一种用于生物可吸收支架的涂层的制作方法

本发明涉及一种用于生物可吸收支架（例如生物可吸收聚乳酸支架）的涂层。本发明还涉及包括该涂层的生物可吸收支架，以及用于对支架体进行涂覆以制造生物可吸收支架的方法。

背景技术：

1、支架用于扩张因动脉粥样硬化或其他原因而变窄的血管并提供支撑，从而缓解血管狭窄并改善缺血症状。它们可以用于治疗冠状动脉狭窄、颈动脉狭窄、外周动脉狭窄或其他动脉狭窄。它们也用于治疗动脉瘤。支架植入的过程是介入过程，通常通过自膨胀或球囊扩张将支架定位并释放。

2、目前，用于治疗冠状动脉和外周血管的支架为金属药物洗脱支架（metal drug-eluting stent），其由聚合物药物涂层和不可降解的金属支架（通常由316不锈钢合金或l506钴铬合金制成）组成。然而，目前支架的核心问题是支架在血管中的长期刺激可能导致新生内膜增生，并随后加速新生动脉粥样硬化。因此，在植入之后每年具有3%的支架失效发生率。

3、生物可吸收支架（bioresorbable scaffold，下文简称brs）的概念旨在解决因支架长期存在于血管中而导致的支架失效问题。市售的brs主要包括诸如聚乳酸的基于聚合物的支架以及诸如镁合金的基于金属的可降解支架。然而，目前市售的brs在临床研究中未显示出比药物洗脱支架优异的效果，并且甚至表现出明显更高的支架血栓形成率和支架内再狭窄率。基于聚合物的brs内支架血栓形成的发生增加背后的核心机制是聚合物的不稳定降解，这导致支架断裂和脱垂。此外，与金属支架相比，基于聚合物的brs更容易激活血小板。

4、当本发明人回顾现有的brs技术时，本发明人发现优化支架降解过程是进一步改善其性能的关键因素。更稳定的降解过程可以避免支架的不均匀降解，从而减少支架断裂和脱垂，以及支架血栓形成的发生。较长的降解期可以为靶向血管提供更充足的重塑时间，同时减少因爆发性降解及随后的血管炎症反应所导致的支架内再狭窄。

5、目前，基于优化支架材料以实现对降解期控制的策略已经达到了瓶颈。在材料技术突破出现之前难以实现对降解期理想的控制。因此，有必要寻找其他方法来优化降解期并改善支架的核心性能，例如抗血栓形成性和内皮化性能。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供了用于生物可吸收支架的涂层，其包括降解控制层，所述降解控制层包含耐久的疏水性聚合物和生物可降解的水解性聚合物。有利地，降解控制层有效地调节支架基体的降解速率，疏水性层保持支架的光滑表面。作为结果，实现了支架基体的受控降解，降低了血栓形成的可能性，加速了内皮化，并防止了支架内再狭窄。应理解，涂层中使用的聚合物为可生物相容的以避免对患者造成伤害。涂层可以替代地称为“brs涂层”或“支架涂层”。

2、在一些实施方案中，疏水性聚合物可以包括选自以下的至少一种聚合物：丙烯酸类、酰胺类、酰亚胺类、碳酸酯类、二烯类、酯类、醚类、碳氟类、烯烃类、苯乙烯类乙烯基缩醛类、氯乙烯类和偏二氯乙烯类、乙烯基酯类、乙烯基醚类、乙烯基酮类、乙烯基吡啶、乙烯基吡咯烷酮、聚(偏二氯乙烯)、聚偏二氟乙烯（pvdf）、聚偏二氟乙烯-共聚-六氟丙烯（pvdf-hfp）、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物（sbs）、聚氨酯（pu）、聚甲基丙烯酸甲酯（pmma）、和聚甲基丙烯酸丁酯（pbma）、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚二甲基硅氧烷（pdms）、聚二甲苯（px）及其组合。这些聚合物阻碍支架材料与血液中的水和其他物质相互作用，并且有助于保持支架的完整性并控制降解。

3、在一些实施方案中，水解性聚合物包括选自包括以下的组中的至少一种聚合物：聚乳酸（pla）、聚-l-乳酸（plla）、聚-d-乳酸（pdla）、聚-dl-乳酸（pdlla)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)（plga）、聚(乳酸-共聚-乙醇)酸、dextron、尼龙-2-尼龙-6、phbv聚合物（聚(3-羟基丁酸酯-共聚-3-羟基戊酸酯)）、聚-l-脯氨酸酯-乳酸己酯共聚物、聚乙醇酸（pga）、聚羟基丁酸酯（phb）、聚己内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、壳聚糖、透明质酸、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(l-丙交酯)、聚乙二醇、壳聚糖及其组合。特别地，水解性聚合物可以包括聚-l-乳酸、聚己内酯、聚-l-脯氨酸酯-乳酸己酯共聚物、聚乙醇酸和/或聚乳酸的至少一种聚合物。水解性聚合物（或者“可水解的”聚合物）可以为可生物相容性的，以降低在植入之后在体内引发免疫应答的可能性。降解控制层的厚度可以在200 nm至20,000 nm的范围内。这一范围的支架壁厚度使得实现广泛范围的应用。水解性聚合物按质量分数计可以在0%至50%的范围内。已经证明，这些范围能够使涂层实现稳定一致的降解。可以以不同比例使用不同的水解聚合物，以获得所需的生物吸收速率。

4、在一些实施方案中，降解控制层可以包含药剂，使得药剂随着层降解而释放，因此提供另外的治疗效果。

5、在一些实施方案中，涂层还可以包括包含药物的药物层。药物可以包括抗增殖药物和/或免疫抑制剂。抗增殖药物可以抑制内膜增生以用于更好的临床结果。例如，免疫抑制剂可以包括选自包括以下的组中的至少一种化合物：西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、他克莫司、紫杉醇及其组合。药物可以沉积在厚度在500 nm至10,000 nm的范围内的层中。涂层的每单位长度的药物量可以在3 µg/mm至25 µg/mm的范围内。药物与药物载体的比率可以在3:1至1:10的范围内。这些范围示出可靠的药物释放速率。药物载体可以为选自以下的至少一种水解性（或可水解的）聚合物：聚乳酸（pla）、聚-l-乳酸（plla）、聚-d-乳酸（pdla）、聚-dl-乳酸（pdlla)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)（plga）、聚(乳酸-共聚-乙醇)酸、dextron、尼龙-2-尼龙-6、phbv聚合物（聚(3-羟基丁酸酯-共聚-3-羟基戊酸酯)）、聚乙醇酸（pga）、聚羟基丁酸酯（phb）、聚己内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、壳聚糖、透明质酸、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(l-丙交酯)、聚乙二醇、壳聚糖及其组合。调整药物层中药物与药物载体的比率能够控制药物的释放。药物可以提供另外的医学特性，例如抗血栓形成功能。

6、在一些实施方案中，疏水性层的厚度在200 nm至10,000 μm的范围内。

7、在第二方面，本发明提供了包括支架体和上述涂层的生物可吸收支架。支架体可以包含至少一种水解性聚合物，所述水解性聚合物包括聚乳酸和/或聚乙醇酸。这使得支架体能够生物可降解并被身体吸收。应理解，支架体包含生物相容性材料以避免对患者造成伤害。

8、在一些实施方案中，支架可以包括药物层。所述药物层可包含抗增殖药物，该药物可抑制新生内膜增生，以获得更好的临床结果。

9、在第三方面，本发明提供了对支架体进行涂覆以制造生物可吸收支架的方法，其包括：在支架体上沉积降解控制层，其中降解控制层包含耐久的疏水性聚合物和生物可降解的水解性聚合物。这种方法创造了具有可控降解速率的生物可吸收支架，以用于潜在的药物释放和支架监测。

10、在一些实施方案中，疏水性层可以在降解控制层周围形成不连续层。该不连续层允许水通过孔隙或缝隙进入并与可降解层相互作用，从而引发生物降解过程。不连续层也可以指血管支架的不对称涂层，例如支架沿长度方向的一段区域未被涂覆。降解控制层可以包含药物。

11、在一些实施方案中，所述方法还可以包括沉积药物层，所述药物层包含溶解在溶剂中的药剂。溶剂可以为有机溶剂。该药物层赋予所得血管支架另外的医学特性。药物层可以包含抗增殖药物和/或免疫抑制剂。抗增殖药物可以抑制内膜增生以用于更好的临床结果。免疫抑制剂例如西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、他克莫司和紫杉醇可以降低患者对支架产生免疫应答的可能性。

12、在一些实施方案中，沉积可以包括超声喷涂。喷涂可以有效地产生不连续层。

13、在一些实施方案中，降解控制层和/或药物层可以包含在沉积之前以按重量计0.5mg/ml至50 mg/ml的浓度溶解在挥发性有机溶剂中的聚合物。

14、在一些实施方案中，支架体可以包含至少一种水解性聚合物，所述水解性聚合物包含聚乳酸、聚-l-乳酸、聚己内酯、聚-l-脯氨酸酯-乳酸己酯共聚物和/或聚乙醇酸。这使得支架体和生物可吸收支架能够生物降解。