一种两性离子载体、复合物及其药物和应用的制作方法

本发明涉及生物大分子药物递送领域，尤其涉及一种两性离子载体、复合物及其药物和应用。

背景技术：

1、蛋白质、多肽、抗体等治疗性生物大分子药物开发十分迅速，已经获批针对多种疾病进行临床治疗。然而，生物大分子药物的使用途径受到生物屏障的限制，大多数依赖于有创给药途径，例如注射剂。缺少促进生物大分子药物穿透生物屏障的普适性载体。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本技术提供了一种两性离子载体，用于生物大分子药物递送。本技术所述的两性离子载体具有良好的生物相容性与生物可降解性，能够携带生物大分子药物透过生物屏障，通过非侵入的方式实现生物大分子药物递送。并且，该两性离子载体与蛋白药物的组装方式为非共价作用，进而有效保护蛋白活性。本技术所述两性离子载体相较于传统高分子载体，具有分子量小、结构相对简单且明确，能够可控合成、放大生产等优势，展现出良好的产业化前景。

2、本发明一方面提供一种两性离子载体，包括两性离子区域和提供组装驱动力的区域，所述两性离子区域为阳离子型氨基酸和阴离子型氨基酸交替形成的两性离子多肽链。

3、进一步地，所述提供组装驱动力的区域为碳链和阳离子肽段。

4、进一步地，所述碳链为疏水性碳链。

5、进一步地，所述疏水性碳链为以碳原子为骨架的疏水链段。

6、进一步地，所述碳链为碳氢链。

7、进一步地，所述两性离子载体的结构为a-b-c或a-c-b，其中a是两性离子区域，c是碳链，b是阳离子肽段。

8、进一步地，所述阳离子型氨基酸选自赖氨酸和精氨酸中的一种或两种；和/或所述阴离子型氨基酸选自谷氨酸和天冬氨酸中的一种或两种。

9、进一步地，所述两性离子区域含有8-30个氨基酸。

10、进一步地，所述两性离子区域含有12-33个氨基酸。

11、进一步地，当两性离子区域的氨基酸数量为奇数时，末端为阳离子型氨基酸（精氨酸k或赖氨酸r）。

12、进一步地，所述阳离子型氨基酸和阴离子型氨基酸交替间隔的氨基酸数量至少为1。

13、进一步地，两性离子多肽区域含有2~16个最小重复单元，所述最小重复单元为阳离子型氨基酸和阴离子型氨基酸以a1b1或a1a2b1b2形式的组合，其中， a1、a2为同一种阳离子型氨基酸或不同种阳离子型氨基酸，b1、b2为同一种阴离子型氨基酸或不同种阴离子型氨基酸。

14、进一步地，所述最小重复单元包含赖氨酸和谷氨酸；或所述最小重复单元包含赖氨酸和天冬氨酸；或所述最小重复单元包含精氨酸和谷氨酸；或所述最小重复单元包含精氨酸和天冬氨酸；或所述最小重复单元包含两个赖氨酸和两个谷氨酸；或所述最小重复单元包含两个赖氨酸和两个天冬氨酸；或所述最小重复单元包含两个精氨酸和两个谷氨酸；或所述最小重复单元包含两个精氨酸和两个天冬氨酸。

15、进一步地，所述碳链包括疏水烷基链，所述疏水烷基链的主链的碳原子数量为8-18个。

16、进一步地，所述阳离子型肽段含有1-8个阳离子型氨基酸。

17、进一步地，所述阳离子型氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的任意一种或多种。

18、进一步地，所述两性离子区域为直链结构或支链结构。

19、进一步地，所述支链结构的末端分支数为2、4、8、16和32中的任意一种。

20、进一步地，所述两性离子载体含有亲水性氨基酸和疏水性氨基酸，所述亲水性氨基酸和疏水性氨基酸的比例为1.0-4.0。

21、进一步地，所述疏水多肽链中的氨基酸数量与两性离子多肽链中的氨基酸数量的比值为5：（4~20）。

22、本发明的第二个方面在于，提供一种复合物，包括生物大分子药物和上述技术方案的两性离子载体，所述生物大分子药物与所述两性离子载体非共价组装。

23、进一步地，所述生物大分子药物的分子量为3-300 kd。

24、进一步地，所述生物大分子药物选自蛋白、多肽、核酸、聚糖中的任意一种。

25、进一步地，所述生物大分子药物选自抗体、抗体片段、抗原结合片段、细胞因子、生物酶、抗原、生长因子中的任意一种。

26、进一步地，所述生物大分子药物选自肿瘤细胞坏死因子α（tnf-α）抑制剂、白介素23抑制剂、白介素12/白介素23（il-12/23）抑制剂、α4β7整合素拮抗剂。

27、进一步地，所述生物大分子药物选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗、阿柏西普、pd-l1抗体、免疫球蛋白、glp-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、干扰素、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、蛋白酶抑制剂和过氧化氢酶中的任意一种。

28、进一步地，所述两性离子载体与所述生物大分子药物的质量比为(1~16)：1。

29、进一步地，该复合物的制备方法包含以下步骤：将两性离子载体与生物大分子药物混合，得到复合物。

30、进一步地，所述两性离子载体与所述生物大分子药物的质量比为(1~16)：1。

31、本发明的第三个方面在于，提供一种本发明所述的两性离子载体或复合物在透生物屏障递送药物制备中的应用。

32、进一步地，所述生物屏障包括肠道屏障、眼部屏障、黏膜屏障、黏液屏障、肠黏膜、肠黏液、肺黏膜、肺黏液、口腔黏膜、鼻黏膜。

33、本发明的第四个方面在于，提供一种本发明所述的两性离子载体或复合物在口服制剂中的应用。

34、本发明的第五个方面在于，提供一种用于治疗消化道疾病的药物，包括本发明所述的两性离子载体或复合物。

35、进一步地，所述消化道疾病包括炎症性肠病、结肠癌、直肠癌、大肠癌。

36、进一步地，所述药物的治疗靶点选自肿瘤细胞坏死因子α（tnf-α）、白介素23（il-23）、白介素12/白介素23 p（il-12/23）、α4β7整合素。

37、本发明的第六个方面在于，提供一种用于治疗糖尿病的药物，包括本发明所述的两性离子载体或复合物。

38、本发明的第七个方面在于，提供一种用于治疗肥胖症的药物，包括本发明所述的两性离子载体或复合物。

39、本发明还提供一种制剂的给药方法，包括向患者口服施用含有本发明所述的两性离子载体或复合物的制剂。

40、具体地，所述制剂适用的疾病选自克罗恩病、溃疡性肠炎、结肠癌、直肠癌、大肠癌、肥胖症、糖尿病。

41、本发明的第七个方面在于，提供一种本发明所述的两性离子载体或复合物在眼部疾病治疗制剂中的应用。

42、本发明的第八个方面在于，提供一种本发明所述的两性离子载体或复合物在经口鼻吸入或经鼻递送中的应用。

43、本发明的第九个方面在于，提供一种本发明所述的两性离子载体或复合物在雾化剂、喷雾剂、吸入剂中的应用。

44、现有技术相比，本发明提供的两性离子载体至少具有如下有益效果：

45、1）本发明所述的两性离子载体结构明确，合成可控，具有较高的制备效量和产量，易于分离和纯化，适合批量生产，满足工业化生产的需要；

46、2）本发明所述的两性离子载体能和生物大分子稳定且可逆组装，不影响生物大分子的结构和活性，从而保证疗效；

47、3）本发明所述的两性离子载体能有效保护生物大分子在体内被分解，帮助活性成分到达病灶部位；

48、4）本发明所述的两性离子载体能高效透过各种生物屏障，为生物大分子在胃肠道疾病治疗、眼部疾病治疗、肺部疾病治疗、呼吸道疾病、甚至脑部疾病治疗提供了新的解决方案。