狄氏副拟杆菌和琥珀酸在治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤中的应用

本发明涉及生物医学领域，特别涉及一种狄氏副拟杆菌和琥珀酸在治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤中的应用。

背景技术：

1、自20世纪50年代大规模生产以来，塑料被广泛应用于包装材料、服装纺织、医疗器械、汽车工业及日用品等各个行业。然而，无处不在的塑料制品极大地便利了人类生活的同时，也带来了严峻的环境及健康挑战。自2004年微塑料（microplastics，mp）的概念（将直径小于5 mm的塑料颗粒或碎片定义为微塑料）于science被首次提出，其受到公众的广泛关注。人类mp暴露途径主要包括三种：一是日常环境暴露，即通过接触日常生活中的塑料制品摄入（饮食中的mp）、吸入（空气中的mp）或皮肤吸收（化妆品中的mp）mp；二是医疗场景暴露，即医疗过程中的药品包装、一次性塑料器械的使用（如输液管、采血袋、注射器及口罩等）及医用高分子生物材料的使用（如人工关节置换、心脏/血管支架放置、假牙安装及肾透析等）；三是职业暴露，纺织行业、三维印刷、塑料生产及废物管理回收的工人日常面临更高的暴露频率。聚苯乙烯（polystyrene，ps）是目前应用广泛的重要塑料成分之一。mp进入机体后可穿越生理屏障并分布于多种器官、组织及体液中，目前已在人体血液、粪便、脑、肺、胎盘/粪、肝脏、肾脏及精液中均发现了不同类型mp的存在。mp暴露可引起靶器官的炎症、氧化应激、代谢及免疫失调等生物学效应。临床研究显示，体内mp积累与生殖障碍、心血管疾病、炎症性肠病、神经系统疾病甚至癌症的发生发展密切相关。值得注意的是，在放射医学领域，接受肿瘤放疗或核医学相关检查的患者医疗过程中大比重地使用了塑料来源的医疗器械，且住院及日常生活中常常摄入盛放于塑料包装中的食品和饮品，这无形中遭受了mp和放射性双重暴露的危害，mp成为患者预后健康的“隐形杀手”。因此，鉴定针对mp-放射性复合毒性的干预物质对于肿瘤放疗增效减毒和核/辐射事故救治具有重要意义。

2、肠道微生态是指肠道内多达1013～1014种由细菌、真菌、病毒及原生动物等微生物形成的群落与人体相互作用构成的庞杂、动态的生态系统。作为人体“第二基因组”，肠道微生物与肠道屏障及宿主免疫系统等在共同维护正常的肠道稳态方面发挥关键作用，而在受到外界刺激时肠道稳态会被破坏进而导致一系列后续疾病的发生。肠道微生物能够介导宿主与外界环境之间的相互作用，而其代谢产物则介导了肠道微生物与宿主间的相互作用。mp经口摄入后积存并作用于消化系统，肠道微生物为受mp影响的首道屏障。大量研究证实，mp暴露会导致菌群及其代谢谱失调，包括阿克曼菌、双歧杆菌和乳杆菌等有益共生菌的丰度下降，志贺菌属、嗜胆菌和梭杆菌属等有害菌的丰度升高，以及短/支链脂肪酸、胆汁酸、有机酸、色胺及牛磺酸等多种代谢产物的表达谱受mp处理而发生紊乱等。然而，在mp影响放射性肠道损伤中发挥关键作用的肠道菌种及代谢产物目前尚不清楚。在治疗干预方面，更无专门针对微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物，现有手段多单一针对放射性肠炎或微塑料毒性。

3、此外，口服益生菌是一种通过积极调节肠道微生物群组成、宿主代谢及免疫来恢复肠道稳态的方法，目前已逐步在包括消化系统疾病在内的多种疾病治疗中展现出良好的前景。然而，恶劣的胃肠道环境（例如胃酸、胆汁盐和消化酶）以及黏膜粘附不充分等导致口服益生菌的存活率较低且存活时间短。目前改善这些影响的策略包括益生菌的表面涂层或化学修饰，以使其可以承受恶劣的胃肠道条件并增强其与肠上皮黏膜层的相互作用。然而，由于涂层或修饰的材料往往经历复杂的化学合成而可能会影响菌种的活力和体内安全性。此外，由于肠道微生态的复杂性、多变性及疾病的靶点机制多样性，益生菌的单一治疗模式可能不足以恢复被扰乱的菌群结构并治愈疾病。另一方面，鉴于mp的频摄入、易累积及无明确安全阈值等特点，主动促排对减少其体内负荷、降低健康隐患至关重要。基于以上，研发一种针对mp影响放射性肠道损伤的安全、高效且可同时促排mp的产品具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明为了解决尚无针对微塑料加剧的放射性肠道损伤的产品的技术问题，提供了一种狄氏副拟杆菌和琥珀酸在治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤中的应用。

2、第一方面，本发明提供一种琥珀酸及其盐类的用途，是通过以下技术方案得以实现的。

3、一种琥珀酸及其盐类在制备治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤药物中的应用。

4、进一步的，琥珀酸盐包括琥珀酸二钠。

5、进一步的，与普通放射性肠道损伤相比，微塑料加剧的放射性肠道损伤表现为肠道完整性进一步下降和炎症及氧化应激水平进一步升高。

6、第二方面，本发明提供第一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物，是通过以下技术方案得以实现的。

7、一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物，包括琥珀酸及其盐类。

8、第三方面，本发明提供一种狄氏副拟杆菌的用途，是通过以下技术方案得以实现的。

9、一种狄氏副拟杆菌在制备治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤药物中的应用。

10、第四方面，本发明提供第二种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物，是通过以下技术方案得以实现的。

11、一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物，包括狄氏副拟杆菌。

12、第五方面，本发明提供一种琥珀酸及其盐类和狄氏副拟杆菌联用的用途，是通过以下技术方案得以实现的。

13、一种琥珀酸及其盐类和狄氏副拟杆菌联合用于制备治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤药物的应用。

14、第六方面，本发明提供一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物组合物，是通过以下技术方案得以实现的。

15、一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的药物组合物，包括琥珀酸及其盐类和狄氏副拟杆菌。

16、第七方面，本发明提供一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的复合微粒，是通过以下技术方案得以实现的。

17、一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的复合微粒，包括琥珀酸及其盐类、狄氏副拟杆菌和蒙脱土。

18、第八方面，本发明提供一种治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的复合微粒的制备方法，是通过以下技术方案得以实现的。

19、一种上述治疗微塑料加剧的放射性肠道损伤的复合微粒的制备方法，包括以下步骤：

20、s1.将蒙脱土与琥珀酸钠添加于ddh2o中进行孵育20~28 h，制备得到蒙脱土-琥珀酸钠复合物；其中，蒙脱土与琥珀酸钠的质量比为1:0.32~1:6.45；

21、s2.将步骤s1所得复合物与od600=0.2~0.4的狄氏副拟杆菌悬液进行孵育1~4 h，构建得到蒙脱土-狄氏副拟杆菌-琥珀酸钠复合微粒，其中，复合物中的蒙脱土与狄氏副拟杆菌悬液的用量比为每1×108 ~4×108 cfus菌量（质量/菌体计数）中加入2.79~22.5mg蒙脱土。

22、本技术具有以下有益效果：

23、本发明在明确mp对放射性肠道损伤效应的影响基础上，精准鉴定了介导微塑料加剧的放射性肠道损伤效应的关键有益肠道菌种（狄氏副拟杆菌）及代谢产物（琥珀酸钠）并明确了其变化趋势，同时证明了其微塑料加剧的放射性肠道损伤效应的缓解功效和促排mp的功效。基于上述基础构建了具备抗微塑料加剧的放射性肠道损伤、增加效果及时长和可促排mp作用的mps复合微粒，为微塑料加剧的放射性肠道损伤的治疗提供具有高效干预作用的益生菌或/和后生元物质及mps微粒产品。