产生包含蛋白质的浓缩配制药物物质的方法以及通过所述方法制得的浓缩配制药物物质与流程

本发明提供了改进的产生包含感兴趣的蛋白质的浓缩配制药物物质的方法，以及通过这些方法制得的浓缩配制药物物质。例如，诸如抗体和fc融合蛋白的含fc蛋白适用于本发明。本发明尤其提供了在包含感兴趣的蛋白质的浓缩配制药物物质的产生过程期间使用精氨酸的改进的方法。

背景技术：

1、在医学领域中，需要用作配制药物物质(fds)的浓缩抗体制剂。通常，fds浓度是150 g/l或更高。

2、然而，浓缩抗体制剂会出现粘度增加的问题，这是由疏水相互作用以及带电区域造成的吸引力引起的弱分子间反应所造成的。尽管抗体通常具有净正电荷，但是抗体也具有带负电荷的区域，两种电荷均参与抗体自缔合。

3、精氨酸（通常为arg-hcl）已被添加至抗体制剂中以降低粘度，并且被称为“精氨酸添加”。已有报道称，精氨酸通过与芳香基团和带电侧链相互作用来破坏抗体分子间反应。通过降低粘度，精氨酸能够在超滤/渗滤(uf/df)和其他产生过程期间实现更高的抗体浓度。

4、精氨酸倾向于自缔合，这对溶液中的抗体具有拥挤效应。当在uf/df期间存在时的精氨酸还受到体积排阻和gibbs-donnan效应的影响。体积排阻是指随着体积增加，由于蛋白质占据的较大体积，缓冲液通过半透膜被排出。gibbs-donnan效应是指在uf/df期间赋形剂通过半透膜的移动以及单克隆抗体的截留。参见图1。

5、最终浓缩池(fcp)是由uf/df产生的蛋白池，并且可称为浓缩蛋白池。实例包括浓缩含fc蛋白池和浓缩抗体池。

6、过去的用于最终浓缩池的方法会将最终浓缩池中的精氨酸浓度目标设定为在配制药物物质(fds)中浓度的+/- 20%范围内。然而，这些过去的方法容易受到体积排阻和gibbs-donnan效应的影响。因此，需要不同的精氨酸方法来促进高浓度蛋白制剂（诸如浓缩抗体和其他含fc蛋白）的产生。

技术实现思路

1、本发明促进了感兴趣的蛋白质的高浓度制剂的产生，该感兴趣的蛋白质包括但不限于抗体和其他含fc蛋白。

2、本发明提供了产生包含含fc蛋白的浓缩配制药物物质的方法，其中该方法包括以下步骤：(a)提供浓缩含fc蛋白池；(b)将该浓缩含fc蛋白池与精氨酸盐溶液混合，以形成具有降低的粘度的浓缩含fc蛋白池；(c)纯化来自步骤(b)的浓缩含fc蛋白池，以形成浓缩配制药物物质；以及(d)将该浓缩配制药物物质与精氨酸盐溶液混合以降低粘度，其中在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度小于在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度的约80%。精氨酸盐可以是精氨酸-hcl。纯化步骤可以包括超滤和渗滤。本发明提供了产生浓缩配制药物物质的方法，该浓缩配制药物物质可以具有至少约150 g/l、151 g/l、152 g/l、153 g/l、154 g/l、155 g/l、156 g/l、157 g/l、158 g/l、159 g/l、160 g/l、161 g/l、162g/l、163 g/l、164 g/l、165 g/l、166 g/l、167 g/l、168 g/l、169 g/l、170 g/l、171 g/l、172 g/l、173 g/l、174 g/l、175 g/l、176 g/l、177 g/l、178 g/l、179 g/l、180 g/l、181g/l、182 g/l、183 g/l、184 g/l、185 g/l、186 g/l、187 g/l、188 g/l、189 g/l、190 g/l、191 g/l、192 g/l、193 g/l、194 g/l、195 g/l、196 g/l、197 g/l、198 g/l、199 g/l、200g/l、201 g/l、202 g/l、203 g/l、204 g/l、205 g/l、206 g/l、207 g/l、208 g/l、209 g/l、210 g/l、211 g/l、212 g/l、213 g/l、214 g/l、215 g/l、216 g/l、217 g/l、218 g/l、219g/l、220 g/l、221 g/l、222 g/l、223 g/l、224 g/l、225 g/l、226 g/l、227 g/l、228 g/l、229 g/l、230 g/l、231 g/l、232 g/l、233 g/l、234 g/l、235 g/l、236 g/l、237 g/l、238g/l、239 g/l、240 g/l、241 g/l、242 g/l、243 g/l、244 g/l、245 g/l、246 g/l、247 g/l、248 g/l、249 g/l、250 g/l、251 g/l、252 g/l、253 g/l、254 g/l、255 g/l、256 g/l、257g/l、258 g/l、259 g/l或260 g/l的含fc蛋白浓度。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度的约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、79.1%、79.2%、79.3%、79.4%、79.5%、79.6%、79.7%、79.8%或79.9%。

3、根据本发明使用的含fc蛋白可以是抗体以及抗体的衍生物和片段。抗体包括但不限于单克隆抗体或其片段，以及双特异性抗体或其片段。含fc蛋白也可以是fc融合蛋白，包括但不限于受体fc融合蛋白，诸如陷阱蛋白。纯化可包括超滤和渗滤和/或本领域技术人员可用的其他纯化方法，包括但不限于色谱法、切向流过滤和离心。

4、在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约40 mm至约80 mm、约40 mm至约60 mm、约40 mm至约70 mm、约20 mm至约80 mm、约20 mm至约60 mm、约20 mm至约70 mm、约30 mm至约80 mm、约30 mm至约60 mm或约30 mm至约70 mm。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约35 mm、约40 mm、约45 mm、约50 mm、约55 mm、约60 mm或约65 mm。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约40 mm、约50 mm或约60 mm。

5、在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约100 mm至约150 mm、约100mm至约105 mm、约100 mm至约125 mm、约55 mm至约125 mm、约55 mm至约105 mm、约55 mm至约125 mm、约75 mm至约150 mm、约75 mm至约105 mm或约75 mm至约125 mm。在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约75 mm、约80 mm、约85 mm、约90 mm、约95 mm、约100mm、约105 mm、约110 mm、约115 mm、约120 mm或约125 mm。

6、含fc蛋白是与met上不同表位结合的人双特异性抗体。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约60 mm；并且其中在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约125mm。

7、含fc蛋白是抗egfr x抗cd28双特异性抗体。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约40 mm；并且其中在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约80 mm。

8、含fc蛋白是抗因子xi抗体。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约50mm；并且其中在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约100 mm。

9、本发明还提供了包含含fc蛋白的浓缩配制药物物质，其由包含如下步骤的方法产生：(a)提供浓缩含fc蛋白池；(b)将该浓缩含fc蛋白池与精氨酸盐溶液混合，以形成具有降低的粘度的浓缩含fc蛋白池；(c)纯化来自步骤(b)的浓缩含fc蛋白池，以形成浓缩配制药物物质；以及(d)将该浓缩配制药物物质与精氨酸盐溶液混合以降低粘度，其中在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度小于在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度的约80%。精氨酸盐可以是精氨酸-hcl。纯化步骤可以包括超滤和渗滤。

10、根据本发明提供的浓缩配制药物物质可以具有至少约150 g/l、151 g/l、152 g/l、153 g/l、154 g/l、155 g/l、156 g/l、157 g/l、158 g/l、159 g/l、160 g/l、161 g/l、162g/l、163 g/l、164 g/l、165 g/l、166 g/l、167 g/l、168 g/l、169 g/l、170 g/l、171 g/l、172 g/l、173 g/l、174 g/l、175 g/l、176 g/l、177 g/l、178 g/l、179 g/l、180 g/l、181g/l、182 g/l、183 g/l、184 g/l、185 g/l、186 g/l、187 g/l、188 g/l、189 g/l、190 g/l、191 g/l、192 g/l、193 g/l、194 g/l、195 g/l、196 g/l、197 g/l、198 g/l、199 g/l、200g/l、201 g/l、202 g/l、203 g/l、204 g/l、205 g/l、206 g/l、207 g/l、208 g/l、209 g/l、210 g/l、211 g/l、212 g/l、213 g/l、214 g/l、215 g/l、216 g/l、217 g/l、218 g/l、219g/l、220 g/l、221 g/l、222 g/l、223 g/l、224 g/l、225 g/l、226 g/l、227 g/l、228 g/l、229 g/l、230 g/l、231 g/l、232 g/l、233 g/l、234 g/l、235 g/l、236 g/l、237 g/l、238g/l、239 g/l、240 g/l、241 g/l、242 g/l、243 g/l、244 g/l、245 g/l、246 g/l、247 g/l、248 g/l、249 g/l、250 g/l、251 g/l、252 g/l、253 g/l、254 g/l、255 g/l、256 g/l、257g/l、258 g/l、259 g/l或260 g/l的含fc蛋白浓度。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度的约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、79.1%、79.2%、79.3%、79.4%、79.5%、79.6%、79.7%、79.8%或79.9%。

11、根据本发明使用的含fc蛋白可以是抗体以及抗体的衍生物和片段。抗体包括但不限于单克隆抗体或其片段，以及双特异性抗体或其片段。含fc蛋白也可以是fc融合蛋白，包括但不限于受体fc融合蛋白，诸如陷阱蛋白。

12、在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约40 mm至约80 mm、约40 mm至约60 mm、约40 mm至约70 mm、约20 mm至约80 mm、约20 mm至约60 mm、约20 mm至约70 mm、约30 mm至约80 mm、约30 mm至约60 mm或约30 mm至约70 mm。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约35 mm、约40 mm、约45 mm、约50 mm、约55 mm、约60 mm或约65 mm。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约40 mm、约50 mm或约60 mm。

13、在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约100 mm至约150 mm、约100mm至约105 mm、约100 mm至约125 mm、约55 mm至约125 mm、约55 mm至约105 mm、约55 mm至约125 mm、约75 mm至约150 mm、约75 mm至约105 mm或约75 mm至约125 mm。在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约75 mm、约80 mm、约85 mm、约90 mm、约95 mm、约100mm、约105 mm、约110 mm、约115 mm、约120 mm或约125 mm。

14、含fc蛋白是与met上不同表位结合的人双特异性抗体。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约60 mm；并且其中在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约125mm。

15、含fc蛋白是抗egfr x抗cd28双特异性抗体。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约40 mm；并且其中在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约80 mm。

16、含fc蛋白是抗因子xi抗体。在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约50mm；并且其中在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度是约100 mm。

17、本发明还提供了产生包含含fc蛋白的浓缩配制药物物质的方法，其中该方法包括以下步骤：(a)提供浓缩含fc蛋白池；(b)将该浓缩含fc蛋白池与精氨酸盐溶液混合，以形成具有降低的粘度的浓缩含fc蛋白池；(c)纯化来自步骤(b)的浓缩含fc蛋白池，以形成浓缩配制药物物质；以及(d)将该浓缩配制药物物质与精氨酸盐溶液混合以降低粘度，其中在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度小于在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度的约95%。精氨酸盐可以是精氨酸-hcl。

18、在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是在步骤(d)中混合之后精氨酸的摩尔浓度的约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、94.1%、94.2%、94.3%、94.5%、94.6%、94.7%、94.8%或94.9%。

19、含fc蛋白可以是抗体或其片段。抗体可以是单克隆抗体或其片段，或者双特异性抗体或其片段。含fc蛋白可以是fc融合蛋白。fc融合蛋白可以是受体fc融合蛋白，任选地其中该受体fc融合蛋白是陷阱蛋白。纯化可包括超滤和渗滤和/或本领域技术人员可用的其他纯化方法，包括但不限于色谱法、切向流过滤和离心。

20、在步骤(b)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约1.5 mm至约285 mm、1.5 mm至约275 mm、1.5 mm至约250 mm、1.5 mm至约225 mm、1.5 mm至约200 mm、1.5 mm至约190mm、1.5 mm至约180 mm、1.5 mm至约170 mm、1.5 mm至约160 mm、1.5 mm至约150 mm、1.5 mm至约140 mm、1.5 mm至约130 mm、1.5 mm至约120 mm、1.5 mm至约110 mm、1.5 mm至约100mm、1.5 mm至约90 mm、1.5 mm至约80 mm、1.5 mm至约70 mm、1.5 mm至约60 mm、1.5 mm至约50 mm、1.5 mm至约40 mm、1.5 mm至约30 mm、1.5 mm至约20 mm、1.5 mm至约10 mm、1.5 mm至约5 mm、5 mm至约285 mm、5 mm至约275 mm、5 mm至约250 mm、5 mm至约225 mm、5 mm至约200 mm、5 mm至约190 mm、5 mm至约180 mm、5 mm至约170 mm、5 mm至约160 mm、5 mm至约150 mm、5 mm至约140 mm、5 mm至约130 mm、5 mm至约120 mm、5 mm至约110 mm、5 mm至约100 mm、5 mm至约90 mm、5 mm至约80 mm、5 mm至约70 mm、5 mm至约60 mm、5 mm至约50 mm、5 mm至约40 mm、5 mm至约30 mm、5 mm至约20 mm、5 mm至约10 mm、10 mm至约285 mm、10 mm至约275 mm、10 mm至约250 mm、10 mm至约225 mm、10 mm至约200 mm、10 mm至约190 mm、10mm至约180 mm、10 mm至约170 mm、10 mm至约160 mm、10 mm至约150 mm、10 mm至约140 mm、10 mm至约130 mm、10 mm至约120 mm、10 mm至约110 mm、10 mm至约100 mm、10 mm至约90mm、10 mm至约80 mm、10 mm至约70 mm、10 mm至约60 mm、10 mm至约50 mm、10 mm至约40mm、10 mm至约30 mm、10 mm至约20 mm、20 mm至约285 mm、20 mm至约275 mm、20 mm至约250mm、20 mm至约225 mm、20 mm至约200 mm、20 mm至约190 mm、20 mm至约180 mm、20 mm至约170 mm、20 mm至约160 mm、20 mm至约150 mm、20 mm至约140 mm、20 mm至约130 mm、20 mm至约120 mm、20 mm至约1 20 mm、20 mm至约100 mm、20 mm至约90 mm、20 mm至约80 mm、20mm至约70 mm、20 mm至约60 mm、20 mm至约50 mm、20 mm至约40 mm、20 mm至约30 mm、30 mm至约285 mm、30 mm至约275 mm、30 mm至约250 mm、30 mm至约225 mm、30 mm至约200 mm、30mm至约190 mm、30 mm至约180 mm、30 mm至约170 mm、30 mm至约160 mm、30 mm至约150 mm、30 mm至约140 mm、30 mm至约130 mm、30 mm至约120 mm、30 mm至约110 mm、30 mm至约100mm、30 mm至约90 mm、30 mm至约80 mm、30 mm至约70 mm、30 mm至约60 mm、30 mm至约50mm、30 mm至约40 mm、40 mm至约285 mm、40 mm至约275 mm、40 mm至约250 mm、40 mm至约225 mm、40 mm至约200 mm、40 mm至约190 mm、40 mm至约180 mm、40 mm至约170 mm、40 mm至约160 mm、40 mm至约150 mm、40 mm至约140 mm、40 mm至约130 mm、40 mm至约120 mm、40mm至约110 mm、40 mm至约100 mm、40 mm至约90 mm、40 mm至约80 mm、40 mm至约70 mm、40mm至约60 mm、40 mm至约50 mm、50 mm至约285 mm、50 mm至约275 mm、50 mm至约250 mm、50mm至约225 mm、50 mm至约200 mm、50 mm至约190 mm、50 mm至约180 mm、50 mm至约170 mm、50 mm至约160 mm、50 mm至约150 mm、50 mm至约140 mm、50 mm至约130 mm、50 mm至约120mm、50 mm至约110 mm、50 mm至约100 mm、50 mm至约90 mm、50 mm至约80 mm、50 mm至约70mm、50 mm至约60 mm、60 mm至约285 mm、60 mm至约275 mm、60 mm至约250 mm、60 mm至约225 mm、60 mm至约200 mm、60 mm至约190 mm、60 mm至约180 mm、60 mm至约170 mm、60 mm至约160 mm、60 mm至约150 mm、60 mm至约140 mm、60 mm至约130 mm、60 mm至约120 mm、60mm至约110 mm、60 mm至约100 mm、60 mm至约90 mm、60 mm至约80 mm、60 mm至约70 mm、70mm至约285 mm、70 mm至约275 mm、70 mm至约250 mm、70 mm至约225 mm、70 mm至约200 mm、70 mm至约190 mm、70 mm至约180 mm、70 mm至约170 mm、70 mm至约160 mm、70 mm至约150mm、70 mm至约140 mm、70 mm至约130 mm、70 mm至约120 mm、70 mm至约110 mm、70 mm至约100 mm、70 mm至约90 mm、70 mm至约80 mm、80 mm至约285 mm、80 mm至约275 mm、80 mm至约250 mm、80 mm至约225 mm、80 mm至约200 mm、80 mm至约190 mm、80 mm至约180 mm、80mm至约170 mm、80 mm至约160 mm、80 mm至约150 mm、80 mm至约140 mm、80 mm至约130 mm、80 mm至约120 mm、80 mm至约110 mm、80 mm至约100 mm、80 mm至约90 mm、90 mm至约285mm、90 mm至约275 mm、90 mm至约250 mm、90 mm至约225 mm、90 mm至约200 mm、90 mm至约190 mm、90 mm至约180 mm、90 mm至约170 mm、90 mm至约160 mm、90 mm至约150 mm、90 mm至约140 mm、90 mm至约130 mm、90 mm至约120 mm、90 mm至约110 mm、90 mm至约100 mm、100 mm至约285 mm、100 mm至约275 mm、100 mm至约250 mm、100 mm至约225 mm、100 mm至约200 mm、100 mm至约190 mm、100 mm至约180 mm、100 mm至约170 mm、100 mm至约160 mm、100 mm至约150 mm、100 mm至约140 mm、100 mm至约130 mm、100 mm至约120 mm、100 mm至约110 mm、110 mm至约285 mm、110 mm至约275 mm、110 mm至约250 mm、110 mm至约225 mm、110 mm至约200 mm、110 mm至约190 mm、110 mm至约180 mm、110 mm至约170 mm、110 mm至约160 mm、110 mm至约150 mm、110 mm至约140 mm、110 mm至约130 mm、110 mm至约120 mm、120 mm至约285 mm、120 mm至约275 mm、120 mm至约250 mm、120 mm至约225 mm、120 mm至约200 mm、120 mm至约190 mm、120 mm至约180 mm、120 mm至约170 mm、120 mm至约160 mm、120 mm至约150 mm、120 mm至约140 mm、110 mm至约130 mm、130 mm至约285 mm、130 mm至约275 mm、130 mm至约250 mm、130 mm至约225 mm、130 mm至约200 mm、130 mm至约190 mm、130 mm至约180 mm、130 mm至约170 mm、130 mm至约160 mm、130 mm至约150 mm、130 mm至约140 mm、140 mm至约285 mm、140 mm至约275 mm、140 mm至约250 mm、140 mm至约225 mm、140 mm至约200 mm、140 mm至约190 mm、140 mm至约180 mm、140 mm至约170 mm、140 mm至约160 mm、140 mm至约150 mm、150 mm至约285 mm、150 mm至约275 mm、150 mm至约250 mm、150 mm至约225 mm、150 mm至约200 mm、150 mm至约190 mm、150 mm至约180 mm、150 mm至约170 mm、150 mm至约160 mm、160 mm至约285 mm、160 mm至约275 mm、160 mm至约250 mm、160 mm至约225 mm、160 mm至约200 mm、160 mm至约190 mm、160 mm至约180 mm、160 mm至约170 mm、170 mm至约285 mm、170 mm至约275 mm、170 mm至约250 mm、170 mm至约225 mm、170 mm至约200 mm、170 mm至约190 mm、170 mm至约180 mm、180 mm至约285 mm、180 mm至约275 mm、180 mm至约250 mm、180 mm至约225 mm、180 mm至约200 mm、180 mm至约190 mm、190 mm至约285 mm、190 mm至约275 mm、190 mm至约250 mm、190 mm至约225 mm、190 mm至约200 mm、200 mm至约285 mm、200 mm至约275 mm、200 mm至约250 mm、200 mm至约225 mm、225 mm至约285 mm、225 mm至约275 mm、225 mm至约250 mm、250 mm至约285 mm、250 mm至约275 mm或275 mm至约285 mm。

21、在步骤(d)中混合之后的精氨酸的摩尔浓度可以是约7.5 mm至约297 mm、约7.5mm至约290 mm、约7.5 mm至约270 mm、约7.5 mm至约250 mm、约7.5 mm至约230 mm、约7.5mm至约210 mm、约7.5 mm至约190 mm、约7.5 mm至约170 mm、约7.5 mm至约150 mm、约7.5mm至约130 mm、约7.5 mm至约110 mm、约7.5 mm至约90 mm、约7.5 mm至约70 mm、约7.5 mm至约50 mm、约7.5 mm至约30 mm、约7.5 mm至约10 mm、约10 mm至约290 mm、约10 mm至约270 mm、约10 mm至约250 mm、约10 mm至约230 mm、约10 mm至约210 mm、约10 mm至约190mm、约10 mm至约170 mm、约10 mm至约150 mm、约10 mm至约130 mm、约10 mm至约110 mm、约10 mm至约90 mm、约10 mm至约70 mm、约10 mm至约50 mm、约10 mm至约30 mm、约30 mm至约290 mm、约30 mm至约270 mm、约30 mm至约250 mm、约30 mm至约230 mm、约30 mm至约210mm、约30 mm至约190 mm、约30 mm至约170 mm、约30 mm至约150 mm、约30 mm至约130 mm、约30 mm至约110 mm、约30 mm至约90 mm、约30 mm至约70 mm、约30 mm至约50 mm、约50 mm至约290 mm、约50 mm至约270 mm、约50 mm至约250 mm、约50 mm至约230 mm、约50 mm至约210mm、约50 mm至约190 mm、约50 mm至约170 mm、约50 mm至约150 mm、约50 mm至约130 mm、约50 mm至约110 mm、约50 mm至约90 mm、约50 mm至约70 mm、约70 mm至约290 mm、约70 mm至约270 mm、约70 mm至约250 mm、约70 mm至约230 mm、约70 mm至约210 mm、约70 mm至约190mm、约70 mm至约170 mm、约70 mm至约150 mm、约70 mm至约130 mm、约70 mm至约110 mm、约70 mm至约90 mm、约90 mm至约290 mm、约90 mm至约270 mm、约90 mm至约250 mm、约90 mm至约230 mm、约90 mm至约210 mm、约90 mm至约190 mm、约90 mm至约170 mm、约90 mm至约150 mm、约90 mm至约130 mm、约90 mm至约110 mm、约110 mm至约290 mm、约110 mm至约270mm、约110 mm至约250 mm、约110 mm至约230 mm、约110 mm至约210 mm、约110 mm至约190mm、约110 mm至约170 mm、约110 mm至约150 mm、约110 mm至约130 mm、约130 mm至约290mm、约130 mm至约270 mm、约130 mm至约250 mm、约130 mm至约230 mm、约130 mm至约210mm、约130 mm至约190 mm、约130 mm至约170 mm、约130 mm至约150 mm、约150 mm至约290mm、约150 mm至约270 mm、约150 mm至约250 mm、约150 mm至约230 mm、约150 mm至约210mm、约150 mm至约190 mm、约150 mm至约170 mm、约170 mm至约290 mm、约170 mm至约270mm、约170 mm至约250 mm、约170 mm至约230 mm、约170 mm至约210 mm、约170 mm至约190mm、约190 mm至约290 mm、约190 mm至约270 mm、约190 mm至约250 mm、约190 mm至约230mm、约190 mm至约210 mm、约210 mm至约290 mm、约210 mm至约270 mm、约210 mm至约250mm、约210 mm至约230 mm、约230 mm至约290 mm、约230 mm至约270 mm、约230 mm至约250mm、约250 mm至约290 mm、约250 mm至约270 mm或约270 mm至约290 mm。

22、含fc蛋白可以是任何抗体或陷阱蛋白，包括但不限于本文所公开的那些。例如，抗体或陷阱蛋白可以是度普利尤单抗(dupilumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、阿柏西普(aflibercept)和实例的抗体中的一种。

23、本发明提供了一种包含含fc蛋白的浓缩配制药物物质，其可以通过本文所公开的方法制得。