布洛芬锰纳米颗粒及其制备工艺

本发明涉及布洛芬锰纳米颗粒，更具体地说，涉及布洛芬锰纳米颗粒及其制备工艺。

背景技术：

1、炎症是消除病原体和促进组织修复的关键生理反应。虽然急性炎症作为一种先天防御机制是有益的，但过度或长期的炎症会导致组织损伤，并促成多种疾病，包括乳腺炎和痛经，这两种是严重影响女性健康的常见疾病。乳腺炎是一种乳腺炎症性疾病，主要影响哺乳期妇女，表现为局部症状（如硬结、红斑、水肿）和全身症状（如发热、寒战）。然而，母乳喂养的益处是显而易见的，它被广泛认为是通过预防婴儿和母亲疾病来提高健康水平的最有效干预措施。痛经以疼痛性月经为特征，影响大量育龄妇女，显著损害其生活质量和日常活动。常规治疗，如非甾体抗炎药（nsaids）和激素疗法，通常不能提供完全的缓解，并可能引起不良反应，凸显了改进治疗策略的必要性。

2、布洛芬（ibu）是一种广泛使用的nsaid，因其镇痛、抗炎和解热特性而全球闻名，是全世界最常处方的nsaid之一。由于其临床适应症包括骨关节炎、痛经和术后疼痛管理，它在短期症状缓解方面已显示出可靠的疗效。然而，其主要的口服给药方式存在药代动力学挑战，表现为快速清除、高渗透性和水溶性差。此外，长期使用或高剂量可能诱发不良反应，范围从胃肠道并发症到肾功能障碍和心血管风险增加。生物材料的最新进展已经彻底改变了炎症性疾病预防、诊断和治疗的方法，显示出巨大的生物医学创新潜力。

3、布洛芬通过抑制促炎介质的产生来有效缓解炎症、疼痛和发热。然而，传统的给药途径导致广泛的全身分布，在炎症部位的积累有限，可能降低治疗效果，同时增加非靶向器官毒性，如胃肠粘膜损伤和肾功能障碍，此外传统的ibu制剂对炎症相关疾病的免疫调节能力有限。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供布洛芬锰纳米颗粒及其制备工艺，本发明在实现布洛芬锰纳米颗粒制备的基础上，还实现结构设计与药理机制的深度协同创新，且进行数字化与算法驱动的工艺控制及纯化工程创新。

2、为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案：

3、布洛芬锰纳米颗粒，包括：布洛芬锰复合物内核和peg化脂质体外壳，所述布洛芬锰复合物内核由二价锰离子mn2+、布洛芬ibu和1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱dopa组分通过配位键和静电作用自组装形成，其中二价锰离子mn2+，来源于氯化锰mncl2，所述mncl2、布洛芬和dopa的摩尔比为1:2:1，所述布洛芬与mn2+之间的结合以静电作用为主导，库仑能为-32,000 kj/mol；

4、所述peg化脂质体外壳包覆布洛芬锰复合物内核，所述脂质体外壳包含1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱dppc、胆固醇chol和1,2－二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基-5000，所述1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基-5000为dspe-mpeg5000，所述dppc、chol和dspe-mpeg5000的摩尔比为4:4:1。

5、布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，包括：

6、s1、布洛芬锰复合物合成：将氯化锰mncl2、布洛芬ibu和1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱dopa在有机溶剂中混合，加入碱性调节剂调节ph后进行搅拌与超声处理，通过离心收集灰黄色絮状沉淀并用有机溶剂洗涤；

7、s2、脂质体封装：将s1所得沉淀重新分散于含有脂质材料的氯仿中，通过旋转蒸发去除有机溶剂形成脂质薄膜，随后加入水相水化形成均匀悬浮液，洗涤后悬浮待用；

8、s3、制剂纯化与表征：将s2所得ibu-mn@lip悬浮液进行程序化梯度离心洗涤，去除游离的未包载杂质，将洗涤后的悬浮液通过聚碳酸酯膜进行阶梯式挤出纯化，针对不同制剂组分采用凝胶过滤色谱或切向流超滤进行深度纯化，对纯化后的制剂进行定量分析与形貌粒径验证。

9、相比于现有技术，本发明的优点在于：

10、（1）本发明通过将二价锰离子与布洛芬通过强静电和配位键自组装形成金属－有机复合物内核，彻底解决了传统物理包裹易泄漏的难题，实现了在酸性炎症微环境下的ph响应性精准解离与持续释放。这种核壳结构将布洛芬的cox-2阻断作用与锰离子的ros清除及巨噬细胞m2极化调节能力完美融合，构建了抗炎抗氧化免疫重塑的三维协同治疗网络，不仅大幅提升了单靶点药物的疗效上限，更从根源上逆转了炎症微环境的病理状态，实现了对乳腺炎和痛经等疾病的标本兼治，同时80-100nm的黄金粒径与peg化外壳的特异性关联，确保了制剂极高的病灶靶向富集效率和长循环特性，将毒副作用降至最低。

11、（2）本发明通过在制备全流程中嵌入了具有明确创新点的算法核心限定，从s1步基于分子动力学的结合能评估算法，到s2步集成响应面法、改进粒子群算法与人工神经网络的建模寻优预测三层次数字化优化平台，彻底取代了传统的盲目试错法，实现了工艺参数对包封率和粒径分布的精准闭环调控，保障了工业级放大的绝对一致性，在s3纯化阶段，本方案不仅设计了针对不同组分的特异性分离策略，更独创了纯化综合指数评估算法和超滤通量预测模型，实时平衡收率与纯度，并精准预判膜污染拐点以触发反向冲洗，这套严密的算法限定和工艺逻辑分层，使得制剂杂质残留低于100ppm，目标物回收率超85%，不仅将注射级纳米药物的质量标准推向新高度，更为规模化生产的降本增效提供了革命性的工程范例。

1.布洛芬锰纳米颗粒，其特征在于，包括：布洛芬锰复合物内核和peg化脂质体外壳，所述布洛芬锰复合物内核由二价锰离子mn2+、布洛芬ibu和1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱dopa组分通过配位键和静电作用自组装形成，其中二价锰离子mn2+，来源于氯化锰mncl2，所述mncl2、布洛芬和dopa的摩尔比为1:2:1，所述布洛芬与mn2+之间的结合以静电作用为主导，库仑能为-32,000 kj/mol；

2.根据权利要求1所述的布洛芬锰纳米颗粒，其特征在于，所述布洛芬锰复合物内核和peg化脂质体外壳复合物呈球形，平均直径为80-100纳米，所述布洛芬锰复合物内核和peg化脂质体外壳复合物在24小时内保持物理化学稳定，布洛芬的载药量为15%—22%，mn2+的装载效率为18%—23%。

3.根据权利要求2所述的布洛芬锰纳米颗粒，其特征在于，所述布洛芬锰复合物内核和peg化脂质体外壳复合物能够实现布洛芬的持续释放，且其平均直径比单独封装mncl2的脂质体mncl2@lip和单独封装布洛芬的脂质体ibu@lip小15纳米。

4.布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，应用于权利要求1所述的布洛芬锰纳米颗粒，其特征在于，包括步骤：

5.根据权利要求4所述的布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，其特征在于，所述s1中具体的结构性参数与方法限定包括：

6.根据权利要求5所述的布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，其特征在于，所述对mn2+与ibu在dopa参与下的配位自组装过程，采用结合能评估算法进行工艺验证，算法公式为，其中为系统总结合能，单位为千焦每摩尔，为库仑静电相互作用能，主导结合过程，计算公式为，其中为乙醇溶剂介电常数，和为原子电荷，单位为库仑c，为原子间距离，单位为纳米，在1:2:1摩尔配比下，限定约为-32,000kj/mol，为范德华相互作用能，单位为千焦每摩尔，为氢键与配位键结合能之和，单位为千焦每摩尔。

7.根据权利要求4所述的布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，其特征在于，所述步骤s2具体包括：

8.根据权利要求3所述的布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，其特征在于，所述对封装工艺参数优化采用响应面法rsm二次回归模型，算法公式为，其中y为包封率单位为%，a为旋蒸温度单位为℃，b为水合体积单位为ml，c为超声功率单位为w，为截距项，,和为一次项系数，,和为交互项系数，,和为二次项系数，模型决定系数，失拟检验p>0.05，拟合方程p<0.0001；

9.根据权利要求3所述的布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，其特征在于，所述步骤s3中将s2所得悬浮液在4℃下以4,500rpm的转速进行离心洗涤，共洗涤三次，每次离心时间限定为10—15分钟，随后悬浮于2ml磷酸盐缓冲盐水pbs中；

10.根据权利要求3所述的布洛芬锰纳米颗粒的制备工艺，其特征在于，所述对纯化工艺中介质分离效率与目标物收率的动态平衡，采用专用的纯化综合指数评估算法，计算公式为，其中pci为纯化综合指数，无量纲，用于评价单步纯化工序的效能，为目标脂质体回收率，单位为%，通过收集洗脱液或截留液测定锰离子浓度计算得出，为理论最大回收率，限定常量为100%，为纯化后残留的游离杂质浓度，单位为mg/l，为纯化前初始悬浮液中的游离杂质浓度，单位为mg/l，为回收率权重系数，限定为0.6，为杂质去除率权重系数，限定为0.4；