SF3B复合体抑制剂在制备脂肪肉瘤治疗药物中的新用途

本技术涉及sf3b 复合体抑制剂在制备脂肪肉瘤治疗药物中的新用途，属于生物医药。

背景技术：

1、脂肪肉瘤是最常见的软组织肉瘤亚型，包括高分化脂肪肉瘤（wdlps）、去分化脂肪肉瘤（ddlps）、黏液样脂肪肉瘤（mls）、多形性脂肪肉瘤（pls）等多种亚型，其中 wdlps 和ddlps 最为常见。wdlps 治疗主要依赖外科手术切除，由于肿瘤常位于腹膜后等深部解剖部位且呈浸润性生长，r0 切除率低，术后复发率高。ddlps 是更具侵袭性的亚型，可发生远处转移，预后更差。目前 wdlps 和 ddlps 均缺乏有效的药物治疗手段。

2、现有脂肪肉瘤药物治疗存在明显不足：mdm2 抑制剂（nutlin-3、rg7112）存在严重血液学毒性且仅对 p53 野生型有效；cdk4/6 抑制剂（palbociclib）12 周 pfs 率仅 57%且无法解决分化阻滞；wdlps对传统化疗（多柔比星） 不敏感；免疫治疗（pd-1/pd-l1 抑制剂）响应率低。

3、sf3b（splicing factor 3b）复合体是剪接体的核心组分，参与 pre-mrna 剪接过程中分支位点的识别，由 sf3b1、sf3b2、sf3b3、sf3b5、sf3b6 等亚基组成。目前已知的sf3b 复合体抑制剂包括 pladienolide b（天然大环内酯，分子量 518.6）、e7107（pladienolide b 半合成衍生物，分子量 550）、spliceostatin a（天然产物 fr901464，分子量 503.6）、h3b-8800（合成化合物，分子量 555.71）、sudemycin g（合成化合物，分子量450）和 herboxidiene（天然产物，分子量 425.5）。

4、然而目前关于 sf3b6 在脂肪肉瘤中的作用未见报道，也没有关于 sf3b 复合体抑制剂用于脂肪肉瘤的治疗的相关研究和报道。

技术实现思路

1、本技术旨在提供 6 种已知的 sf3b 复合体抑制剂治疗脂肪肉瘤的新用途，所述sf3b 复合体抑制剂包括：pladienolide b、spliceostatin a、e7107、h3b-8800、sudemycing、herboxidiene中的任意一种或多种，其通过统一的分子机制（抑制 sf3b → 逆转 mdm2异常剪接 → 降低 cyclin-cdk 轴 → 抑制增殖 + 促进分化）实现肿瘤治疗。

2、为了实现上述目的，本技术采取了以下技术方案：

3、本技术提供sf3b 复合体抑制剂在制备治疗脂肪肉瘤的药物中的用途，所述 sf3b复合体抑制剂选自 pladienolide b、spliceostatin a（fr901464）、e7107、h3b-8800、sudemycin g 和 herboxidiene 中的一种或多种。

4、所述 sf3b 复合体抑制剂的治疗作用通过以下机制实现：抑制 sf3b 复合体功能，从而纠正 mdm2 基因的异常剪接，降低致癌性 mdm2 剪接变异体的表达，同时不影响mdm2 全长转录本（mdm2-fl）的 mrna 表达。

5、所述 sf3b 复合体抑制剂的治疗效果包括促进脂肪肉瘤细胞的脂肪分化，逆转分化阻滞表型。

6、所述 sf3b 复合体抑制剂的治疗效果还包括降低 cyclin d1、cyclin e 和 cdk4蛋白表达水平，从而抑制肿瘤细胞增殖。

7、进一步地，所述脂肪肉瘤为 mdm2 基因扩增阳性和/或 sf3b6 蛋白高表达的脂肪肉瘤，优选为高分化脂肪肉瘤（wdlps）或去分化脂肪肉瘤（ddlps）。

8、进一步地，所述 sf3b 复合体抑制剂选自 pladienolide b、e7107 和spliceostatin a（fr901464）中的一种或多种。

9、进一步地，所述 sf3b 复合体抑制剂为 pladienolide b。

10、更进一步地，所述 pladienolide b 的给药剂量为 1-20 mg/kg/日，溶剂为玉米油，给药途径为口服灌胃。

11、更进一步地，所述 pladienolide b 以 5 mg/kg/日口服给药，连续给药 4 周。

12、本技术还提供一种用于治疗脂肪肉瘤的药物组合物，包含治疗有效量的 sf3b 复合体抑制剂作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的辅料或载体；所述 sf3b 复合体抑制剂选自 pladienolide b、spliceostatin a（fr901464）、e7107、h3b-8800、sudemycin g 和 herboxidiene 中的一种或多种。

13、进一步地，所述 sf3b 复合体抑制剂选自 pladienolide b、e7107 和spliceostatin a（fr901464）中的一种或多种。

14、进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、防腐剂、ph调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂和缓冲剂中的一种或多种。

15、进一步地，所述药学上可接受的载体选自以下任意一种或多种：

16、1）高分子水溶性载体（骨架缓释、固体分散体）

17、聚乙二醇 peg（peg2000、peg4000、peg8000）：作为长循环修饰、增溶、固体分散载体；

18、羟丙甲纤维素 hpmc：作为亲水凝胶骨架片缓释载体；

19、pvp、pva 聚乙烯醇：作为固体分散体载体，提高难溶性药物溶出；

20、2）环糊精类包合载体（增溶、稳定、掩味）

21、β- 环糊精、羟丙基 -β- 环糊精 hp-β-cd、甲基 -β- 环糊精；难溶小分子药物（如脂溶性抗肿瘤药）经典包合载体。

22、3）脂质类载体（脂质体、脂肪乳、纳米脂质载体 nlc）

23、磷脂（大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂）、胆固醇：脂质体双分子层核心载体；

24、中链甘油三酯 mct、长链甘油三酯 lct：静脉脂肪乳载体；

25、4）生物可降解高分子缓释微球 / 植入剂载体（长效制剂）

26、plga 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物、pla 聚乳酸、pcl 聚己内酯、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸 ha等；用于长效注射微球，体内缓慢降解，安全性好。

27、5）天然生物载体（生物相容性极佳）

28、白蛋白（人血清白蛋白 hsa）：其已被作为紫杉醇白蛋白结合型纳米粒（abraxane）核心载体，证实可降低化疗药毒性；

29、壳聚糖、胶原蛋白、明胶：黏膜黏附载体、局部给药载体

30、6）无机安全载体（实验 / 临床转化，pdtx 载药常用）：介孔二氧化硅 msn、碳酸钙纳米粒（ph 响应降解）。

31、与现有技术相比，本技术具有如下有益效果：

32、（1）本技术首次提供 6 种 sf3b 抑制剂对 wdlps 和 ddlps 的系统性比较证据，20 个独立 panel 构成完整证据链；

33、（2）本技术提供的 6 种 sf3b 抑制剂不受 p53 状态限制，通过上游 sf3b6/mdm2异常剪接轴发挥作用；具体通过纠正 mdm2 基因异常剪接、下调 cyclin d1/e/cdk4 蛋白表达，同时抑制增殖并促进分化，ic50为 5.1 至 598 nm；其中，pladienolide b 在小鼠pdtx 模型中实现 36.5% 至 43.8% 肿瘤抑制；

34、（3）h3b-8800 具有口服生物利用度；

35、（4）首次明确各化合物的溶媒方案与给药途径。