一种基于ACMG指南量化特征的CNV致病性预测方法与流程

本发明涉及医疗保健信息学，更具体地，本发明涉及一种基于acmg指南量化特征的cnv致病性预测方法。

背景技术：

1、在染色体微阵列分析以及低深度全基因组测序等遗传学数据处理流程中，自动判读拷贝数变异属于变异解读的关键环节，行业当前普遍采用规则自动化软件或者监督式预测模型，通过对接公共知识库来获取变异区段覆盖的基因剂量敏感性、人群等位基因频率以及既往病例信息，从而代替人工检索的半定量评分过程，满足高通量数据流转的标准化需求。

2、前述软件将指南中的研究证据拆解为具体评分条款，系统接收到变异的染色体编号、起止坐标以及变异类型等基础特征后，通过累计分值并比对固定阈值，输出致病性五分类状态，然而，在高通量处理工况下，由于最新文献、表型匹配以及家系共分离等核心条款无法通过固化程序自动获取，导致输入特征矩阵在遭遇条款缺项时产生大范围空缺，引发边界类别判定出现模糊偏倚；同时，知识库存在更新周期滞后问题，使得系统针对新发罕见变异缺乏动态证据支撑，而纯数据驱动的黑箱模型又因决策路径无法与临床得分条款建立因果映射，从而产生合规性壁垒与沉重的人工复核开销；针对此类缺陷，扩大知识库规模或者增大模型深度的线性改进路径无法攻克上述束缚，扩充数据源会加剧特征稀疏，而增加模型参数不仅无法建立透明映射通道，还会因样本类别分布失衡触发过拟合，使得系统面对复杂变异工况时丧失泛化边界稳定性。

3、因此，如何构建双维度融合特征框架并融合线性分类算法与加性解释机制以实现变异致病性的可溯源精准五分类判定，成为本发明所要解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明提供了一种基于acmg指南量化特征的cnv致病性预测方法，包括以下步骤：

2、步骤s1，获取待测拷贝数变异样本，提取待测拷贝数变异样本的基因组变异坐标、临床表型文本以及变异检测频率；

3、步骤s2，将基因组变异坐标与预设的剂量敏感区域数据库以及致病变异区间数据库进行比对，计算待测拷贝数变异样本覆盖的剂量敏感区域碱基重叠比例，得到表征区域剂量敏感约束的第一量化得分；调取人类表型本体拓扑结构，计算临床表型文本与已知致病基因关联表型之间的多路径有向无环图语义距离以获取归一化语义相似度，得到表征变异表型特征的第二量化得分；

4、步骤s3，融合第一量化得分、第二量化得分以及变异检测频率，构建用于表征待测拷贝数变异样本的多维特征量化向量；其中，多维特征量化向量中设定有权重调节规则，在第一量化得分低于预设安全边界阈值时，下调第二量化得分在多维特征量化向量中的权重系数占比；

5、步骤s4，将多维特征量化向量输入预设的致病性分类预测模型中进行回归收敛计算，输出待测拷贝数变异样本的致病性预测概率值。

6、优选的，在步骤s1之前，为平衡历史变异类别的分布状态，还包括样本调配步骤：获取单倍剂量不足敏感基因记录与三倍剂量敏感基因记录以补充致病变异样本集；获取等位基因频率大于1%的拷贝数变异记录以补充良性变异样本集；协同调配致病变异样本集与良性变异样本集的分布比例，构建预设的致病性分类预测模型的标准化训练数据环境。

7、优选的，在步骤s2中，比对待测拷贝数变异样本与预设文献证据库中的变异记录，在待测拷贝数变异样本的变异区间完全包含变异记录的变异区间的约束下，提取反映变异类型不一致条目数量、同类型条目数量以及良性记录数量的多维文献证据特征；其中，计算多维文献证据特征时包括求取文献调节分值，文献调节分值的计算公式为：，其中，为文献调节分值；为同类型条目数量；为变异类型不一致条目数量；为良性记录数量；文献调节分值作为附加特征维度输入预设的致病性分类预测模型中，用以在步骤s4中调校预设的致病性分类预测模型的预测分类边界。

8、优选的，步骤s2中计算第一量化得分具体包括以下子步骤：步骤s21，调取待测拷贝数变异样本中包含的14项可自动化评估条款评分，统计待测拷贝数变异样本在各分值风险分级内获得阳性评分的条款数目以生成分级结构化特征数值；步骤s22，将分级结构化特征数值与剂量敏感区域碱基重叠比例融合计算，映射得到第一量化得分。

9、优选的，步骤s2中计算第二量化得分具体包括以下子步骤：步骤s23，检索存储有已知变异区间、关联疾病以及临床表型的文献知识库；步骤s24，调取临床表型文本在人类表型本体拓扑结构中的多路径演进轨迹，计算临床表型文本与文献知识库中记录的基因关联表型之间的有向无环图拓扑路径距离，生成归一化语义相似度以映射出第二量化得分。

10、优选的，致病性预测概率值对应五类变异致病性评级状态，五类变异致病性评级状态由致病、可能致病、临床意义不明、可能良性以及良性组成。

11、优选的，在步骤s4之后还包括可解释性分析步骤：步骤s5，利用沙普利加性解释模型分析预设的致病性分类预测模型，计算各输入特征维度的边际贡献度以生成特征贡献分布数据，并将特征贡献分布数据映射至第一量化得分与第二量化得分以生成可追溯性临床合规解释信息。

12、优选的，预设的致病性分类预测模型采用多元逻辑回归模型构建，多元逻辑回归模型的线性权重系数通过标准化回归多维参数集矩阵训练拟合确定。

13、优选的，预设文献证据库中存储的变异记录包括基因符号、染色体编号、基因组起始坐标、基因组终止坐标、变异长度、拷贝数变异类型、表型信息、疾病名称、遗传模式以及文献公开发表标识码。

14、优选的，在步骤s5中，将特征贡献分布数据映射至第一量化得分与第二量化得分包括：提取特征贡献分布数据中边际贡献度排名前3位的关键核心特征，在输出的可视化交互页面中对关键核心特征对应的循证证据条款以及关联文献记录条目进行定向高亮标示，生成临床诊断决策的辅助支持载体。

15、根据本发明的上述实施例至少具有以下有益效果：

16、1、本发明将离散的美国医学遗传学与基因组学学会指南证据条款按照分值梯度归集至特定的风险分级，统计待测拷贝数变异在各分值风险分级内获得阳性评分的条款数目以构造结构化数值特征，配合多元逻辑回归模型处理拷贝数变异矩阵；此特征构造方式有效聚合零散微弱证据，在遭遇部分临床证据缺失而导致特征稀疏的工况时，通过特定风险包络线内的整体阳性计数稳定映射出变异区间致病强度的变化路径，避免因指标空缺引发的计算失真，实现低功耗下高密度遗传信息的稳健收敛。

17、2、在指南分级体系基础上，通过比对包含变异区间、疾病以及表型的动态文献数据，在待测区间完全包含记录区间的约束下，自适应提取反映变异类型不一致条目数量、同类型条目数量以及良性记录数量的多维定量特征，将最新文献证据融于五分类致病性预测模型中；这一多机制联动架构使信息处理回路跨越静态知识库的滞后屏障，利用多维匹配计数反向调节分类边界，在遭遇罕见结构变异的挑战工况时，借由阴性特征维度的校准作用抑制假阳性风险，在保障判读合规时平稳延展数据流。

18、3、本发明将线性分类模型与沙普利加性解释机制深度融合，利用处理器计算单样本中各特征维度的边际贡献度值以生成特征贡献分布数据，在接收到包含染色体编码、起止坐标、变异类型以及参考版本的基本变异数据后，直接将计算所得特征贡献映射至具体的循证条款和关联文献条目中；此设计构建出数据感知到全链条可溯源输出的技术闭环，使得黑箱预测模型的未知决策机制转化为可复核的确定性证据，消除辅助决策环节的技术壁垒，在提升复杂工况适应力的同时加强人机信任。