液体的、储存稳定的、可直接注射的泮托拉唑配制物、其用途和制造的制作方法

本发明涉及包含质子泵抑制剂泮托拉唑的浓缩的液体组合物。该组合物具有延长的储存稳定性并且可直接注射。在用合适的稀释剂稀释后，获得具有生理学可相容的ph和重量摩尔渗透压浓度的溶液。护理人员和患者的可达性（accessibility）得到了显著改善。增加了患者的舒适度。本发明有益于药物制备及其用途领域。提供了具有受控室温作为储存条件的稳定的浓缩的液体的可注射的配制物。所述组合物是稳定的即用型液体溶液，和/或易于用输注溶液稀释。另外，本发明提供了它们的制备方法和用途，以及包含该组合物的包装容器。

背景技术：

1、基于苯并咪唑的质子泵抑制剂（ppis）共享共同的结构元素，即苯并咪唑环。苯并咪唑ppi化合物的一些实例是泮托拉唑（pantoprazole）、奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、雷贝拉唑（rabeprazole）和埃索美拉唑（esomeprazole）。泮托拉唑钠倍半水合物是取代的苯并咪唑，5-（二氟甲氧基）-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑钠，一种抑制胃酸分泌的化合物，具有以下化学结构：

2、

3、与ppi注射配制物相关的主要挑战是水解和热不稳定性，需要冷冻干燥/冻干的配制物。

4、泮托拉唑钠可注射剂型作为无菌冷冻干燥/冻干的粉末或饼状物可商业获得，并以40 mg/小瓶（相当于45.1 mg的泮托拉唑钠）销售。用于注射的泮托拉唑钠粉末标记为作为输注（对于胃食管反流病（gerd）或病理性分泌过多分别为4 mg/ml）或作为15分钟输注（对于gerd或病理性分泌过多分别为0.4 mg/ml或0.8 mg/ml或1.3 mg/ml）施用。2分钟施用需要用0.9%氯化钠注射液进行重构（reconstitution，复溶）步骤，并且15分钟输注需要在以下之一中进行第二次稀释：5%右旋糖注射液或0.9%氯化钠注射液。

5、美国专利no.6,780,881公开了冻干的泮托拉唑配制物，其可通过冻干泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其合适的盐以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液获得。

6、用于制备用于注射的泮托拉唑钠（例如，40 mg/小瓶）的现有技术是冷冻干燥，其需要在静脉内注射或输注之前重构。此外，用于制备冷冻干燥/冻干的粉末或饼状物的冻干方法是昂贵且复杂的。现有的泮托拉唑钠的冻干的配制物的重构过程需要几个冗长而复杂的制备步骤，包括重构每个小瓶并随后稀释到输液袋中。另外，重构的配制物具有有限的稳定性。

7、此外，冻干/冷冻干燥过程需要复杂且耗时的步骤以获得无菌冷冻干燥的产品，这增加了产品的商业成本。

8、在美国，存在设计用于静脉内输注的50或100 ml的0.9%氯化钠中的泮托拉唑钠的可商业获得的冷冻、即用型单剂量袋。然而，该产品具有局限性。它专门用于静脉内输注。另外，该产品必须在-20°c（-4°f）以下储存、运输和处理，并且在其冷冻状态下是易碎的。在使用之前，袋必须在室温（20°c至25°c或68°f至77°f）下或在冷藏（2°c至8°c或36°f至46°f）下解冻，该过程需要提前计划并且耗时，需要患者等待延长的时间，当及时施用对于患者护理至关重要时，这是不期望的。此外，在解冻后，溶液在冷藏下仅稳定21天。

9、因此，本领域需要简化泮托拉唑特别是泮托拉唑钠的冻干的配制物的重构过程，使其适合用于历经延长的时间段使用。此外，本领域需要解决与冻干过程相关的成本和/或复杂性。

10、本领域需要替代方案。本发明的目的是提供长期稳定的泮托拉唑组合物，其可通过注射或经由输注直接施用，而不需要重构冻干产品或解冻，允许快速施用和易于使用。尤其地，需要设计用于推注的长期稳定的即用型静脉内配制物。这样的组合物将允许患者在家中接受治疗，而不需要住院治疗，例如通过预填充的注射器或笔进行自我施用。

技术实现思路

1、本发明提供了即用型（ready-to-use）和/或稀释即用型（ready-to-dilute）的组合物，所述组合物包含泮托拉唑的药学上可接受的盐、包含一种或多种有机溶剂的溶剂体系和稳定剂。

2、本发明提供了储存稳定的可直接注射的配制物（即用型）。该配制物还是用输注溶液稀释即用的，而不需要制备包含重量摩尔渗透压浓度调节剂或ph调节剂的预混溶液。

3、在第一方面，本发明提供了泮托拉唑的浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物，其包含：

4、20-80 mg的泮托拉唑的药学上可接受的盐（api），以泮托拉唑的量表示，

5、用于溶解api的量的聚乙二醇，

6、任选地稳定剂，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠，

7、其中所述组合物包含在等于或小于1.0 ml的体积。

8、本发明人惊奇地发现，包含聚乙二醇和稳定剂（优选碱金属氢氧化物）的泮托拉唑液体组合物提供了具有改善的稳定性的配制物，其可在20°-25°c（68°-77°f）的受控室温下储存。

9、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物的体积等于或小于0.5 ml。优选地，体积为0.5 ml。

10、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物具有在25°c和60%相对湿度下测量的至少1年的储存稳定性，其中所述组合物含有等于或小于4.0% w/w的总杂质，如通过hplc所测定。

11、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物含有等于或小于2.5% w/w的杂质c，如通过hplc所测定。

12、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物的泮托拉唑盐是泮托拉唑钠盐，更优选泮托拉唑钠倍半水合物盐。

13、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物包含40 mg的所述泮托拉唑的药学上可接受的盐（api），其包含在0.5 ml的体积中。

14、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑组合物中的稳定剂的量为0.01至1.50 mg/ml，优选0.03至1.20 mg/ml，甚至更优选0.05至0.50 mg/ml，最优选0.1至0.3 mg/ml。

15、优选地，浓缩的、储存稳定的非水性组合物中的稳定剂的量为0.05至0.50 mg/ml，优选0.1至0.3 mg/ml。

16、更优选地，组合物包含0.1至1.50 mg/ml氢氧化钠，甚至更优选0.2至1.40 mg/ml氢氧化钠，甚至更优选0.3至1.30 mg/ml，还更优选0.5至1.2 mg/ml；最优选0.2 mg/ml。

17、优选地，用于泮托拉唑的药学上可接受形式的浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物中的聚乙二醇具有低于500的平均分子量，优选聚乙二醇是peg 300（平均mw 300）。

18、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑的药学上可接受的形式的组合物中的溶解氧含量低于10 ppm，优选低于5 ppm，最优选约2 ppm。

19、优选地，浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑的药学上可接受的形式的组合物中的水含量等于或低于4.0% w/v。

20、在另一方面，根据本发明的一个实施方案，浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑的药学上可接受的盐的组合物用于治疗患有胃肠道疾病的患者，其中患者在没有事先稀释的情况下静脉内施用1 ml或更少的组合物。

21、在另一方面，本发明提供了一种治疗患有胃肠道疾病的患者的方法，包括以推注（即用型）施用根据本发明的实施方案的浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑的药学上可接受的盐的组合物的步骤。

22、在另一方面，本发明涉及一种治疗患有胃肠道疾病的患者的方法，包括以下步骤：用合适的水性稀释剂将根据本发明的实施方案的浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑的药学上可接受的盐的组合物稀释至0.4-4.0 mg/ml的泮托拉唑的药学上可接受的盐，以泮托拉唑表示；此后将获得的稀释的组合物以输注（稀释即用型）施用于患者。

23、优选地，获得的稀释的组合物的重量摩尔渗透压浓度为200-1000 mosmol/kg。

24、优选地，获得的稀释的组合物的ph为8.2-10.5，最优选8.5-10.0。

25、更优选地，通过稀释根据本发明的实施方案的浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑组合物而获得的稀释的组合物具有200-1000 mosmol/kg的重量摩尔渗透压浓度和8.2-10.5的ph。

26、最优选地，通过稀释根据本发明的实施方案的浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑组合物而获得的稀释的组合物具有220-600 mosmol/kg的重量摩尔渗透压浓度和8.5-10.0的ph。

27、优选地，在根据本发明的实施方案的方法中，稀释剂选自用于注射的水、0.9%氯化钠溶液（nacl）、5%右旋糖溶液。

28、优选地，在根据本发明的实施方案的方法中，将在1 ml或更少的体积的聚乙二醇中的40-80 mg泮托拉唑钠倍半水合物（以泮托拉唑表示）用10 ml的用于注射的水稀释，从而获得4-8 mg/ml泮托拉唑钠倍半水合物水溶液，其具有200-300 mosmol/kg的重量摩尔渗透压浓度和9.5-10.2的ph。

29、优选地，在根据本发明的实施方案的方法中，首先将在聚乙二醇中的40-80 mg泮托拉唑钠倍半水合物（以泮托拉唑表示）用10 ml的用于注射的水稀释，然后用0.9氯化钠、5%右旋糖溶液进一步稀释至100 ml的总体积，从而获得0.4-0.8 mg/ml泮托拉唑钠倍半水合物水溶液，其具有200-600 mosmol/kg的重量摩尔渗透压浓度和8.5-10.0的ph。

30、在另一方面，本发明提供了一种包装容器，其包含一个或多个单位剂量的根据本发明的实施方案的浓缩的储存稳定的、非水性的泮托拉唑的药学上可接受的盐的组合物。

31、优选地，根据本发明的实施方案的包装容器被顶部空间覆盖，所述顶部空间具有低于10%氧气，优选低于5%氧气，甚至更优选低于2%氧气的氧含量。使用光纤氧变送器（fiber optic oxygen transmitter）（presens，microx 4）测量顶部空间氧含量。测量如下：用光纤注射器针刺穿小瓶，并以百分比（%）测量顶部空间氧气水平。

32、优选地，包装容器是玻璃小瓶或注射器或笔。

33、在另一方面，本发明提供了一种预填充的注射器，其包含根据本发明的实施方案的浓缩的、储存稳定的、非水性的组合物。

34、在最后一个方面，本发明提供了一种制造根据本发明的实施方案的浓缩的、储存稳定的、非水性的泮托拉唑组合物的方法，包括以下步骤：

35、-提供具有小于2 ppm的氧含量的聚乙二醇，

36、-将聚乙二醇温热至在45°c和55°c之间的温度，

37、-在温热的聚乙二醇中溶解一定量的稳定剂，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠，

38、-将前一步骤中获得的混合物冷却至低于25°c，

39、-向冷却的液体混合物添加一定量的泮托拉唑的药学上可接受的盐，以获得40-80mg/ml泮托拉唑溶液。

40、优选地，将40-80 mg/ml泮托拉唑溶液分成1 ml或更小的部分，并将各个部分填充到包装容器中，优选填充到脱氢的透明玻璃小瓶、注射器或笔中。