卡巴他赛冻干粉剂及其前体、复溶剂、制备方法和应用与流程

本发明涉及一种卡巴他赛冻干粉剂及其前体、复溶剂、制备方法和应用。

背景技术：

1、尽管医学的快速进步与发展提高了人类的生活质量，但癌症的发生给众多患者带来了巨大的痛苦。在全球大部分国家中，癌症是导致死亡的重要因素，它的患者数量与发病率不断攀升，癌症的治疗仍然是医学上难以克服的重大问题。

2、前列腺癌是临床常见的泌尿生殖系统肿瘤，在男性癌症发病率中位居第二，且其患病率近年来持续上升，这严重威胁着男性的身心健康。与欧美地区相比，我国前列腺癌的发病率较低，但在人口老龄化和生活方式改变等因素的影响下，前列腺癌的发病率呈现出明显的增长趋势。针对前列腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、内分泌治疗、放疗以及细胞毒药物化疗等。对于手术和内分泌治疗效果不佳的患者，多选用细胞毒类药物进行治疗，在众多化疗药物中，紫杉烷类药物应用最为广泛，这类药物是从红豆杉中提取或半合成的抗肿瘤药物，具有广谱的抗肿瘤作用。

3、卡巴他赛（cabazitaxel，ctx）属于第二代紫杉烷类化合物，是在多西他赛结构上将c10位和c7位进行双甲基化改造得到的药物。ctx具有广谱抗肿瘤活性，其作用机制是通过与微管蛋白结合，促进微管组成并抑制其聚解，导致游离小管的数量显著下降，同时破坏微管网状结构，干扰微管的正常功能，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前ctx及其联合用药在临床上主要用于前列腺癌的治疗。与多西他赛相比，ctx的结构中含有较多甲基，对p-糖蛋白的亲和力较低，因此可用于多西他赛治疗无效或对其他紫杉烷类药物耐受性差的前列腺癌患者。然而，由于ctx的水溶性较差，其市售制剂jevtana®加入了大量的吐温-80和乙醇进行增溶，但是吐温-80具有溶血性，并且黏度较高，静脉注射时容易引起包括呼吸困难、血管性水肿、风疹甚至休克等过敏反应，故临床给药前需预先使用抗组胺药物和非甾体抗炎药进行预处理，并且jevtana®使用前需要进行两次稀释的操作，临床上使用不便。化疗药物的使用延长了部分患者的生存期，但严重的毒副作用与药物的耐药性等诸多问题阻碍了其治疗癌症的步伐。由于卡巴他赛在体内的非特异性分布，因此其会对正常组织和细胞造成损伤，引起神经系统、免疫系统毒性。通过化疗药物的改进，使其达到更高的药效以及更低的毒副作用，是目前癌症治疗的重要发展方向。

4、因此，鉴于现有ctx制剂存在的不足，国内外学者对ctx的新型制剂进行了大量研究，其中主要集中在纳米制剂的设计上。纳米载药系统（nanoparticle drug deliverysystem，ndds）不仅可以改善难溶性药物的溶解度，还具有增强药物靶向性、提高生物利用度、降低毒副作用以及延长药物体内作用时间等特性。目前已有研究尝试将ctx开发成脂质体、白蛋白纳米粒等ndds以实现优化制剂的目的，上述的纳米制剂虽然很好地提高了ctx的成药性，但将脂质体作为包载药物的载体时会使用大量的赋形剂，如磷脂等；而使用白蛋白作为药物载体，则会增加病毒传染的风险。因此，现在亟需寻找一种新的制剂技术，改善上市ctx注射液的不足。

5、因此，研发一种工艺简单、使用方便、质量稳定的卡巴他赛制剂具有重要意义，可为前列腺癌的化疗提供一条新途径，同时也为其他肿瘤的化疗给药系统的设计提供理论依据和方法借鉴。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有的卡巴他赛注射液存在的不足，提供了一种卡巴他赛冻干粉剂及其前体、复溶剂、制备方法和应用。本发明的卡巴他赛注射制剂可以通过提高卡巴他赛的给药剂量，从而发挥更好的抗肿瘤效果，未使用吐温作为辅料，可减少毒副作用。

2、本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：

3、本发明提供了一种卡巴他赛冻干粉剂，其包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、表面活性剂、分散剂和冻干保护剂；

4、所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

5、本发明中，所述阴离子表面活性剂较佳地选自胆固醇硫酸酯钠、脱氧胆酸钠、油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基苯磺酸钠和月桂醇聚醚硫酸酯钠中的一种或多种，更佳地为胆固醇硫酸酯钠。

6、本发明中，所述分散剂较佳地选自pvp、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、透明质酸和壳聚糖中的一种或多种，更佳地为pvp。

7、其中，所述pvp的分子量较佳地为2000~50000，例如pvp k12、pvp k15、pvp k25或pvp k30，更佳地为pvp k12。

8、本发明中，所述冻干保护剂可为本领域常规，较佳地选自海藻糖、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇和乳糖中的任一种或多种，更佳地选自海藻糖、蔗糖和麦芽糖中的一种或多种，进一步更佳地为海藻糖。

9、本发明中，所述以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述表面活性剂的质量比较佳地为1:(0.03~1)，更佳地为1:(0.05~0.3)，进一步更佳地为1:(0.05~0.1)，例如1：0.031、1：0.066、1：0.132、1：0.26或1：0.5。

10、本发明中，所述以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述分散剂的质量比较佳地为1:(0.2~3.2)，更佳地为1:(0.5~3.2)，进一步更佳地为1: (1~2)，例如1：0.2、1：0.4、1：0.8、1：1.6或1：3.2。

11、本发明中，所述以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述冻干保护剂的质量比较佳地为1:(10~80)，更佳地为1: (20~50)，进一步更佳地为1: (35~45)，例如1：20、1：40、1：60或1：80。

12、本发明中，以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐、所述表面活性剂、所述分散剂和所述冻干保护剂的质量比较佳地为1:(0.03~1):(0.2~3.2):(10~80)，更佳地为1:(0.05~0.3):(0.5~3.2):(20~50)，进一步更佳地为1:(0.05~0.1):(1~2):(35~45)，例如1:0.066:1.6:40、1:0.032:1.6:40、1:0.132:1.6:40、1:0.26:1.6:40、1:0.5:1.6:40、1:1:1.6:40、1:0.066:0.2:40、1:0.066:0.4:40、1:0.066:0.8:40、1:0.066:3.2:40、1:0.066:1.6:20、1:0.066:1.6:60或1:0.066:1.6:80。

13、本发明中，所述卡巴他赛冻干粉剂较佳地由所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐、所述表面活性剂、所述分散剂和所述冻干保护剂组成。

14、本发明还提供了一种卡巴他赛冻干粉复溶剂，其通过对前述卡巴他赛冻干粉剂复溶制得。

15、本发明中，所述复溶采用的溶剂可为本领域常规，例如注射用水或葡萄糖注射液，所述葡萄糖注射液较佳地为5%葡萄糖注射液。

16、其中，所述溶剂的加入量以所述卡巴他赛冻干粉复溶剂中卡巴他赛复的浓度达到冻干前为准。较佳地，所述卡巴他赛冻干粉复溶剂中，以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐的浓度较佳地为0.1~10 mg/ml，更佳地为1~6mg/ml，例如5mg/ml，mg/ml是指卡巴他赛的质量与卡巴他赛冻干粉复溶剂的体积的比值。

17、本发明中，所述卡巴他赛冻干粉复溶剂的平均粒径较佳地小于300nm，更佳地为120~265 nm，例如125nm、128nm、129nm、130nm、131nm、132nm、133nm、134nm、135nm、136nm、137nm、140nm、150nm、151nm、152nm、153nm、154nm、160nm、161nm、165nm、166nm、167nm、171nm、172nm、173nm、176nm、177nm、180nm、181nm、186nm、187nm、188nm、195nm、196nm、214nm、215nm、216nm、243nm、244nm、245nm、246nm、250nm、251nm、252nm、253nm、260nm或261nm。

18、本发明中，所述卡巴他赛冻干粉复溶剂的pdi较佳地小于0.45，更佳地为0.09~0.3，例如0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41或0.42。

19、本发明中，所述卡巴他赛冻干粉复溶剂的包封率较佳地为65.0~99.5%，更佳地为95.0%~99.5%，例如95.0%、96.0%、97.0%、98.0%、99.0%、95.1%、99.2%或99.3%。

20、本发明还提供了一种卡巴他赛冻干粉前体，其包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、表面活性剂、分散剂、冻干保护剂和溶剂；

21、所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

22、本发明中，所述阴离子表面活性剂、所述分散剂和所述冻干保护剂较佳地为前述卡巴他赛冻干粉剂中所记载的阴离子表面活性剂、分散剂和冻干保护剂。

23、本发明中，较佳地，所述以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述表面活性剂的质量比、所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述分散剂的质量比、所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述冻干保护剂的质量比均为前述卡巴他赛冻干粉剂中所记载的卡巴他赛或其药学上可接受的盐与表面活性剂的质量比、卡巴他赛或其药学上可接受的盐与分散剂的质量比、卡巴他赛或其药学上可接受的盐与冻干保护剂的质量比。

24、本发明中，以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐与所述溶剂的质量比较佳地为1:(4~18)，更佳地为1:(8~12)，例如1：9.6或1：18。

25、本发明中，以卡巴他赛计，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐、所述表面活性剂、所述分散剂、所述冻干保护剂和所述溶剂的质量比较佳地为1:(0.03~1):(0.2~3.2):(10~80):(4~18)，更佳地为1:(0.05~0.3):(0.5~3.2):(20~50): (8~12)，进一步更佳地为1:(0.05~0.1):(1~2):(35~45):(8~10)，例如1:0.066:1.6: 40:9.6、1:0.066:1.6:40:18、1:0.032:1.6:40:9.6、1:0.132:1.6:40:9.6、1:0.26:1.6:40: 9.6、1:0.5:1.6:40:9.6、1:1:1.6:40:9.6、1:0.066:0.2:40:9.6、1:0.066:0.4:40:9.6、1:0.066:0.8:40:9.6、1:0.066:3.2:40:9.6、1:0.066:1.6:20:9.6、1:0.066:1.6:60:9.6或1:0.066:1.6:80:9.6。

26、本发明中，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐中，以卡巴他赛计，其浓度为本领域常规浓度，较佳地为0.1~10 mg/ml，更佳地为1~6mg/ml，例如5mg/ml，mg/ml是指卡巴他赛的质量与卡巴他赛冻干粉前体体积的比值。

27、本发明中，所述表面活性剂的浓度较佳地为0.15~5mg/ml，更佳地为0.16~0.5mg/ml，例如0.16 mg/ml、0.33mg/ml、0.66 mg/ml、1.3mg/ml、2.5 mg/ml或5mg/ml，mg/ml是指表面活性剂的质量与卡巴他赛冻干粉前体体积的比值。

28、本发明中，所述分散剂的浓度较佳地为0.1~32mg/ml，更佳地为2~16mg/ml，例如1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml或16mg/ml，mg/ml是指分散剂的质量与卡巴他赛冻干粉前体体积的比值。

29、本发明中，所述冻干保护剂的浓度较佳地为0.05~0.4g/ml，更佳地为0.1~0.2g/ml，例如0.1g/ml、0.2g/ml、0.3g/ml或0.4g/ml，g/ml是指冻干保护剂的质量与卡巴他赛冻干粉前体体积的比值。

30、本发明中，所述溶剂可为本领域常规的可用于注射剂的溶剂，例如醇类溶剂。

31、其中，所述醇类溶剂较佳地选自乙醇、乙二醇、丙二醇和叔丁醇中的一种或多种，更佳地为乙醇。

32、其中，所述醇类溶剂的浓度较佳地为20~90mg/ml，更佳地为40~60mg/ml，例如48mg/ml或90mg/ml，mg/ml是指醇类溶剂的质量与卡巴他赛冻干粉前体体积的比值。

33、其中，所述溶剂还可包括注射用水。

34、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛或其药学上可接受的盐、0.16~5mg/ml表面活性剂、0.1~0.4g/ml冻干保护剂、1~16 mg/ml分散剂和溶剂。

35、本发明中，所述卡巴他赛冻干粉前体由所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐、所述表面活性剂、所述分散剂、所述冻干保护剂和所述溶剂组成。

36、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

37、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.16mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

38、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.66mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

39、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、1.3mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

40、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、2.5mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

41、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、5mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

42、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、1mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

43、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、2mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

44、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、4mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

45、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、16mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

46、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.1g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

47、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.3g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

48、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.4g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

49、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml蔗糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

50、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml 麦芽糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

51、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml甘露醇、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

52、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml乳糖、8mg/ml pvp k12、48mg/ml乙醇和注射用水。

53、本发明的一些方案中，所述卡巴他赛冻干粉前体较佳地包括5mg/ml卡巴他赛、0.33mg/ml胆固醇硫酸酯钠、0.2g/ml海藻糖、8mg/ml pvp k12、90mg/ml乙醇和注射用水。

54、本发明还公开了一种卡巴他赛冻干粉剂的制备方法，其包括下述步骤：混合液经冻干，得到卡巴他赛冻干粉剂；

55、所述混合液包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、表面活性剂、分散剂、冻干保护剂和溶剂，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

56、本发明中，所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐、所述表面活性剂、所述分散剂、所述冻干保护剂和所述溶剂较佳地为前述卡巴他赛冻干粉前体中所记载的卡巴他赛或其药学上可接受的盐、表面活性剂、分散剂、冻干保护剂和溶剂。

57、本发明中，所述混合液的制备方法较佳地包括以下步骤：将所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐、所述表面活性剂、所述分散剂和所述溶剂混合，在25~65℃下加热，得初混液，所述初混液与所述冻干保护剂混合，得所述混合液。

58、其中，所述加热的温度较佳地为45℃。

59、其中，加热的时间一般以混合液溶解为截至时间。

60、其中，所述初混液与所述冻干保护剂混合较佳地采用方法一或方法二：

61、所述方法一包括以下步骤：所述初混液、所述冻干保护剂与注射用水混合得到分散体，再搅拌；

62、所述方法二包括以下步骤：所述初混液与注射用水混合、搅拌，得到分散体，再将所述分散体与所述冻干保护剂混合。

63、所述方法一和所述方法二中，所述搅拌的转速较佳地为100~1300rpm，例如100rpm、500rpm、900rpm或1300rpm。所述搅拌的时间较佳地为1~10min，例如1min、2min、5min或10min。

64、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为500rpm，所述搅拌的时间为2min。

65、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为500rpm，所述搅拌的时间为1min。

66、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为500rpm，所述搅拌的时间为5min。

67、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为500rpm，所述搅拌的时间为10min。

68、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为100rpm，所述搅拌的时间为2min。

69、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为900rpm，所述搅拌的时间为2min。

70、在本发明的一些优选方案中，所述搅拌的转速为1300rpm，所述搅拌的时间为2min。

71、本发明中，所述冻干的工艺可为本领域常规。较佳地，所述冻干包括以下步骤：在-50~-30℃保持100~200min，升温至-40~-20℃保持3000~5000min，再升温至10~30℃保持120~360min，例如，在-50℃下预冻150min，升温至-30℃保持4000min，再升温至20℃保持240min。

72、本发明中，所述冻干前，所述混合液还可按本领域常规操作进行过滤和/或分装处理。

73、其中，所述过滤可为本领域常规的过滤方法，较佳地采用0.22 μm除菌滤膜过滤，可滤除细菌等杂质。

74、本发明还公开了一种前所述卡巴他赛冻干粉剂的制备方法制备得到的卡巴他赛冻干粉剂。

75、本发明还公开了前述卡巴他赛冻干粉剂或卡巴他赛冻干粉复溶剂或卡巴他赛冻干粉前体或前所述卡巴他赛冻干粉剂的制备方法制备得到的卡巴他赛冻干粉剂在制备治疗癌症药物中的应用，癌较佳地为前列腺癌。

76、本发明中，以卡巴他赛单次剂量计算，所述卡巴他赛冻干粉剂或所述卡巴他赛冻干粉复溶剂的施用剂量较佳地为5~14mg/kg，例如6mg/kg或12mg/kg。

77、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

78、本发明的积极进步效果在于：

79、本发明的卡巴他赛冻干粉剂具有较好的抗肿瘤（前列腺肿瘤）效果；且相对于市售卡巴他赛制剂jevtana®，本发明的卡巴他赛冻干粉剂在小鼠体内半衰期、平均滞留时间均有提升。