4-羟基苯乳酸在制备防治肠道损伤及炎症的药物中的应用

本发明涉及药物，具体涉及4-羟基苯乳酸（4-hydroxyphenyllacticacid, 4hpla）在制备防治肠道损伤及炎症的药物中的应用，尤其是4-羟基苯乳酸在制备防治沙门氏菌感染所诱导的肠道损伤及炎症的药物中的应用。

背景技术：

1、鼠伤寒沙门氏菌（salmonella enterica serovar typhimurium, s. tm）是引起人类胃肠炎最常见的血清型之一，其感染后主要表现为发热、腹泻、腹部绞痛等症状，严重者可发展为菌血症甚至危及生命。

2、在感染过程中，沙门氏菌感染可通过激活促炎性细胞因子如白细胞介素-1β（il-1β）的信号通路，驱动病原体的肠道定植，引发强烈的黏膜炎症和肠道上皮损伤。目前，抗生素是治疗沙门氏菌感染最常用的临床手段。然而，抗生素耐药性问题的日益加剧使这一传统治疗策略面临严峻挑战。耐药性沙门氏菌血清型在食品工业中的不断出现，凸显了开发抗生素替代疗法的迫切需求。尽管近年来研究者探索了噬菌体疗法、益生菌、益生元、小分子抑制剂及抗菌肽等多种替代策略，但现有防治手段仍存在诸多不足。因此，寻找安全、高效的新型活性物质用于防治沙门氏菌感染诱导的肠道损伤及炎症，具有重要的科研价值和临床应用前景。

3、4-羟基苯乳酸是一种由氨基酸酪氨酸代谢产生的小分子酚酸类化合物。该化合物主要由肠道微生物如乳酸杆菌（lactobacillus）和双歧杆菌（bifidobacterium）等产生。研究表明，4hpla具有抗氧化、增强免疫和抗真菌活性。但迄今为止，关于4hpla在沙门氏菌感染诱导的肠道损伤及炎症中的防治作用尚未见报道。基于4hpla的上述生物活性特征，本发明首次提出将4hpla应用于制备防治沙门氏菌感染诱导肠道损伤及炎症的药物，为沙门氏菌感染的临床防治提供了一种新的候选药物和策略。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供4-羟基苯乳酸在制备防治肠道损伤及炎症的药物中的应用。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了4-羟基苯乳酸在制备防治肠道损伤及炎症的药物中的应用；所述的肠道损伤及炎症为沙门氏菌感染所诱导的肠道损伤及炎症。

3、其中，所述的4-羟基苯乳酸抑制沙门氏菌感染所致的体重减轻。

4、其中，所述的4-羟基苯乳酸抑制沙门氏菌感染所致的绒毛高度降低。

5、其中，所述的4-羟基苯乳酸抑制沙门氏菌感染所致的肠道炎症因子表达升高；所述的肠道炎症因子包括细胞因子白介素1β（il-1β）和肿瘤坏死因子α（tnf-α）。

6、其中，所述的4-羟基苯乳酸抑制沙门氏菌感染所致的肠道黏膜分泌型免疫球蛋白a（siga）水平降低。

7、其中，所述的4-羟基苯乳酸激活b细胞，提高b细胞激活相关基因的mrna表达，如irf4、mzb1、xbp1、aicda和bach2等。

8、本发明所述的应用中，所述的药物中4-羟基苯乳酸的有效剂量为10-100 mg/kg体重（小鼠），如25-75 mg/kg体重，如50 mg/kg体重；相当于0.81-8.1 mg/kg（人）。

9、本发明所述的应用中，所述的药物为口服制剂。进一步地，所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。所述的药物还包含药学上可接受的载体，例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、生理盐水、磷酸盐缓冲液等。

10、本发明所述的应用中，所述含活性成分4-羟基苯乳酸的药物可与其他用于防治肠道损伤及炎症的药物（例如抗生素、抗炎药等）联合使用；或者，所述药物本身还可进一步包含一种或多种其他用于防治肠道损伤及炎症的活性成分，从而通过联合或协同作用进一步增强防治效果。

11、本发明所述“防治”包括预防和治疗。本发明所述的应用中，所述沙门氏菌包括鼠伤寒沙门氏菌（salmonella typhimurium）。沙门氏菌感染可导致肠道黏膜siga水平的异常变化，肠道黏膜siga是黏膜免疫系统的重要效应分子，在抵御病原体入侵中发挥关键作用；4hpla能够有效调节siga水平，恢复肠道黏膜免疫稳态，增强肠道局部免疫防御功能。同时，b细胞也是siga的主要产生细胞，其活化状态直接影响肠道黏膜免疫应答水平；沙门氏菌感染可异常激活b细胞，导致免疫紊乱；本发明所提供的4hpla可通过调节b细胞活化状态，增加igm的水平，可以进一步促进b细胞抗体类型的转换，即igm 向siga转换，从免疫调节层面发挥抗感染保护作用。

12、4-羟基苯乳酸可通过抑制促炎信号通路、调节肠道黏膜分泌型免疫球蛋白a（siga）水平及促进b细胞活化相关基因（irf4、prdm1、xbp1、bach2等）表达，显著改善感染小鼠的肠道损伤和全身性炎症，恢复黏膜免疫稳态。

13、4hpla通过直接促进b细胞活化与分化来防治沙门氏菌感染所诱导的肠道损伤及炎症，b细胞活化-siga-黏膜免疫，一方面上调b细胞激活相关基因：在ramos细胞和小鼠原代b细胞中，4hpla显著上调了irf4、prdm1、xbp1、bach2、bcl6、mzb1、aicda等基因的表达，一方面调节肠道黏膜免疫球蛋白：4hpla显著提高了沙门氏菌感染小鼠肠道中的igm和分泌型iga（siga）水平，一方面还能抑制促炎信号：4-hpla显著下调了肠道中tnf-α和il-1β的mrna水平，并减轻了肠道绒毛萎缩。

14、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

15、（1）本发明首次发现4hpla能够有效防治沙门氏菌感染诱导的肠道损伤及炎症。沙门氏菌感染可激活促炎性细胞因子信号通路，诱导强烈的肠道炎症反应，破坏紧密连接蛋白，损害肠道上皮屏障功能。4hpla显著减轻沙门氏菌感染引起的肠道黏膜损伤和炎症细胞浸润，保护肠道屏障完整性。

16、（2）本发明证明4hpla可有效防治沙门氏菌感染诱导的体重减轻。沙门氏菌感染会显著降低感染个体的生长性能及全身健康状态，4hpla干预后能够有效改善感染个体的体重下降状况，提示其对全身性感染损伤具有保护作用。

17、（3）本发明证实4hpla能够调节沙门氏菌感染诱导的肠道黏膜siga水平变化。siga是肠道黏膜免疫的第一道防线，4hpla能够有效调控siga水平，恢复肠道黏膜免疫平衡，增强机体清除病原体的能力。

18、（4）本发明证实4hpla能够调节沙门氏菌感染诱导的b细胞活化。b细胞作为体液免疫的核心细胞，其过度活化或功能紊乱均可影响抗感染免疫应答，4hpla通过调节b细胞活化状态，优化免疫应答水平，从免疫调节层面增强抗沙门氏菌感染能力。

19、（5）4hpla作为一种内源性代谢产物和天然来源的酚酸类化合物，预期具有良好的生物安全性，可作为抗生素的潜在替代品或辅助治疗药物用于沙门氏菌感染的防治，具有重要的临床应用价值。

20、（6）本发明提供的4hpla防治沙门氏菌感染的方法操作简便，适用于实验室研究和潜在的临床应用，具有良好的推广应用前景。