一种小分子化合物及其在制备治疗结核感染药物中的应用

本发明涉及生物化学领域，尤其涉及一种小分子化合物及其在制备治疗结核感染药物中的应用。

背景技术：

1、伊利司莫（elesclomol，es）是一种铜离子载体，通过与铜离子特异性结合并将其运输进细胞后诱导氧化应激产生，从而诱导肿瘤细胞发生铜死亡，目前已被用于黑色素瘤等多种癌症的治疗中。

2、巨噬细胞作为杀伤病原菌的第一道防线，可以通过向细胞内输送大量铜离子来杀伤病原体。我们的研究发现es可以向巨噬细胞中导入过量铜从而诱导巨噬细胞发生铜死亡。结核菌常常可以躲藏在巨噬细胞中生长复制，逃避免疫系统的杀伤，这会导致潜伏性结核病的发生，并且结核菌躲藏在巨噬细胞中也易造成对抗菌药物产生耐药性。胞内菌躲藏在巨噬细胞中，容易残留少量细菌导致治疗不彻底进而发生再次感染，这也导致细菌容易产生耐药性。

3、因此，本领域的技术人员致力于开发一种使用小分子化合物增加巨噬细胞铜死亡的发生，使藏匿在巨噬细胞中的结核菌提前暴露，更易被宿主免疫细胞或药物杀伤的方法。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是开发一种使用小分子化合物增加巨噬细胞铜死亡的发生，使藏匿在巨噬细胞中的结核菌提前暴露，更易被宿主免疫细胞或药物杀伤的方法。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种小分子化合物在制备治疗结核感染药物中的应用，小分子化合物为小分子化合物105，化学式为c25h17n5o2s。

3、进一步地，治疗结核感染药物组成为：伊利司莫，氯化铜和小分子化合物105。

4、进一步地，该应用包括以下步骤：

5、含有伊利司莫溶液的基础上，添加氯化铜，再添加小分子化合物105，诱导巨噬细胞发生铜死亡。

6、进一步地，伊利司莫溶液浓度为200 nm。

7、进一步地，氯化铜浓度为10、30或者60 μm。

8、进一步地，小分子化合物105的浓度为10 μm。

9、进一步地，通过使用小分子化合物105增加巨噬细胞铜死亡的发生，使藏匿在巨噬细胞中的结核菌提前暴露，更易被宿主免疫细胞或药物杀伤。

10、进一步地，在巨噬细胞中调控铜死亡的关键分子是fdx2，过表达fdx2可使巨噬细胞铜死亡增加。小分子化合物105可通过激活fdx2增加巨噬细胞铜死亡发生。

11、进一步地，治疗结核感染药物为腹腔注射给药。

12、进一步地，结核感染的菌株为结核分枝杆菌h37rv。

13、进一步地，所述步骤还包括对肺或/和脾内菌载量的检测。

14、在本发明的较佳实施方式1中，详细说明了小分子化合物105可以作为fdx2的激活剂；

15、在本发明的较佳实施方式2中，详细说明了伊利司莫联合铜（es+cu）对巨噬细胞的影响；

16、在本发明的较佳实施方式3中，详细说明了小鼠感染模型中es与cu联合给药对体内结核菌菌载量的影响；

17、在本发明的较佳实施方式4中，详细说明了巨噬细胞中fdx2高表达，fdx1低表达；

18、在本发明的较佳实施方式5中，详细说明了在巨噬细胞中过表达fdx2增加细胞铜死亡，敲低fdx2则减少铜死亡；

19、在本发明的较佳实施方式6中，详细说明了小分子化合物105对细胞生长的影响；

20、在本发明的较佳实施方式7中，详细说明了小分子化合物105对铜死亡相关蛋白的影响；

21、在本发明的较佳实施方式8中，详细说明了小分子化合物105对小鼠的影响；

22、在本发明的较佳实施方式9中，详细说明了小鼠感染模型中105与es+cu联合给药对体内结核菌菌载量的影响。

23、本发明有益的技术效果如下：

24、巨噬细胞是杀伤细菌的第一道防线，但是结核菌可以抵抗巨噬细胞的杀伤，利用巨噬细胞作为躲藏之处，从而抵抗免疫细胞的杀伤，并且也会影响抗菌药物的治疗效果。es和铜联合使用，可以诱导巨噬细胞发生铜死亡，本申请公开的小分子化合物105可以增加巨噬细胞铜死亡发生。es可以杀伤肿瘤细胞，已经用于多种癌症的治疗，所以临床上使用该药物的安全性具有保证。小分子化合物105对小鼠体重无明显影响，具有一定安全性，但又可以显著增加肺组织中的铜浓度，加重巨噬细胞铜死亡的发生。因此，小分子化合物105与es联合可以成为治疗结核病的药物。可以促进结核菌被杀伤，从而治疗结核菌感染，降低复发概率。

25、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

1.一种小分子化合物在制备治疗结核感染药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物为小分子化合物105，化学式为c25h17n5o2s。

2.如权利要求1所述的应用，所述治疗结核感染药物组成为：伊利司莫，氯化铜和所述小分子化合物105。

3.如权利要求1所述的应用，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的应用，所述伊利司莫溶液浓度为200 nm。

5.如权利要求3所述的应用，所述氯化铜浓度为10、30或者60 μm。

6.如权利要求3所述的应用，所述小分子化合物105的浓度为10 μm。

7.如权利要求1所述的应用，所述治疗结核感染药物为腹腔注射给药。

8.如权利要求1所述的应用，所述结核感染的菌株为结核分枝杆菌h37ra。

9.如权利要求1所述的应用，所述结核感染的菌株为结核分枝杆菌h37rv。

10.如权利要求3所述的应用，所述步骤还包括对肺或/和脾内菌载量的检测。