一种双溴化物的制备方法与流程

本技术涉及双溴化物制备，尤其是涉及一种双溴化物的制备方法。

背景技术：

1、双溴化物（例如10,11-二溴-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂䓬类化合物）是一类重要的医药中间体和功能化合物中间体，其分子中七元含氮杂环上的两个溴原子取代位置和立体构型对下游反应的活性及产物性能具有决定性影响，因此对制备方法的化学选择性、产物纯度及收率均提出了较高要求。

2、部分传统方法采用一次性加入过量溴素并长时间维持高温反应的方式，试图通过一步法同时完成消除脱氢和双键加成。但七元环的消除脱氢与烯键亲电加成在热力学和动力学上存在显著差异，一步法难以兼顾两类反应的最佳条件，容易导致中间体过度溴化、芳环发生竞争溴代、产生多溴副产物和异构体杂质，使后续分离纯化步骤复杂化。

3、溴化反应结束后，产物通常仍溶解在高沸点溶剂体系中。若仅依靠单纯降温结晶，由于溶剂对产物仍具有一定溶解度，大量目标产物难以充分析出，母液夹带损失严重，导致收率偏低。同时，结晶过程中容易因过饱和度不均匀而产生微晶、聚集或杂质共沉淀，进一步降低产品纯度。

4、因此，如何通过整体工艺设计，在简化操作流程的同时，有效提高目标产物的收率并稳定获得高纯度的双溴化物，仍是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、为改善双溴化物制备流程复杂、纯度和收率不理想的问题，提供了一种双溴化物的制备方法。

2、本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：

3、一种双溴化物的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：将亚氨基二苄甲酰氯溶于氯苯中，滴加溴素，升温至135-145℃进行一次溴化反应，一次溴化反应的时间为3-4.5h，生成单溴化物，得到反应液；

5、s2：在得到的反应液中再次滴加溴素，在58-60℃下进行二次溴化反应，二次溴化反应的反应时间为2.5-3.5h；

6、s3：在二次溴化反应完成后，降温至8-13℃时依次加入对二甲苯和无水正庚烷，然后降温0-5℃保温0.5-1h；压滤，淋洗，干燥，得到双溴化物。

7、通过采用上述技术方案，以亚氨基二苄甲酰氯为底物，氯苯作为惰性高沸点溶剂，在高温阶段维持反应体系处于均相液态，使底物与溴素充分溶解并均匀分散，同时利用其热容量缓冲反应放热，避免局部过热引发副反应；

8、首次滴加溴素并升温至135-145℃进行溴化，溴素作用于亚氨基二苄甲酰氯的七元含氮杂环上的饱和碳碳键，溴素作为氧化剂，诱导七元环发生脱氢反应，生成环内碳碳双键，且部分溴素与侧链酰氯基团的氯发生反应生成酰溴，形成七元环上带有烯键的单溴化物中间体，高温区间提供充分的活化能驱动消除脱氢进程，使脱氢反应更加彻底进行，氯苯介质的化学惰性有利于使得高温下苯环不发生溴代，抑制芳环溴代杂质和异构体的生成，增加了单溴化物中间体的结构准确性与纯度；二次溴化反应阶段，在所得含单溴化物的反应液中再次滴加溴素，于58-60℃下进行反应，此温度范围内，单溴化物七元环内的碳碳双键作为富电子烯烃，对溴素发生亲电加成反应，溴分子受双键电子云极化形成环状溴鎓离子中间体，随后溴负离子从背面进攻，经反式亲电加成使碳碳双键断裂，两个溴原子以共价键形式分别连接于原双键两个碳原子上，生成邻二溴取代饱和七元环结构；

9、两步溴化反应之间，单溴化物中间体作为稳定的纽带，将消除与加成两个动力学和热力学截然不同的过程有序串联，抑制一次性加溴无法避免的中间体过度反应与杂质级联生成问题，从而同时实现高转化率与极高的化学选择性，保障终产品兼具高纯度与高收率；

10、对二甲苯已经和双溴化物分子通过π-π堆积作用形成了临时的对二甲苯-双溴化物复合体，这个复合体作为一个整体，一起参与结晶，对二甲苯占据部分晶格空隙或通道，其体积阻断单溴代分子混入晶体的路径；对二甲苯的双甲基结构使其倾向于沿特定轴向与产物分子作用，这会引导晶体朝着柱状或块状的方向生长，避免了原来单独使用正庚烷时容易产生的针状或片状孪晶，柱状晶体的比表面积小，对母液的包裹少，携带杂质少，且不易因为压滤而损失，以此增强纯度和收率；

11、无水正庚烷作为逆溶剂，分子仅由碳氢骨架构成，不含任何可形成氢键或偶极作用的官能团，具有非极性，二次溴化完成后的反应液，主溶剂为氯苯，具有弱极性，当无水正庚烷加入后，其与氯苯完全互溶，非极性的正庚烷分子均匀穿插分散于氯苯体系内，整个混合溶剂体系的极性逐渐拉低，使得极性更大的二次溴化反应产物更容易析出；

12、整体上，分段温控溴化策略与晶种诱导反溶剂结晶工艺连续衔接，协同确保双溴化物的纯度和收率同时处于较高水平。

13、优选的，无水正庚烷加入的总量为氯苯体积的15-25%，所述对二甲苯加入的总量为氯苯体积的20-30%。

14、通过采用上述技术方案，此范围内，体系可产生适中且持续的过饱和度，晶体以适宜速度生长，且晶体倾向于形成柱形或者块形，减少微晶、聚集及杂质共沉淀，并且在后续降温保温中能够保持悬浮流动性，使母液与结晶界面充分接触，杂质不易被包藏，不仅使结晶收率充分提升，同时维持晶体内部与表面的高纯度，兼具优良收率与纯度指标。

15、优选的，一次溴化反应加入的溴素用量为亚氨基二苄甲酰氯摩尔量的1.0-1.3倍，滴加用时为3-4.5h。

16、通过采用上述技术方案，溴素作为溴化试剂，用量的轻微过量提供充足的反应驱动力，保证底物完全转化为单溴化物，缓慢滴加使反应体系内溴素浓度始终维持在较低水平，与135-145℃高温协同，反应速率受传质控制，将溴化过程平稳推进，有效防止局部过浓造成的双溴或多溴副产物的生成，长滴加时间还可使反应放热均匀分散于溶剂氯苯中，体系温度精确受控，单溴化选择性得到最大化，由此可获得高纯度单溴化物中间体，为后续二次溴化定向引入二个溴原子奠定基础，最终双溴化物中与多溴相关的杂质处于极低水平，收率因转化完全而得到保障。

17、优选的，二次溴化反应加入的溴素用量为亚氨基二苄甲酰氯摩尔量的1.0-1.3倍，滴加用时为2.5-3.5h。

18、通过采用上述技术方案，此范围内，微过量溴素能够补偿反应液中极少量还原性杂质或侧链卤素交换副产物对溴的消耗，推动加成反应彻底完成，使环内双键被完全加成饱和，消除残留烯键对产品稳定性及纯度的影响，使得烯烃亲电加成反应的转化完全，双溴化物含量高，收率与纯度均得到优化。

19、优选的，氯苯和亚氨基二苄甲酰氯的质量比为(4-8):1。

20、通过采用上述技术方案，此范围内，氯苯的用量能使亚氨基二苄甲酰氯充分溶解形成均一溶液，反应体系粘度适宜，热量传递与物料扩散效率良好，反应过程平稳可控，温度分布均匀，使得双溴化物获得高纯度、高收率。

21、优选的，步骤s2二次溴化反应完成后，先将反应液保持二次溴化反应时的温度，向反应液中通入氮气吹扫，然后再进行步骤s3的加入晶种及后续操作。

22、通过采用上述技术方案，利用氮气作为惰性气体气流携带液相中溶解的残余游离溴素与反应副产溴化氢进入气相并带离体系，将残余溴素和溴化氢从液相有效脱除，去除游离溴素后，后续加入晶种进行结晶时，晶种不受残余溴素的干扰，结晶过程平稳可控，产物晶体生长有序，不易因溴素存在而包夹产生色泽污染物的杂质；同时避免在后续降温析晶、加无水正庚烷以及产品存放过程中，残留溴素与产物或溶剂发生缓慢二次反应生成杂质，降低产品中游离溴素及溴化氢的残留量，提高纯度。

23、优选的，氮气的通入速率为每升反应液0.8-1.2l/min，吹扫时间为1-2h。

24、通过采用上述技术方案，此范围内，使得气液充分接触而不引起液体剧烈飞溅和大量夹带损失，同时为溴化氢与溴素的脱除提供足够的气相传质推动力，使挥发性酸性物质被快速带走，从而进一步提升双溴化物的纯度。

25、优选的，淋洗采用甲醇进行淋洗。

26、通过采用上述技术方案，甲醇为质子性极性溶剂，其羟基能够与氯苯、无水正庚烷等残留溶剂形成氢键作用，同时有效溶解并去除过滤后晶体表面粘附的残余氯苯、无水正庚烷及微量极性有机杂质，甲醇对双溴化物的溶解度极低，从而在提升产品纯度的同时，将收率的损失降至最低，经甲醇淋洗并干燥后，双溴化物晶体的溶剂残留和杂质含量降低，产品纯度进一步提升，晶体表面洁净、形态完整，且淋洗步骤很少会造成收率的折损，保证高品质产品的终产收率。

27、综上，本技术至少具备以下有益效果：

28、（1）采用氯苯作为高沸点惰性溶剂，其在高温段维持反应均相液态，借助高热容缓冲剧烈放热，有效抑制局部过热导致的副反应，为溴化提供稳定环境；

29、（2）实施分段温控溴化策略，先高温消除脱氢构建单溴中间体，后低温精准控制双键亲电加成，利用动力学差异抑制杂质生成，确保产物结构准确性与高转化率；

30、（3）引入无水正庚烷作为逆溶剂调控结晶过程，通过非极性溶剂降低体系极性，促使目标产物优先析出，结合晶种诱导工艺，协同保障了双溴化物的高收率与纯度。