiology 2023, 20, 583–599)。

3、描述了在对患有急性冠脉综合征的患者的血小板上ackr3及其内源性配体基质细胞源性因子-1 (sdf-1)(也称为cxcl12)的表面表达增强。随后，当患有冠状动脉疾病(cad)的患者的全因死亡率与ackr3及c-x-c趋化因子受体4 型(cxcr4)的基线水平相关时，ackr3在促血栓形成事件中的作用得以表明并随后被证实。虽然cxcr4由cxcl12结合导致gi介导的血小板活化，但是在激活ackr3时出现了相反效果。ackr3结合促进血小板存活，并抑制血小板活化/聚集以及血栓形成。

4、bayrak等人开发了用于调节血小板聚集和脱粒的首创同类(first-in-class)ackr3激动剂。以此方式，有可能证实的是，ackr3结合导致对血小板聚集的抑制(bayrak,a.等人discovery and development of first-in-class ackr3/cxcr7 superagonistsfor platelet degranulation modulation (用于调节血小板脱粒的首创同类ackr3/cxcr7超级激动剂的发现与开发). j. med. chem. 2022, 65, 13365-13384)。

5、本发明的一个目的在于提供在抑制、调节和/或调控ackr3方面有效的化合物。另一个目的在于提供具有一种或多种极大改善的针对ackr3的效力、功能活性及选择性的化合物。又一个目的在于利用小分子靶向ackr3。进一步的目的在于提供作为药物的ackr3抑制剂、调节剂和/或调控剂。再进一步的目的在于提供有效用于治疗心血管疾病或血小板病症以及其他疾病的ackr3抑制剂、调节剂和/或调控剂。另一个目的在于提供将具有低毒性的这样的化合物或包含这样的化合物的组合物提供给人类和/或温血动物或哺乳动物。

技术实现思路

1、上述目的已通过提供具有通式(ia)至(ig)中任一个的化合物或者其立体异构体、对映异构体、互变异构体、前药和/或药用盐而实现：

2、

3、其中

4、x1选自取代或未取代的环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的稠合环基和取代或未取代的稠合杂环基，

5、x2选自-sch2-、-ch2ch2-和键，

6、x3选自羰基、硫代羰基和亚甲基，

7、y1选自h和甲基，

8、y2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、叔丁基和叔丁氧基羰基，

9、y3选自h、取代或未取代的c1-c5烷基和c3-c5环烷基，

10、y4和y5是o，或者y4选自h和甲基，y5选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯甲酰基和直链或支链c1-c5烷基羧酸酯基，

11、a和b独立地选自取代或未取代的杂环基和取代或未取代的稠合杂环基，

12、c选自取代或未取代的环基，并且

13、n为0-2。

14、如本文所用的，术语“环基(cyclyl)”涵盖饱和或至少部分不饱和的环状化合物，其具有例如3至8个c原子，诸如3个c原子、4个c原子、5个c原子、和6个c原子、和7个c原子、和8个c原子。环基残基还涵盖芳基残基，诸如苯基。环基的定义同样适用于包含环基的任何基团，诸如苯氧基。环基可以经由碳原子(c-结合)与相邻基团(例如另一个环基残基)结合。环基残基也可以作为稠合环基残基存在，其中第一个环基残基的两个或更多个c原子(诸如2个c原子)可以形成第二个环基残基的一部分。

15、如本文所用的，术语“杂环基”表示含有一至三个杂原子(其可以独立地选自s、o和n)的环基残基。杂环基可以例如经由碳原子(c-结合)或氮杂原子(n-结合)与相邻基团(例如另一个环基残基)结合。杂环基的定义同样适用于包含杂环基的任何基团。杂环基残基也可以作为稠合杂环基残基存在，其中第一个杂环基残基的两个或更多个原子可以形成第二个杂环基或环基残基的一部分。杂环基可以包括噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。

16、一种优选的杂环基残基是噻吩-2-基。噻吩-2-基可以是未取代的，或者被一个或两个取代基、优选一个取代基取代，更优选在噻吩-2-基残基的5位处取代。

17、一种更优选的杂环基残基是(取代或未取代的苯基)噻吩-2-基。取代或未取代的苯基残基可以位于噻吩-2-基残基的5位处，从而形成(未取代的或5-取代的苯基)噻吩-2-基残基。

18、取代苯基残基的优选实例包括4-羟基-苯基、2-卤代-苯基、3-卤代-苯基、4-卤代-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-甲氧基-苯基，以及具有一个额外优选取代基的前述取代苯基残基之一(诸如3,4-二卤代-苯基，诸如3,4-二氟-苯基)。

19、另一种更优选的杂环基残基(其可以形成化合物ib的a，优选化合物iib的r2)是取代或未取代的3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基或者取代或未取代的哌啶-1-基(各自经由n原子连接至化合物ib)。取代的3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基的实例包括3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基。取代的哌啶-1-基的实例包括4-(烷基氨基甲酰基)哌啶-1-基，其中烷基是直链或支链c1-c5烷基，诸如叔丁基。

20、如本文所用的，术语“键”描述在两个残基之间形成的化学键，特别是共价单键。

21、如本文所用的，术语“烷基”涵盖直链或支链碳链。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基和1-乙基丙基。烷基的定义同样适用于包含烷基在内的任何基团，诸如烷氧基或硫代烷氧基。

22、如本文所用的，术语“取代的”或“取代基”可以表示包括以下各项的基团：h、烷基、杂烷基、环基、杂环基、稠合环基、稠合杂环基及其组合。此外，术语“取代的”表示包括以下各项的基团：卤素或卤代(诸如f、cl、br、i)，通过引入一个或多个杂原子(诸如n、s或o)对碳进行的修饰，或者羧酸酯官能团，伯胺、仲胺或叔胺官能团(其可以任选地被进一步取代)，带有取代基的o，羧基(其可以任选地被进一步取代)。

23、优选地，“取代的”表示烷基(诸如直链或支链c1-c5烷基)、羟基、烷氧基(诸如直链或支链c1-c5烷氧基)、硫醇基、硫烷基(诸如直链或支链c1-c5硫烷基)、卤素或卤代(诸如f、cl、br、i)、硝基、胺、单烷基胺或二烷基胺(其中每个烷基残基独立地选自直链或支链c1-c5烷基)、烷基-甲酰胺和环基-甲酰胺。

24、取代苄基残基的优选实例包括2-卤代-苄基、3-卤代-苄基、4-卤代-苄基、3-硝基-苄基、4-甲氧基-苄基。

25、本文残基的分子大小选择成使得本发明化合物不表现出负面影响或甚至阻碍生物学活性的空间位阻。因此，取代基的总分子量可以为约≤ 200 g/mol，诸如约≤ 150 g/mol或约≤ 100 g/mol。

26、如本文所用的，术语“小分子”可以是指具有约1.000 g/mol以下、诸如900 g/mol至300 g/mol、800 g/mol至350 g/mol、700 g/mol至400 g/mol、600 g/mol至450 g/mol或650 g/mol至500g/mol的低分子量的本发明化合物。小分子具有较简单结构的优点，这有利于它们的合成。此外，它们的低分子量使其药代动力学和/或药效学更具可预测性，这反过来又可以有利于用药。此外，小分子可以很容易地施用(例如口服)，和/或它们可以穿过细胞膜而到达细胞内靶点。

27、术语“本发明化合物”、“本发明的化合物”或“式(i)的化合物”或任何其他式和/或结构包括其药用盐、前药、生物学活性代谢物、溶剂化物和立体异构体。

28、药用盐可以是与药用酸的酸加成盐。合适的药用有机酸和无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、c1-c4-烷基磺酸(诸如甲磺酸)、脂环族磺酸(诸如s-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(诸如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2至10个碳原子的二元和三元羧酸以及羟基羧酸(诸如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、己二酸和苯甲酸)。其他合适的药用酸可以来源于例如remington: the science and practice ofpharmacy (雷明顿：药学科学与实践)，第23版，2020年10月30日，adeboye adejare。

29、本发明还包括所述化合物、其盐及混合物的任何互变异构形式、结晶形式和多晶型形式。

30、本发明还包括溶剂化物，诸如水合物。

31、本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式(诸如对映异构体和非对映异构体)存在。

32、如本文所用的，术语“前药”是指通过某种生理化学过程在体内转化为母体药物的药物。前药的一个非限制性实例是呈酯形式的本发明化合物。

33、前药具有许多有用的性质。例如，前药的水溶性可以比最终药物更高，从而有利于药物的静脉内施用。前药的口服生物利用度也可能比最终药物更高。在施用后，前药经酶促或化学裂解，从而在血液或组织中递送最终药物。合适的前药对于本领域技术人员是已知的。

34、本发明的化合物可以介导(即抑制、调节和/或调控) ackr3，并且因此可用于疗法，特别是用于治疗至少部分由ackr3介导的疾病或病况。它们在治疗心血管疾病或血小板病症方面可能是特别有用的。

35、示例性的心血管疾病包括冠状动脉疾病(诸如心绞痛和心脏病发作)、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心律失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成和动脉粥样硬化。示例性的血小板病症包括血小板增多症(thrombocytosis)、血小板血症(thrombocythemia)和血小板减少症(诸如免疫性血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜)、伯-苏综合征(bernardsoulier disease)、格兰茨曼血小板无力症(glanzmann’s thrombasthenia)、海-普综合征(hermansky pudlak syndrome)、雅各布森综合征(jacobsen syndrome)、洛氏综合征(lowesyndrome)、血小板释放及贮存池缺陷、伴桡骨缺失的血小板减少症(tar)综合征以及血栓性血小板减少性紫癜(ttp)。

36、本发明的化合物还可以用于治疗通过ackr3调控的其他疾病和病症，诸如治疗痛苦功能障碍性疾病或病况(distress dysfunction diseases or conditions)、急性或慢性疼痛、癌症(乳腺癌、脑癌、淋巴瘤)、纤维化(例如心肌纤维化)、炎症性或自身免疫性疾病及病况、过度或异常血管形成病况(例如伤口愈合)、干细胞分化和动员障碍、脑和神经元功能障碍(例如阿尔茨海默病、多发性硬化症和脱髓鞘疾病)、肾功能障碍、肾功能不全、先兆子痫和肥胖症。

37、根据一个优选的实施方案，化合物具有式(ia)或(ib)，其中

38、x1是取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的噻吩-2-基，更优选(取代或未取代的苯基)噻吩-2-基，

39、x2是键，

40、x3是羰基，

41、y1是h，

42、y2是未取代的苄基，

43、y3选自直链或支链c1-c4烷基、c2-c3烷基苯基和c3-c4环烷基，优选甲基，并且

44、a选自取代或未取代的1-哌啶基、取代或未取代的3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基，并且

45、n为1。

46、根据另一个优选的实施方案，化合物具有通式(iia)至(iic)中的任一个：

47、

48、其中

49、r1是、、、、、、、、、、、、、、、或，

50、r2是、、、、、、、、

51、、、、或，

52、r3是、、、、、、、、、、,或，并且

53、r4水卤素，优选f。

54、备选地，化合物具有通式(iia)，其中r1是。r6是一个或两个独立地选自取代基的残基，其中该取代基任选地被进一步取代。优选地，r6是一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的残基：h、取代或未取代的c1-c5烷基、卤代(诸如f、cl、br、i)、带有取代基的o (诸如oh)以及带有取代基(诸如sh)、羧基(其任选地被进一步取代)。更优选地，r6是一个或两个独立地选自由以下各项组成的组中的残基：h、未取代烷基、直链或支链的未取代烷基、oh、o(烷基)、卤代或二卤代(诸如f、cl、br、i)。

55、备选地，化合物具有通式(iib)，其中r2是。r6独立地选自取代基，其中该取代基任选地被进一步取代。优选地，r6独立地选自由以下各项组成的组：h、取代或未取代的c1-c5烷基、取代或未取代的c3-c5环基、卤代(诸如f、cl、br、i)、羧酸酯官能团(其任选地被进一步取代)、带有取代基的o。更优选地，r6独立地选自由以下各项组成的组：h、卤代(诸如f、cl、br、i)、未取代的烷基、未取代的环基、o(c1-c5未取代的烷基)。仍更优选地，r6独立地选自由以下各项组成的组：h、f、cl、br、未取代的烷基、未取代的环基、取代或未取代的c1-c4烷基、直链或支链c1-c4烷基、未取代的环基、c2-c3烷基苯基；在苄基处的r6独立地选自由以下各项组成的组：h、br、f、o(烷基)、nco(取代的环基)。

56、根据又一个优选的实施方案，化合物具有通式(iid)或(iie)：

57、

58、其中

59、r5是、、、或。

60、根据一个优选的实施方案，化合物的β-抑制蛋白募集ec50为0.5 µm以下、优选0.1µm以下，和/或p-选择素表达降低为71%以上、优选90%以上。化合物的β-抑制蛋白募集ec50为0.5 µm以下，诸如约0.45 µm以下、约0.40 µm以下、约0.35 µm以下、约0.30 µm以下、约0.25µm以下、约0.20 µm以下、或约0.15 µm以下。优选地，化合物的β-抑制蛋白募集ec50为0.1 µm以下。化合物的p-选择素表达降低为71%以上、诸如72%以上、73%以上、74%以上、75%以上、80%以上或85%以上。优选地，该化合物的p-选择素表达降低为90%以上，诸如95%以上、96%以上或97%至100%。β-抑制蛋白募集ec50和/或p-选择素表达降低可以根据说明书进行测量。

61、根据另一个优选的实施方案，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或者其药用盐、前药、生物学活性代谢物、溶剂化物或立体异构体。

62、根据又一个优选的实施方案，药物组合物还包含惰性载体和/或一种或多种其他治疗剂。

63、根据一个优选的实施方案，提供了本发明的化合物或者其药用盐、前药、生物学活性代谢物、溶剂化物或立体异构体，或者本发明的组合物，其用于治疗疾病或病症。

64、根据另一个优选的实施方案，疾病由ackr3介导。

65、根据本发明的另一个实施方案，疾病或病症选自由以下各项组成的组：受试者的疼痛、痛苦功能障碍性疾病或病症、癌症、炎症性或自身免疫性疾病及病症、过度或异常血管形成病况(例如伤口愈合和hiv感染性)、干细胞分化和动员障碍、脑和神经元功能障碍(例如阿尔茨海默病、多发性硬化症和脱髓鞘疾病)、肾功能障碍、肾功能不全、先兆子痫和肥胖症。

66、根据又一个优选的实施方案，疾病是心血管疾病或血小板病症。

67、根据一个优选的实施方案，心血管疾病选自冠状动脉疾病(诸如心绞痛和心脏病发作)、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心律失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成和动脉粥样硬化，并且其中血小板病症选自血小板增多症、血小板血症和血小板减少症(诸如免疫性血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜)、伯-苏综合征、格兰茨曼血小板无力症、海-普综合征、雅各布森综合征、洛氏综合征、血小板释放和贮存池缺陷、伴桡骨缺失的血小板减少症(tar)综合征和血栓性血小板减少性紫癜(ttp)。

68、根据另一个优选的实施方案，提供了一种用于治疗疾病的方法，其中ackr3的介导(诸如激活或抑制、调节及调控)在需要这样的治疗的人类或温血动物或哺乳动物中是有益的，该方法包括向所述人类或温血动物或哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或者其药用盐、前药、生物学活性代谢物、溶剂化物或立体异构体、或者本发明的组合物。

69、根据又一个优选的实施方案，疾病是心血管疾病或血小板病症。

70、根据一个优选的实施方案，心血管疾病选自冠状动脉疾病(诸如心绞痛和心脏病发作)、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心律失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病、静脉血栓形成和动脉粥样硬化，并且其中血小板病症选自血小板增多症、血小板血症和血小板减少症(诸如免疫性血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜)、伯-苏综合征、格兰茨曼血小板无力症、海-普综合征、雅各布森综合征、洛氏综合征、血小板释放和贮存池缺陷、伴桡骨缺失的血小板减少症(tar)综合征和血栓性血小板减少性紫癜(ttp)。

71、本发明的化合物可以按惯例以药物组合物的形式施用，该组合物包含至少一种根据本发明的化合物，任选地连同载体(诸如药用赋形剂)及任选的一种或多种其他药物(诸如适用于治疗或预防心血管疾病或血小板病症的药物)一起。

72、这些组合物例如可以经口、经直肠、透皮、皮下、腹膜内、静脉内、肌内或鼻内施用。合适药物组合物的实例是固体药用剂型，诸如粉剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜片剂)、含片、小袋剂、扁囊剂、糖衣片、胶囊(诸如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)或栓剂，半固体药用剂型，诸如软膏、霜剂、水凝胶、糊剂或贴剂；以及液体药用剂型，诸如溶液、乳剂(特别是水包油型乳剂)、混悬剂(例如洗剂)、注射制剂和输注制剂。此外，也可使用脂质体和/或微球。

73、在生产这些组合物时，根据本发明的化合物任选地与一种或多种载体(诸如药用赋形剂)混合或用其稀释。载体(诸如药用赋形剂)可以是固体、半固体或液体材料，其用作用于本发明的化合物的媒介物、载体或介质。

74、合适载体(诸如药用赋形剂)对于本领域技术人员是已知的，并且可以容易地从教科书中得到。合适载体(诸如药用赋形剂)的制剂可以包含药用辅助物质，诸如润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；复脂剂和过脂剂(refatting and overfatting agent)；软膏、霜剂或油剂用原料；有机硅衍生物；铺展助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂(诸如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣)；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂以及白矿油。合适载体的制剂可根据例如fiedler, h.p., lexikon der hilfsstoffe fur pharmazie, kosmetik undangrenzende gebiete [encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics, and related fields (药学、化妆品及相关领域辅助物质百科全书)], 第5版, ecv-editio-cantor-verlag, 2001来制备。

75、本发明的化合物可以以单位剂量施用，该单位剂量针对人类或动物、特别是温血动物或哺乳动物为2.5至5000 mg/m2体表面积或者0.05至100 mg/kg的范围内。单位剂型可以含有0.1至250 mg的本发明的化合物。每日剂量将必需根据所治疗的宿主、施用途径、任何联合疗法以及病症的严重程度而变化。

76、本发明的化合物也可以适于与其他治疗剂或药物联合使用。因此，本发明还涉及一种包含本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的组合，特别是用于治疗心血管疾病、血小板病症、与心血管疾病相关的疾病或与血小板病症相关的疾病。本发明的联合疗法可以辅助地施用。辅助施用意指以单独的药物组合物或装置的形式毗连或重叠地使用组分中的每一个。两种以上治疗剂的这种治疗性施用方案通常被本领域技术人员提及并且在本文中被称为辅助治疗施用；它也被称为附加(add-on)的治疗施用。其中患者接受本发明的化合物与至少一种其他治疗剂的单独但毗连或重叠的治疗施用的任何和全部治疗方案都在本发明的范围内。在如本文所述的辅助治疗施用的一个实施方案中，患者典型地服用这些组分中的一种或多种持续一段时间被稳定，然后接受另一种组分的施用。

77、本发明的联合疗法也可以同时或依次进行施用。同时施用意指其中个体组分一起施用的治疗方案，以单个药物组合物的形式或者包含或含有两种组分的装置的形式，或者作为同时施用的分开组合物或装置(各自包含这些组分中的一种)施用。用于同时联合施用的分开的个体组分的这样的组合可以以多部件试剂盒(kit-of-parts)的形式提供。

78、用于与本发明的化合物联合使用的合适药物包括例如：抗凝剂(诸如阿哌沙班(apixaban)、达比加群(dabigatran)、依度沙班(edoxaban)、肝素、利伐沙班(rivaroxaban)、华法林(warfarin))；抗血小板药物及用于双重抗血小板治疗(dapt)的药物(诸如乙酰水杨酸、氯吡格雷(clopidogrel)、双嘧达莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor))；血管紧张素转换酶(ace)抑制剂(诸如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril))；血管紧张素ii受体阻滞剂(或抑制剂)(诸如阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan))；血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(arni)(诸如沙库巴曲(sacubitril)/缬沙坦(valsartan))；β-受体阻滞剂(诸如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)/氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、比索洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol))；复合α-和β-受体阻滞剂(诸如卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔盐酸盐(labetalol hydrochloride))；钙通道阻滞剂(诸如氨氯地平(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、维拉帕米(verapamil))；降胆固醇药物(诸如他汀类药物，包括阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)；烟酸类药物，包括烟酸；胆固醇吸收抑制剂，包括依折麦布(ezetimibe)；复合他汀类与胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布(ezetimibe)/辛伐他汀(simvastatin))；洋地黄制剂(诸如地高辛(digoxin))；利尿剂(诸如乙酰唑胺(acetazolamide)、阿米洛利(amiloride)、布美他尼(bumetanide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、氢氯噻嗪(hydro-chlorothiazide)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metalozone)、螺内酯(spironolactone)、托拉塞米(torsemide))；以及血管扩张剂(诸如硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)、肼屈嗪(hydralazine)、硝酸甘油、米诺地尔(minoxidil))。