一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗基孔肯雅热感染药物中的用途的制作方法

本发明涉及医药，具体而言，本发明提供一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗基孔肯雅热感染药物中的用途。

背景技术：

0、技术背景

1、基孔肯雅热(chikungunya fever)是由基孔肯雅病毒(chikungunya virus,chikv)引起、经媒介伊蚊叮咬吸血传播的一种急性传染病。chikv属于一种单股正链rna病毒，属披膜病毒科甲病毒属。基孔肯雅热临床特征主要为发热、皮疹、肌肉和关节疼痛，部分患者可能遗留长期的慢性多发性关节炎，更甚至有的患者往往在数分钟或数小时内丧失关节功能，由此造成残疾。

2、基孔肯雅病毒流行毒株分为亚洲型、西非型、东中南非型等。基孔肯雅病毒通过城市和森林两种不同的循环模式进行传播扩散，其中城市感染模式是由人类被蚊媒叮咬后再传染人类。

3、昂拉地韦片（商品名：安睿威）是广东众生睿创生物科技有限公司开发的一款口服治疗甲型流感病毒药物，其是一款作用于流感病毒rna聚合酶的pb2亚基的创新药物，目前已在中国上市（国药准字h20250019）。

4、中国专利cn201780054195.x公开了一系列嘧啶衍生物，包括如下化合物1所示结构（即昂拉地韦，英文名onradivir，cas：2200336-20-3），其具有较好的抗流感病毒活性，但从未被揭示对chikv有抑制效力。

5、

6、化合物1

7、目前仍未存在治疗基孔肯雅热的上市药物，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗基孔肯雅热病毒的药物。抗基孔肯雅病毒药物不仅是国际抗新病毒研究的热点，也是人蚊传染病防治的重要工具。

技术实现思路

1、本发明提供式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒的药物中的用途，

2、

3、其中，

4、r1选自任选被1、2或3个r或r’取代的：c1-6烷硫基、5~6元杂芳基、c2-6炔基、c3-6环烷基；

5、t1选自n或ch；

6、t2选自n或c(r2)；

7、r2选自h、f、cl、br、i；

8、r3选自h、卤素、cn、nh2、oh，或选自任选被1、2或3个r或r’取代的c1-6烷基；

9、r选自卤素、oh、nh2、cn、cooh、，或选自任选被1、2或3个r’取代的：c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3~6元杂环烷基、3~6元杂环烷基-c(=o)-、3~6元杂环烷基-(ch2)1-3-；

10、r’选自：f、cl、br、i、cn、oh、nh2、cooh、me、nhch3、n(ch3)2、、；

11、所述5~6元杂芳基、c1-6杂烷基、3~6元杂环烷基之“杂”选自：-n=、-s-、-o-、-nh-。

12、根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，r选自：f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、，或选自任选被1、2或3个r’取代的：c1-3烷基、c1-3杂烷基、c3-6环烷基、3~6元杂环烷基、3~6元杂环烷基-c(=o)-、3~6元杂环烷基-ch2-。

13、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r选自：f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、，或选自任选被1、2或3个r’取代的：me、et、c1-3烷硫基、c3-6环烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基-c(=o)-、吗啉基-c(=o)-、吡咯烷基-c(=o)-、哌嗪基-ch2-、吗啉基-ch2-、吡咯烷基-ch2-。

14、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r选自：f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、，或选自任选被1、2或3个r’取代的：me、et、、、、、、、。

15、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r选自：f、cl、br、i、oh、nh2、me、et、cn、cooh、、、、、、、、、、、、、、、、。

16、根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，r1选自任选被1、2或3个r或r’取代的：c1-3烷硫基、c2-4炔基、c3-5环烷基。

17、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r1选自任选被1、2或3个r或r’取代的：、、、、。

18、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r1选自：、、、、、、、、、、、、、、。

19、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r1选自任选被1、2或3个r或r’取代的：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基。

20、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r1选自任选被1、2或3个r或r’取代的：、、、、、、、。

21、根据本发明的一种优选的实施方式，r1选自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

22、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r1选自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

23、根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，t2选自：n、ch或c(f)。

24、根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中r3选自h、卤素、cn、nh2、oh，或选自任选被1、2或3个r或r’取代的c1-3烷基。

25、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r3选自h、f、cl、br、i、cn、nh2、oh，或选自任选被1、2或3个r或r’取代的：me、et。

26、根据本发明的一种优选的实施方式，其中，r3选自h、f、cl、br、i、cn、nh2、oh、me、et、cf3。

27、根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，结构单元选自、、、。

28、根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其化合物选自式（i-1）、（i-2）、（i-3）和（i-4）所示的结构，

29、、、、，

30、其中，r1和r3如上述定义。

31、进一步地，根据本发明所述的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，所述式(i)所示化合物选自：

32、。

33、根据本发明所提供的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐包括其溶剂合物。

34、优选地，所述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物为水合物。

35、根据本发明所提供的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、葡甲胺盐、盐酸盐等。

36、本发明还提供一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，该药物组合物包含前述的化合物或其药物可接受的盐，以及药学上可接受的辅料，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、碱性试剂、助溶剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂或色素。

37、根据本发明所述的化合物或其药物可接受的盐或药物组合物在制备预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，其中，所述基孔肯雅病毒的基因型包括但不限于亚洲型、西非型、东中南非型及其变种。

38、进一步地，本发明提供化合物1或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗基孔肯雅病毒感染的药物中的用途，

39、

40、化合物1。

41、优选地，所述化合物1或其药学上可接受的盐为水合物形式。

42、更优选地，所述化合物1或其药学上可接受的盐为化合物1的一水合物形式，其结构如下：

43、。

44、本发明有益的技术效果：

45、本发明所述的嘧啶衍生物及其药物组合物关于基孔肯雅热感染的医药用途不曾在现有的技术文献或者专利中披露。并且，通过体外抗基孔肯雅病毒实验，表明本发明化合物、药物组合物（例如，化合物1片剂）具有较好的抗基孔肯雅病毒活性，尤其是化合物1显示了较好的抗基孔肯雅病毒活性。

46、相关定义

47、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。

48、一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

49、本发明中所采用的术语“药学上可接受的”，是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

50、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐、镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐或类似的盐。

51、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

52、本发明所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐包括溶剂形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受的溶剂，如水，乙醇等，在结晶化过程中选择性形成的。例如，当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成乙醇化物。根据本发明的通式化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，能够很方便地制得或形成。举例说明，通式化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便地制得，使用的有机溶剂包括但不限于：四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物也能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。因此，本发明的化合物（包括其盐）既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。总之，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

53、“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及其他组分，例如生理学/可药用的辅料，包括载体和赋形剂等。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

54、术语“治疗有效量”指包括化合物的量，当给药的时候，足够阻止或者减缓疾病的一个或多个症状或使得治疗情况进展到一定程度。术语“治疗有效量”也指化合物的量足够探测出生物分子(例如，蛋白质，酶，rna，或dna)，细胞，组织，系统，动物，或人的生物或药物反应。这种反应是研究者，兽医，医生，或临床医生所渴望的。

55、除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。

56、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)- 和 (+)-对映体、(

r)- 和 (

s)-对映体、非对映异构体、(

d)-异构体、(

l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

57、除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

58、除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

59、除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

60、除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

61、除非另有说明，用楔形实线键（）和楔形虚线键（）表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键（）和直形虚线键（）表示立体中心的相对构型，用波浪线（）表示楔形实线键（）或楔形虚线键（），或用波浪线（）表示直形实线键（）或直形虚线键（）。

62、除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100%，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60%，或者大于等于70%，或者大于等于80%，或者大于等于90%，或者大于等于95%，或者大于等于96%，或者大于等于97%，或者大于等于98%，或者大于等于99%，或者大于等于99.5%，或者大于等于99.6%，或者大于等于99.7%，或者大于等于99.8%，或者大于等于99.9%。

63、除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90%，另一种异构体或对映体的含量为10%，则异构体或对映体过量（ee值）为80%。

64、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(

r)-和(

s)-异构体以及

d和

l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。

65、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚（3h），碘-125（125i）或c-14（14c）。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

66、术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

67、术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧（即=o）时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

68、当任何变量（例如r）在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

69、当一个连接基团的数量为0时，比如-(crr)0-，表示该连接基团为单键。

70、当一个取代基数量为0时，表示没有取代基，比如-a-(r)0表示该结构实际上是-a。

71、当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如a-x中x为空缺时表示该结构实际上是a。

72、当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l-z中l代表单键时表示该结构实际上是a-z。

73、当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元或表示其取代基r可连接在环己基或者环己二烯上的任意一个位置上。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

74、当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l为-m-w-，此时-m-w-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环a和环b构成，也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环a和环b构成。所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

75、除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在h原子时，则连接化学键时，该位点的h原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键（）、直形虚线键（）、或波浪线（）表示。例如-och3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。

76、除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。

77、除非另有规定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

78、除非另有规定，术语“c1-8烷基”用于表示直链或支链的由1至8个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-8烷基包括c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c8、c7、c6和c5烷基等；其可以是一价（如甲基）、二价（如亚甲基）或者多价（如次甲基）。c1-8烷基的实例包括但不限于甲基 (me)、乙基 (et)、丙基 (包括

n-丙基和异丙基)、丁基 (包括

n-丁基，异丁基，

s-丁基和

t-丁基)、戊基 (包括

n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。

79、除非另有规定，术语“c1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-4烷基包括c1-2、c1-3和c2-3烷基等；其可以是一价（如甲基）、二价（如亚甲基）或者多价（如次甲基）。c1-4烷基的实例包括但不限于甲基 (me)、乙基 (et)、丙基 (包括

n-丙基和异丙基)、丁基 (包括

n-丁基，异丁基，

s-丁基和

t-丁基)等。

80、除非另有规定，术语“c1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-2和c2-3烷基等；其可以是一价（如甲基）、二价（如亚甲基）或者多价（如次甲基）。c1-3烷基的实例包括但不限于甲基 (me)、乙基 (et)、丙基 (包括

n-丙基和异丙基) 等。

81、除非另有规定，“c3-10环烷基”表示由3至10个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述c3-10环烷基包括c3-8、c3-6、c3-5、c4-10、c4-8、c4-6、c4-5、c5-8或c5-6等；其可以是一价、二价或者多价。c3-10环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。

82、除非另有规定，“c3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述c3-8环烷基包括c3-8、c3-6、c3-5、c4-8、c4-6、c4-5、c5-8或c5-6等；其可以是一价、二价或者多价。c3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺[2.4]环己烷等。

83、除非另有规定，“c3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述c3-6环烷基包括c3-4、c3-5、c4-5、c5-8或c5-6等；其可以是一价、二价或者多价。c3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

84、除非另有规定，术语“3-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至10个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s、n、p和se的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮、硫和磷杂原子可任选被氧化 (即no、s(o)p和p(o)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-10元杂环烷基包括3-9元、3-8元、3-6元、5-9元、5元、6元、7元、8元和9元杂环烷基等。3-10元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基 (包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基 (包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基 (包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基 (包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。

85、除非另有规定，术语“5元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5个环原子组成的饱和环状基团，其1、2或3个环原子为独立选自o、s、n、p和se的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮、硫和磷杂原子可任选被氧化 (即no、s(o)p和p(o)p，p是1或2)。5元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基 (包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基 (包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基等。

86、本发明所使用的溶剂可经市售获得。

87、本发明使用如下的缩略词：

88、acn代表乙腈；dcm代表二氯甲烷；dmso代表二甲亚砜；℃代表摄氏度；hr代表小时；thf代表四氢呋喃；ts代表对甲苯磺酰基；ac代表乙酰基；me代表甲基；et代表乙基。

89、化合物依据本领域常规命名原则或者使用chemdraw®软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。